Venclyxto (Venetoclax): sicurezza e modo d’azione
Venclyxto (Venetoclax) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Venclyxto in combinazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (CLL – chronic lymphocytic leukaemia) non trattati in precedenza (vedere paragrafo 5.1).
Venclyxto in combinazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.
Venclyxto in monoterapia è indicato per il trattamento della CLL:
Venclyxto: come funziona?
Ma come funziona Venclyxto? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Venclyxto
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX52 Meccanismo d’azione
Venetoclax è un potente inibitore selettivo del linfoma a cellule B (B-cell lymphoma, BCL)-2, una proteina anti-apoptotica. È stata dimostrata una sovraespressione di BCL-2 nelle cellule di CLL, dove media la sopravvivenza delle cellule tumorali ed è stata associata a resistenza ai chemioterapici.
Venetoclax si lega direttamente al dominio di legame BH3 di BCL-2, rimuove il legame di proteine pro-apoptotiche (come BIM) che contengono motivi BH3, determinando permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), attivazione della caspasi e morte cellulare programmata. In studi non clinici venetoclax ha dimostrato attività citotossica in cellule tumorali che sovraesprimono BCL-2.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto sull’intervallo QTc delle dosi multiple di venetoclax fino a 1.200 mg una volta al giorno è stato valutato in uno studio in aperto, a braccio singolo su 176 pazienti. Venetoclax non ha avuto
effetto sull’intervallo QTc e non sono emerse correlazioni tra l’esposizione a venetoclax e modificazioni dell’intervallo QTc.
Efficacia e sicurezza clinica
Venetoclax in combinazione con obinutuzumab per il trattamento di pazienti con CLL precedentemente non trattati – Studio BO25323 (CLL14)
Uno studio di fase 3 randomizzato (1:1), multicentrico, in aperto, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di venetoclax + obinutuzumab rispetto a obinutuzumab + clorambucile in pazienti con CLL precedentemente non trattati e con comorbidità (punteggio Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] totale >6 o clearance della creatinina [CrCl] <70 ml/min). I pazienti nello studio sono stati valutati per il rischio di TLS e conseguentemente hanno ricevuto una profilassi prima della somministrazione di obinutuzumab. Tutti i pazienti hanno ricevuto obinutuzumab 100 mg il Giorno 1 del Ciclo 1, seguiti da 900 mg che potevano essere somministrati il Giorno 1 o il Giorno 2, successivamente dosi di 1.000 mg nei Giorni 8 e 15 del Ciclo 1 e, a seguire, 1.000 mg il Giorno 1 di ogni ciclo successivo, per un totale di 6 cicli. Il Giorno 22 del Ciclo 1, i pazienti nel braccio venetoclax + obinutuzumab hanno iniziato lo schema di titolazione della dose di venetoclax di 5 settimane, proseguendo fino al Giorno 28 del Ciclo
2. Al completamento dello schema di titolazione della dose, i pazienti hanno continuato ad assumere venetoclax 400 mg una volta al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 3 fino all’ultimo giorno del Ciclo 12. Ogni ciclo aveva una durata di 28 giorni. I pazienti randomizzati al braccio obinutuzumab + clorambucile hanno ricevuto 0,5 mg/kg di clorambucile per via orale il Giorno 1 e il Giorno 15 dei Cicli 1-12. Dopo aver completato la terapia, i pazienti sono stati seguiti per monitorare la progressione della malattia e la sopravvivenza globale.
Al basale, la conta mediana dei linfociti era di 55 x 109 cellule/L in entrambi i bracci dello studio. Il Giorno 15 del Ciclo 1, la conta mediana era diminuita a 1,03 x 109 cellule/L (intervallo: da 0,2 a 43,4 x 109 cellule/L) nel braccio obinutuzumab + clorambucile e 1,27 x 109 cellule/L(intervallo: da 0,2 a 83,7 x 109 cellule/L) nel braccio venetoclax + obinutuzumab.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dagli sperimentatori e da un Comitato di revisione indipendente (IRC) utilizzando le linee guida aggiornate del National Cancer Institute- sponsored Working Group (NCI-WG) del 2008 dell’International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
I risultati di efficacia per la PFS valutata dallo sperimentatore al momento dell’analisi primaria (data di cut-off dei dati 17 agosto 2018) sono riportati nella Tabella 5.
