Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti (Didanosina): sicurezza e modo d’azione
Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti (Didanosina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Videx è indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti infetti dal virus HIV-1 solo quando altri antiretrovirali non possono essere utilizzati.
Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti: come funziona?
Ma come funziona Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti
Categoria farmacoterapeutica: Inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa, Codice ATC: J05AF02
Meccanismo di azione
Dopo essere penetrata nella cellula, la didanosina (2′,3′-dideossiinosina) viene convertita enzimaticamente in dideossiadenosintrifosfato (ddATP), il suo metabolita attivo. Nella replicazione dell’acido nucleico virale, l’incorporazione di questo 2′,3′-dideossinucleoside impedisce l’accrescimento della catena ed inibisce pertanto la replicazione del virus.
Inoltre, il ddATP inibisce la trascrittasi inversa dell’HIV mediante competizione con dATP per il legame sul sito attivo dell’enzima, impedendo la sintesi del DNA provirale.
Attività antivirale in vitro
La didanosina è un inibitore della replicazione di HIV-1 e HIV-2 in cellule umane in cultura e nelle linee cellulari.
Resistenza
Le attuali evidenze indicano che l’incidenza di resistenza alla didanosina è un evento non frequente e la resistenza generata è di grado modesto. Gli isolati didanosino- resistenti sono stati selezionati in vivo e sono associati con modifiche specifiche del genotipo nella regione del codon della trascrittasi inversa (codoni L74V, più frequente, K65R, M184V e T69S/G/D/N). Gli isolati clinici che hanno mostrato una diminuzione nella sensibilità alla didanosina hanno ospitato una o più mutazioni ad essa associate. I virus mutanti che contengono la sostituzione in L74V mostrano un declino della virulenza e questi mutanti ritornano rapidamente a wild type in assenza di didanosina.
Cross- resistenza
La resistenza crociata tra didanosina e le altre classi di antiretrovirali, fatta eccezione per gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), è poco probabile. Si osserva resistenza crociata tra didanosina e NRTIs negli isolati che contengono mutazioni che inducono multiresistenza come quella del complesso Q151M, K65R, 3 o più mutazioni dell’analogo della timidina (TAMs), T69ins o mutazioni multiple associate all’impiego di analoghi nucleosidici (NAMs).
Risultati clinici
Relativamente all’uso della formulazione in compresse, gli effetti della somministrazione due volte al giorno di Videx, da solo o in combinazione con zidovudina, sono stati valutati in numerosi maggiori studi clinici randomizzati e controllati (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Questi studi hanno confermato la riduzione del rischio della progressione della malattia da HIV o del decesso a seguito di terapia con Videx compresse, da solo o in combinazione con zidovudina, confrontato
con zidovudina in monoterapia in soggetti con infezione da HIV, inclusi adulti sintomatici e asintomatici con conta dei CD4 <500 cellule/mm3 e pazienti pediatrici con evidenza di immunodepressione. La principale dimostrazione dei benefici clinici della didanosina è stata ottenuta con lo studio ACTG 175 con la formulazione in compresse tamponate di Videx somministrate due volte al giorno . Questo studio ha dimostrato che 8 settimane di trattamento con zidovudina (200 mg) tre volte al giorno, Videx compresse (200 mg) due volte al giorno, o Videx compresse (200 mg) due volte al girono più zidovudina (200 mg) tre volte al giorno hanno portato alla diminuzione di HIV RNA plasmatico medio di 0,26, 0,65 e 0,93 copie per ml, rispettivamente, espresse in logaritmo in base 10.
In pazienti naive al trattamento antiretrovirale
L’efficacia di Videx compresse o polvere è stata valutata in pazienti HIV positivi , naive alla terapia antiretrovirale, in due studi clinici randomizzati, condotti in aperto (48 settimane).
Lo studio START II (n=205) è uno studio multicentrico, randomizzato , in aperto, che ha confrontato Videx (200 mg o 125 mg se il peso è <60 kg) due volte al giorno più stavudina (40 mg o 30 mg se il peso è <60 kg ) due volte al giorno e indinavir (800 mg) tre volte al giorno con zidovudina (200 mg) tre volte al giorno più lamivudina (150 mg) due volte al giorno e indinavir (800 mg) tre volte al giorno. Durante le 48 settimane di trattamento, i risultati sono stati a favore del braccio in trattamento con Videx. In ogni caso, non è possibile trarre una conclusione formale sull’equivalenza dei due regimi.
Dato che la didanosina mostra un’emivita intracellulare particolarmente lunga (>24 ore) che permette un accumulo della molecola (ddATP) farmacologicamente attiva per periodi di tempo estesi, gli studi clinici hanno esplorato la possibilità di somministrare la quantità totale di Videx in un’unica somministrazione giornaliera.
Lo Studio- 148 (n= 756) è uno studio randomizzato, in aperto, che ha confrontato Videx (400 mg o 250 mg se il peso è <60 kg) una volta al giorno più stavudina (40 mg o 30 mg se il peso è <60 kg ) due volte al giorno e nelfinavir (750 mg) tre volte al giorno con zidovudina (300 mg) due volte al giorno più lamivudina (150 mg) due volte al giorno e nelfinavir (750 mg) tre volte al giorno (Tabella 2).