Tabella 5: Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore in pazienti con CLL precedentemente non trattati in CLL14 (analisi primaria)
| Venetoclax + obinutuzumab (N = 216) | Obinutuzumab + clorambucile (N = 216) | |
|---|---|---|
| Numero di eventi (%) | 30 (14) | 77 (36) |
| Mediana, mesi (CI 95%) | NR | NR |
| Hazard ratio (CI 95%) | 0,35 (0,23; 0,53) | |
| P-valuea | <0,0001 | |
|
Stima della PFS a 12 mesi (CI 95%) |
94,6 (91,5; 97,7) | 92,2 (88,4; 95,8) |
|
Stima della PFS a 24 mesi (CI 95%) |
88,2 (83,7; 95,1) | 64,1 (57,4; 70,8) |
|
CI = intervallo di confidenza; NR = non raggiunto aP-value stratificato. |
||
Ad un’analisi di efficacia aggiornata (data di cut-off dei dati 23 agosto 2019 e follow-up mediano di 40 mesi), la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio venetoclax + obinutuzumab ed è stata di 35,6 mesi [CI 95%: 33,7; 40,7] nel braccio obinutuzumab + clorambucile con un HR di 0,31 [CI 95%: 0,22; 0,44]. La stima della PFS a 36 mesi nel braccio venetoclax + obinutuzumab è stata dell’81,9% [CI 95%: 76,5; 87,3] e nel braccio obinutuzumab + clorambucile è stata del 49,5% [CI 95%: 42,4; 56,6]. La curva di Kaplan-Meier della PFS aggiornata è mostrata nella Figura 1.
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (popolazione ITT) in CLL14 con follow-up a 40 mesi
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Tabella 6: Risultati di efficacia aggiuntivi nel CLL14 (analisi primaria)
| Endpoint |
Venetoclax + obinutuzumab (N = 216) |
Obinutuzumab + clorambucile (N = 216) |
|---|---|---|
| PFS valutata dall’IRC | ||
| Numero di eventi (%) | 29 (13) | 79 (37) |
| Mediana, mesi | NR | NR |
| Hazard ratio (CI 95%) | 0,33 (0,22; 0,51) | |
| P-valuea | <0,0001 | |
|
Stima della PFS a 12 mesi (CI 95%) |
94,6 (91,5; 97,7) | 91,1 (87,3; 95,1) |
|
Stima della PFS a 24 mesi (CI 95%) |
88,6 (84,2; 93) | 63,7 (57; 70,4) |
| Tasso di risposta | ||
| ORRb, % (CI 95%) | 85 (79,2; 89,2) | 71 (64,8; 77,2) |
| CR+CRib, (%) | 50 | 23 |
| Tasso di negativitàc della MRD al termine del trattamento | ||
|---|---|---|
| Sangue periferico, % (CI 95%) | 76 (69,17; 81,05) | 35 (28,83; 41,95) |
| P-value | <0,0001 | |
| Midollo osseod, % (CI 95%) | 57 (50,05; 63,64) | 17 (12,36; 22,83) |
| P-value | <0,0001 | |
|
CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero incompleto del midollo; IRC = Independent Review Committee (comitato di revisione indipendente); MRD = malattia minima residua; NR = non raggiunto; ORR = tasso di risposta globale (CR + CRi + PR). aP-value stratificato. bP-value basati sul test Cochran-Mantel-Haenszel; P = 0,0007 per ORR; P<0,0001 per CR+CRi. cLa malattia minima residua è stata valutata utilizzando la reazione a catena della polimerasi oligonucleotide allele-specifica (ASO-PCR). Il cut-off per uno stato di negatività era <1 cellula CLL per 104 leucociti. dCome stabilito nel protocollo, la MRD nel midollo osseo doveva essere valutata solo nei pazienti responder (CR/CRi e PR). |
||
Venetoclax in combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti con CLL che hanno ricevuto almeno una terapia precedente – studio GO28667 (MURANO)
Uno studio di fase 3, randomizzato (1:1), multicentrico, in aperto, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Venclyxto + rituximab rispetto a BR in pazienti con CLL precedentemente trattati. I pazienti nel braccio Venclyxto + rituximab hanno completato lo schema di titolazione della dose di Venclyxto di 5 settimane e hanno poi ricevuto 400 mg una volta al giorno per 24 mesi dal Giorno 1 del Ciclo 1 di rituximab, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Rituximab è stato iniziato dopo lo schema di titolazione della dose di 5 settimane a 375 mg/m2 per il Ciclo 1 e 500 mg/m2 per i Cicli 2-6. Ogni Ciclo era di 28 giorni. I pazienti randomizzati a BR hanno ricevuto bendamustina a 70 mg/m2 nei Giorni 1 e 2 per 6 cicli e rituximab come descritto sopra.
L’età mediana dei pazienti era di 65 anni (intervallo: da 22 a 85); il 74% era di sesso maschile e il 97% era di razza caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6,7 anni (intervallo: da 0,3 a 29,5). Il numero mediano delle precedenti linee di terapia era 1 (intervallo: da 1 a 5) tra cui agenti alchilanti (94%), anticorpi anti-CD20 (77%), inibitori della via del recettore delle cellule B (2%) e analoghi purinici precedenti (81%, incluso il 55% di FCR). Al basale, il 46,6% dei pazienti presentava uno o più linfonodi ? 5 cm e il 67,6% aveva ALC ?25 x 109/L.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dagli sperimentatori utilizzando le linee guida aggiornate del National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) del 2008 dell’International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
I risultati di efficacia per la PFS al momento dell’analisi primaria pre-specificata (data di cut-off dei dati 8 Maggio 2017) sono riportati nella Tabella 7.
Tabella 7: Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore nel MURANO in pazienti con CLL precedentemente trattati
|
Venetoclax + rituximab N = 194 |
Bendamustina + rituximab N = 195 |
|
|---|---|---|
| Numero di eventi (%) | 32 (16,5) | 114 (58,5) |
| Progressione di malattia | 21 | 98 |
| Eventi mortali | 11 | 16 |
|---|---|---|
| Mediana, mesi (CI 95%) | NR | 17,0 (15,5; 21,6) |
| Hazard ratio (CI 95%) | 0,17 (0,11; 0,25) | |
| P-valuea | <0,0001 | |
|
Stima della PFS a 12 mesi (CI 95%) |
92,7 (89,1; 96,4) | 72,5 (65,9; 79,1) |
|
Stima della PFS a 24 mesi (CI 95%) |
84,9 (79,1; 90,6) | 36,3 (28,5; 44,0) |
|
CI = intervallo di confidenza; NR = non raggiunto aP-value stratificato. |
||
Ad un’analisi di efficacia aggiornata con tutti i pazienti che hanno completato il trattamento (data di cut-off dei dati 8 Maggio 2018 e follow-up mediano 36 mesi) la stima della PFS a 36 mesi nel braccio venetoclax + rituximab era del 71,4% [CI 95%: 64,8; 78,1] e nel braccio bendamustina + rituximab era del 15,2% [CI 95%: 9,1; 21]. Le curve di Kaplan-Meier della PFS valutata dallo sperimentatore dall’analisi di efficacia aggiornata sono mostrate nella Figura 2.
Complessivamente, 130 pazienti nel braccio venetoclax + rituximab hanno completato 2 anni di trattamento con venetoclax senza progressione. Dei 130 pazienti, 92 pazienti hanno completato la visita di follow up post-trattamento a 6 mesi. Il tasso stimato di PFS a 6 mesi dopo il trattamento è stato del 92%.
Figura 2: Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (popolazione intent-to-treat) nel MURANO (data di cut-off dei dati 8 Maggio 2018)
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I risultati di efficacia dell’analisi primaria pre-specificata (data di cut-off dei dati 8 Maggio 2018) sono stati valutati anche da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC – Independent Review Committee) ed hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa dell’81% del rischio di progressione o morte per i pazienti trattati con venetoclax + rituximab (hazard ratio: 0,19 [CI 95%: 0,13; 0,28]; P
<0,0001). Ulteriori risultati di efficacia per l’analisi primaria pre-specificata sono mostrati nella Tabella 8, nella Figura 3 e nella Figura 4.