Dopo 48 settimane di trattamento, i risultati erano in favore del braccio zidovudina, lamivudina e nelfinavir confrontato con il braccio Videx, stavudina e nelfinavir in termini di proporzione di pazienti con carica virale non determinabile (la proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <400 copie/ml è stato del 53% per il braccio con Videx e del 62% per il confronto). Tuttavia, non si possono trarre, su questo studio, conclusioni definitive per motivi metodologici.
Tabella 2: Risultato del trattamento randomizzato alla settimana 48 (Studio- 148)
| Parametro |
Videx+ stavudina+ neflinavir n= 503 |
zidovudina+ lamivudina+ nelfinavir n=253 |
|---|---|---|
| HIV RNA <400 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
| 53 | 62 | |
| HIV RNA <50 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
| 37 | 47 | |
| HIV RNA variazione media dal basale, log10 copie/ml | ||
|---|---|---|
| -2,46 (n=321a) | -2,65 (n=173a) | |
| CD4 variazione media dal basale, cell/mm3 | ||
| 208,5 (n=320a) | 215,7 (n=173a) | |
a
Numero di pazienti valutabili.
L’efficacia delle capsule gastroresistenti di Videx è stata valutata nel trattamento di adulti con infezione da HIV non trattata in precedenza come parte di una triplice terapia in due studi clinici (48 settimane) randomizzati, in aperto.
Lo Studio –152 (n=511) è uno studio randomizzato, condotto in aperto in 48 settimane, che ha confrontato Videx capsule gastro-resistenti (400 mg una volta al giorno, più stavudina (40 mg due volte al giorno) e nelfinavir (750 mg tre volte al giorno con zidovudina più lamivudina (300 mg+ 150 mg in combinazione due volte al giorno) e nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) (Tabella 3). L’analisi definita dal protocollo ha dimostrato che la quantità di pazienti con livelli di HIV RNA <400 copie/ml alla 48a settimana era simile per il braccio Videx gastroresistente e per il confronto.
Tra i due bracci di trattamento sono state osservate diminuzioni simili nell’HIV RNA plasmatico espresso in Log10 rispetto al basale (differenza temporale media calcolata).
Nello Studio –158 (n=138) l’attività antivirale e la tollerabilità di Videx capsule gastroresistenti (400 mg o 250 mg se il peso <60 kg) è stata confrontata con le compresse (400 mg o 250 mg se il peso <60 kg), ciascuna data una volta al giorno in combinazione con stavudina (40 mg due volte al giorno) e nelfinavir (750 mg tre volte al giorno).. A 48 settimane di follow up ci sono state diminuzioni similari nel Log10 dell’HIV RNA plasmatico rispetto ai valori basali (differenza temporale media calcolata) nei bracci di trattamento. La percentuale di pazienti con carica virale non misurabile (limite di misurabilità <400 copie/ml) era della stessa grandezza nei due bracci con Videx.
A causa dell’elevata percentuale di drop-out (>50%) in questo studio, non si possono trarre conclusioni definitive sui dati a lungo termine. L’efficacia di Videx capsule gastroresistenti non è stata determinata nella malattia avanzata o in pazienti con prolungata esposizione a terapie antiretrovirali.
Tabella 3: Risultato del trattamento randomizzato alla settimana 48 (Studio- 152)
| Parametro |
Videx (capsule)+ stavudina+ neflinavir n= 258 |
zidovudina+ lamivudina+ nelfinavir n=253 |
|---|---|---|
| HIV RNA <400 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
| 56 | 53 | |
| HIV RNA <50 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
| 37 | 35 | |
| HIV RNA variazione media dal basale, log10 copie/ml | ||
| -2,51 (n=194a) | -2,51 (n=185a) | |
| CD4 variazione media dal basale, cell/mm3 | ||
| 157,3 (n=188a) | 188,6 (n=183a) | |
a
Numero di pazienti valutabili.
In pazienti già trattati
Lo Studio- 147 (n=123) è uno studio randomizzato, in aperto, a due bracci, che ha confrontato Videx (400 mg o 250 mg se il peso <60 kg) una volta al giorno verso Videx (200 mg o 125 mg se il peso <60 kg) due volte al giorno, in combinazione con
stavudina e zidovudina. In regime di triplice terapia lo studio ha dimostrato che nella maggior parte dei pazienti asintomatici, stabili nella loro iniziale terapia di combinazione contenente Videx due volte al giorno, il passaggio ad una terapia di combinazione simile con Videx una volta al giorno non ha influenzato, nel breve termine (24 settimane), l’efficacia antiretrovirale già raggiunta.
Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti
Assorbimento: la didanosina viene rapidamente degradata a pH acido. Tuttavia, i granuli nelle capsule gastroresistenti di Videx rilasciano la didanosina nel piccolo intestino ad un pH più alto.
Rispetto alla condizione di digiuno, la somministrazione di Videx capsule gastroresistenti contemporaneamente ad un