Tabella 8: Risultati di efficacia aggiuntivi nel MURANO
| Valutati dallo Sperimentatore | Valutati dall’IRC | |||
|---|---|---|---|---|
| Endpoint |
Venetoclax + rituximab N = 194 |
Bendamustina + rituximab N = 195 |
Venetoclax + rituximab N = 194 |
Bendamustina + rituximab N = 195 |
| Tasso di Risposta | ||||
| ORR, % (CI 95%) | 93,3 | 67,7 | 92,3 | 72,3 |
| (88,8; 96,4) | (60,6; 74,2) | (87,6; 95,6) | (65,5; 78,5) | |
| CR+CRi, (%) | 26,8 | 8,2 | 8,2 | 3,6 |
| nPR, (%) | 3,1 | 6,2 | 1,5 | 0,5 |
| PR, (%) | 63,4 | 53,3 | 82,5a | 68,2a |
|
Tasso di negatività della MRD al termine del trattamento di combinazioneb |
||||
| Sangue periferico, % (CI | 62,4 | 13.3 | ND | ND |
| 95%)c | (55,2; 69,2) | (8,9; 18,9) | ||
| Midollo osseo, % (CI | 15,5 | 1,0 | ND | ND |
| 95%)d | (10,7; 21,3) | (0,1; 3,7) | ||
| Sopravvivenza Globalee | ||||
| Numero di eventi (%) | 15 (7,7) | 27 (13,8) | ||
| Hazard ratio (CI 95%) | 0,48 (0,25; 0,90) | |||
| Tempo alla linea di terapia antileucemica successiva | ||||
| Numero di eventi (%) | 23 (11,9) | 83 (42,6) | ND | ND |
| Mediana, mesi (CI 95%) | NR | 26,4 | ND | ND |
| Hazard ratio | 0,19 (0,12; 0,31) | ND | ||
|
CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero incompleto del midollo; IRC = Independent Review Committee (comitato di revisione indipendente); MRD = malattia minima residua; nPR = remissione parziale nodulare; ND = non disponibile; NR = non raggiunto; ORR = tasso di risposta globale (CR + CRi + nPR + PR); PR = remissione parziale. aLa discrepanza tra il tasso di CR valutato dall’IRC e quello valutato dallo Sperimentatore è dovuta all’interpretazione delle adenopatie residue nelle scansioni della TAC. Diciotto pazienti nel braccio venetoclax + rituximab e 3 pazienti nel braccio bendamustina + rituximab avevano midollo osseo negativo e linfonodi <2 cm. bLa malattia minima residua è stata valutata utilizzando la reazione a catena della polimerasi oligonucleotide allele-specifica (ASO-PCR) e/o la citofluorimetria. Il cut-off per uno stato negativo era una cellula di CLL per 104 leucociti. cDi quelli con i risultati del dosaggio della MRD nel sangue periferico disponibili, il 72,5% (121/167) nel braccio venetoclax + rituximab e il 20% (26/128) nel braccio bendamustina + rituximab avevano MRD negativa. d Di quelli con i risultati del dosaggio della MRD nel midollo osseo disponibili, il 76,9% (30/39) nel braccio venetoclax + rituximab e il 6,7% (2/30) nel braccio bendamustina + rituximab avevano MRD negativa. eI dati di sopravvivenza globale non sono ancora maturi. |
||||
La DOR (durata della risposta) mediana non è stata raggiunta con un follow-up mediano di circa 23,8 mesi.
Figura 3: Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale (popolazione intent-to-treat) nel MURANO
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Risultati delle analisi dei sottogruppi
Il beneficio osservato per la PFS di venetoclax + rituximab rispetto a bendamustina + rituximab è stato osservato in modo coerente in tutti i sottogruppi di pazienti valutati, inclusa l’età (<65, ? 65 anni e <75,
Figura 4: Forest plot della PFS valutata dallo Sperimentatore nei Sottogruppi del MURANO
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Lo stato della delezione 17p è stato determinato in base ai risultati dei test di laboratorio centrali. L’hazard ratio non stratificato viene visualizzato sull’asse X con scala logaritmica.
NV = non valutabile.
La sicurezza e l’efficacia di venetoclax in 107 pazienti con CLL con delezione 17p precedentemente trattati, sono state valutate in uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto (M13-982). I pazienti hanno seguito uno schema di titolazione della dose di 4–5 settimane partendo da 20 mg e aumentando a 50 mg, 100 mg, 200 mg e infine a 400 mg una volta al giorno. I pazienti hanno continuato a ricevere venetoclax 400 mg una volta al giorno fino all’osservazione di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’età mediana era 67 anni (intervallo: 37–85 anni); il 65% dei pazienti era di sesso maschile e il 97% di razza caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di
L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR) valutato da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) usando le linee guida NCI-WG aggiornate del 2008 dell’IWCLL. I risultati di efficacia sono illustrati in
Tabella 9. I dati sull’efficacia sono stati presentati per 107 pazienti con data di cut-off 30 Aprile 2015. Altri 51 pazienti sono stati arruolati in una coorte di espansione per valutare la sicurezza. I risultati di efficacia valutati dallo sperimentatore sono stati presentati per 158 pazienti con una data di cut-off successiva, 10 Giugno 2016. La durata mediana del trattamento per i 158 pazienti è stata di 17 mesi (intervallo: da 0 a 34 mesi).
Tabella 9: Risultati di efficacia nei pazienti con CLL con delezione 17p precedentemente trattati (Studio M13-982)
| Endpoint | Valutazione dell’IRC (N=107)a |
Valutazione dello sperimentatore (N=158)b |
|---|---|---|
| Data di cut-off dei dati | 30 Aprile 2015 | 10 Giugno 2016 |
|
ORR, % (CI 95%) |
79 (70,5; 86,6) |
77 (69,9; 83,5) |
| CR + CRi, % | 7 | 18 |
| nPR, % | 3 | 6 |
| PR, % | 69 | 53 |
|
DOR, mesi, mediana (CI 95%) |
NR | 27,5 (26,5; NR) |
|
PFS, % (CI 95%) Stima a 12 mesi Stima a 24 mesi |
72 (61,8; 79,8) ND |
77 (69,1; 82,6)
52 (43; 61) |
|
PFS, mesi, mediana (CI 95%) |
NR | 27,2 (21,9, NR) |
| TTR, mesi, mediana (intervallo) | 0,8 (0,1-8,1) | 1,0 (0,5-4,4) |
|
aUn paziente non presentava la delezione 17p. bInclude 51 pazienti aggiuntivi della coorte di espansione di sicurezza. CI = intervallo di confidenza; CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero incompleto del midollo; DOR = durata della risposta; IRC = Independent Review Committee (comitato di revisione indipendente); nPR = PR nodulare; ND = non disponibile; NR = non raggiunto; ORR = tasso di risposta complessiva; PFS = progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); PR = remissione parziale; TTR = tempo alla prima risposta. |
||
La malattia minima residua (minimal residual disease, MRD) è stata valutata usando citometria a flusso in 93 pazienti su 158 che hanno ottenuto remissione completa (CR), remissione completa con recupero incompleto del midollo (CRi) o remissione parziale (PR) con malattia residua limitata con il trattamento con venetoclax. La negatività per MRD era definita come un risultato inferiore a 0,0001 (<1 cellula di CLL per 104 leucociti nel campione). Il 27% dei pazienti (42/158) era MRD-negativo nel sangue periferico, compresi 16 pazienti che erano MRD-negativi anche nel midollo osseo.
Venetoclax in monoterapia per il trattamento di pazienti con CLL che hanno fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B – studio M14-032
L’efficacia e la sicurezza di venetoclax in pazienti con CLL che erano stati precedentemente trattati ed avevano fallito la terapia con ibrutinib o idelalisib sono state valutate in uno studio di fase 2, in aperto, multicentrico, non randomizzato (M14-032). I pazienti hanno assunto venetoclax secondo uno schema raccomandato di titolazione della dose. I pazienti hanno continuato a ricevere venetoclax 400 mg una volta al giorno fino all’osservazione di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Al momento del cut-off dei dati (26 Luglio 2017), erano stati arruolati e trattati con venetoclax 127 pazienti. Di questi pazienti, 91avevano ricevuto precedentemente ibrutinib (Braccio A) e 36
ALC ?25 x 109/l. Il numero mediano di precedenti trattamenti oncologici era 4 (intervallo: 1–15) nei pazienti trattati con ibrutinib e 3 (intervallo: 1–11) nei pazienti trattati con idelalisib.
Complessivamente il 65% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente un analogo nucleosidico, l’86% rituximab, il 39% altri anticorpi monoclonali e il 72% un agente alchilante (inclusi 41% bendamustina). Al momento della valutazione, la durata mediana del trattamento con venetoclax era di 14,3 mesi (intervallo: 0,1-31,4 mesi).
L’endpoint primario di efficacia era la ORR in base alle linee guida NCI-WG aggiornate dell’IWCLL. Valutazioni della risposta sono state condotte dopo 8 settimane, 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane.
Tabella 10: Risultati di efficacia valutati dallo sperimentatore nei pazienti che avevano fallito il trattamento con un inibitore della via del recettore delle cellule B (Studio M14-032)
|
Braccio A (fallimenti di ibrutinib) (N=91) |
Braccio B (fallimenti di idelalisib) (N=36) |
Totale (N=127) | |
|---|---|---|---|
|
ORR, % (CI 95%) |
65 (54,1; 74,6) |
67 (49,0; 81,4) |
65 (56,4; 73,6) |
| CR + CRi, % | 10 | 11 | 10 |
| nPR, % | 3 | 0 | 2 |
| PR, % | 52 | 56 | 53 |
|
PFS, % (CI 95%) Stima a 12 mesi Stima a 24 mesi |
75 (64,7; 83,2)
51 (36,3; 63,9) |
80 (63,1; 90,1)
61 (39,6; 77,4) |
77 (68,1; 83,4)
54 (41,8; 64,6) |
|
PFS, mesi, mediana (CI 95%) |
25 (19,2; NR) | NR (16,4; NR) | 25 (19,6; NR) |
|
OS, % (CI 95%) Stima a 12 mesi |
91 (82,8; 95.4) | 94.2 (78,6; 98,5) | 92 (85,6; 95,6) |
| TTR, mesi, mediana (intervallo) | 2,5 (1,6-14,9) | 2,5 (1,6-8,1) | 2,5 (1,6-14,9) |
|
Stato della delezione 17p e/o mutazione TP53 ORR, % (CI 95%) |
|||
| Si |
(n=28)
61 (45,4; 74,9) |
(n=7)
58 (27,7; 84,8) |
(n=35)
60 (46,6; 73,0) |
| No |
(n=31)
69 (53,4; 81,8) |
(n=17)
71 (48,9; 87,4) |
(n=48)
70 (57,3; 80,1) |
|
CI = intervallo di confidenza; CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero incompleto del midollo; nPR = PR nodulare; NR= non raggiunto; ORR = overall response rate (tasso di risposta complessiva); OS = sopravvivenza globale; PFS = progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); PR = remissione parziale; TTR = tempo alla prima risposta. |
|||
Non sono state raggiunte la mediana di OS e la DOR ad un follow-up mediano di circa 14,3 mesi per il braccio A e 14,7 mesi per il Braccio B.
Il 25% dei pazienti (32/127) era MRD-negativo nel sangue periferico, inclusi 8 pazienti che erano MRD-negativi anche nel midollo osseo.
Pazienti anziani
Dei 194 pazienti con CLL precedentemente trattati che avevano ricevuto venetoclax in associazione con rituximab, il 50% aveva un’età pari o superiore a 65 anni.
Dei 107 pazienti valutati per l’efficacia nello studio M13-982, il 57% aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Dei 127 pazienti valutati per l’efficacia nello studio M14-032, il 58% aveva un’età pari o superiore a 65 anni.
Dei 352 pazienti valutati per la sicurezza in 3 studi clinici in aperto in monoterapia, il 57% aveva un’età pari o superiore a 65 anni.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti anziani e quelli più giovani negli studi in combinazione e in monoterapia.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Venclyxto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella CLL (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Venclyxto: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Venclyxto, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Venclyxto
Assorbimento
Dopo somministrazioni orali multiple, la concentrazione plasmatica massima di venetoclax è stata raggiunta 5–8 ore dopo la dose. L’AUC allo stato stazionario di venetoclax è aumentata proporzionalmente nell’intervallo di dose di 150–800 mg. In condizioni di pasto a basso contenuto di grassi, la Cmax media allo stato stazionario (± deviazione standard) di venetoclax era di 2,1 ± 1,1 µg/ml e l’AUC24 era di 32,8 ± 16,9 µg•h/ml con la dose di 400 mg una volta al giorno.
Effetti dell’assunzione di cibo
La somministrazione con un pasto a basso contenuto di grassi aumenta l’esposizione a venetoclax di circa 3,4 volte e la somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi aumenta l’esposizione a venetoclax di 5,1–5,3 volte rispetto a condizioni di digiuno. Si raccomanda di somministrare venetoclax durante un pasto (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Venetoclax si lega estesamente alle proteine plasmatiche umane, con una frazione non legata nel plasma <0,01 in un intervallo di concentrazione di 1-30 µM (0,87–26 µg/ml). Il rapporto medio sangue/plasma è di 0,57. Il volume apparente di distribuzione (Vdss/F) di venetoclax stimato nella popolazione varia nell’intervallo 256–321 L nei pazienti.
Biotrasformazione
Studi di interazione in vitro
Co-somministrazione con substrati del CYP e UGT
Co-somministrazione con substrati/inibitori di trasportatori
Eliminazione
L’emivita di eliminazione terminale di venetoclax stimata nella popolazione è stata di circa 26 ore. Venetoclax presenta un accumulo minimo, con un tasso di accumulo di 1,30–1,44. Dopo una singola somministrazione orale di 200 mg di venetoclax radiomarcato con [14C] a soggetti sani, >99,9% della dose è stato recuperato nelle feci e <0,1% della dose è stato escreto nell’urina entro 9 giorni.
Venetoclax immutato rappresentava il 20,8% della dose radioattiva somministrata escreta nelle feci. La farmacocinetica di venetoclax non cambia nel tempo.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione che ha incluso 219 soggetti con lieve compromissione renale (ClCr ?60 e <90 ml/min), 86 soggetti con compromissione renale moderata (ClCr ?30 e <60 ml/min) e 217 soggetti con funzione renale normale (ClCr ?90 ml/min), le esposizioni a venetoclax in soggetti con compromissione renale lieve o moderata sono simili a quelle dei pazienti con funzione renale normale. La farmacocinetica di venetoclax non è stata studiata in soggetti con grave compromissione renale (ClCr <30 ml/min) o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione che ha incluso 74 soggetti con compromissione epatica lieve, 7 soggetti con compromissione epatica moderata e 442 soggetti con funzione epatica normale, le esposizioni a venetoclax sono simili nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata e con funzione epatica normale. La compromissione epatica lieve era definita come bilirubina totale normale e aspartato transaminasi (AST) maggiore del limite superiore del valore normale (upper limit of normal, ULN) o bilirubina totale >1,0–1,5 volte ULN, la compromissione epatica moderata come bilirubina totale >1,5–3,0 volte ULN e la compromissione epatica grave come bilirubina totale >3,0 ULN.
In uno studio sulla compromissione epatica, la Cmax e l’AUC di venetoclax in soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A; n=6) o moderata (Child-Pugh B; n=6) erano simili a quelle in soggetti con funzione epatica normale, dopo che avevano ricevuto una dose singola di venetoclax di 50 mg. Nei soggetti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C; n=5), la Cmax media di venetoclax era simile a quella in soggetti con funzione epatica normale, tuttavia l’AUCinf di venetoclax era in media 2,7 volte maggiore (intervallo: da nessun cambiamento a 5 volte maggiore) rispetto all’AUCinf di venetoclax in soggetti con funzione epatica normale (vedere paragrafo 4.2).
Effetto di età, sesso e peso
Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, età, sesso e peso non hanno alcun effetto sulla clearance di venetoclax.
Venclyxto: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Venclyxto agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Venclyxto è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Venclyxto: dati sulla sicurezza
Le tossicità osservate negli studi sugli animali con venetoclax includevano riduzioni dose-dipendenti dei linfociti e della massa eritrocitaria. Entrambi gli effetti erano reversibili dopo l’interruzione della somministrazione di venetoclax, con recupero dei linfociti 18 settimane dopo il trattamento. Erano interessate sia le cellule B sia le cellule T, ma le diminuzioni più significative si sono verificate nelle cellule B.
Venetoclax ha inoltre provocato necrosi di singole cellule in vari tessuti, compresi la colecisti e il pancreas esocrino, senza evidenze di distruzione dell’integrità del tessuto o disfunzione d’organo; questi risultati erano di entità da minima a lieve.
Dopo circa 3 mesi di somministrazione quotidiana nei cani, venetoclax ha provocato un progressivo scolorimento bianco del pelo, a causa della perdita del pigmento melanina nei peli.
Cancerogenicità/Genotossicità
Venetoclax e il metabolita maggiore umano M27 non sono risultati cancerogeni in uno studio di cancerogenicità su topi transgenici (Tg.rasH2) della durata di 6 mesi a dosi orali fino a 400 mg/kg/die di venetoclax e ad un singolo livello di dose di 250 mg/kg/die di M27. I margini di esposizione (AUC), relativi all’AUC clinica a 400 mg/die, erano circa 2 volte per venetoclax e 5,8 volte per M27.
Venetoclax non era genotossico nel test di mutagenicità batterica, nel test di aberrazione cromosomica in vitro e nel test in vivo del micronucleo nel topo. Il metabolita M27 è risultato negativo per genotossicità nei test di mutagenicità batterica e aberrazione cromosomica.
Tossicità della riproduzione
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità negli studi sulla fertilità e negli studi sulle fasi precoci dello sviluppo embrionale in topi maschi e femmine. In studi di tossicità generale nei cani, è stata osservata tossicità testicolare (perdita di cellule germinali) ad esposizioni di 0,5–18 volte l’esposizione (AUC) raggiunta nell’uomo a una dose di 400 mg. La reversibilità di questi risultati non è stata dimostrata.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale nei topi, venetoclax è stato associato ad un aumento della perdita post-impianto e a una riduzione del peso corporeo fetale a esposizioni pari a 1,1 volte l’esposizione (AUC) raggiunta nell’uomo a una dose di 400 mg. Il metabolita maggiore umano M27 è stato associato a perdita post-impianto e riassorbimenti per esposizioni pari a circa 9 volte l’esposizione umana (M27-AUC) a una dose di venetoclax di 400 mg. Nei conigli venetoclax ha determinato tossicità materna, ma non tossicità fetale a esposizioni pari a 0,1 volte l’esposizione (AUC) raggiunta nell’uomo a una dose di 400 mg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Venclyxto: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Venclyxto
Venclyxto: interazioni
Agenti che possono alterare le concentrazioni plasmatiche di venetoclax
Inibitori di P-gp e BCRP
Venetoclax è un substrato di P-gp e BCRP. La co-somministrazione di una singola dose da 600 mg di rifampicina, un inibitore di P-gp, in 11 soggetti sani ha aumentato la Cmax di venetoclax del 106% e l’AUC? del 78%. L’uso concomitante di venetoclax con inibitori di P-gp e BCRP all’inizio e durante la fase di titolazione della dose deve essere evitato; se è necessario utilizzare un inibitore di P-gp e BCRP, i pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità (vedere paragrafo 4.4).
Azitromicina
In uno studio di interazione tra farmaci condotto su 12 soggetti sani, la co-somministrazione di 500 mg di azitromicina il primo giorno, seguita da 250 mg di azitromicina una volta al giorno per 4 giorni, ha ridotto la Cmax di venetoclax del 25% e l’AUC? del 35%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose durante l’uso di breve durata di azitromicina quando co-somministrata con venetoclax.
Agenti per la riduzione dell’acidità gastrica
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, gli agenti per la riduzione dell’acidità gastrica (es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) non influiscono sulla biodisponibilità di venetoclax.
Sequestranti degli acidi biliari
La co-somministrazione dei sequestranti degli acidi biliari con venetoclax non è raccomandata poichè può ridurre l’assorbimento di venetoclax. Se un sequestrante degli acidi biliari deve essere co- somministrato con venetoclax, deve essere seguito il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) del sequestrante dell’acido biliare per ridurre il rischio di interazione e venetoclax deve essere somministrato almeno 4-6 ore dopo il sequentrante.
Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da venetoclax
In uno studio sulle interazioni tra farmaci su tre volontari sani, la somministrazione di una singola dose da 400 mg di venetoclax con 5 mg di warfarin ha determinato un aumento del 18%–28% della Cmax e dell’AUC? di R-warfarin e S-warfarin. Dato che venetoclax non è stato misurato allo stato stazionario, si raccomanda di monitorare attentamente il rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio, INR) nei pazienti che assumono warfarin.
ed un aumento del 9% dell’AUC? della digossina. La co-somministrazione di substrati di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico (es. digossina, dabigatran, everolimus, sirolimus) con venetoclax deve essere evitata.
Se deve essere utilizzato un substrato di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico, questo deve essere usato con cautela. La somministrazione di un substrato di P-gp o BCRP per via orale, sensibile all’inibizione nel tratto gastrointestinale (ad es. dabigatran etexilato), deve essere separata il più possibile da quella di venetoclax, per minimizzare una potenziale interazione.
Se una statina (substrato di OATP) viene usata in concomitanza con venetoclax, si raccomanda un attento monitoraggio della tossicità correlata alla statina.
Venclyxto: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Venclyxto: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Venclyxto non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con venetoclax è stato riportato affaticamento, che deve essere tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco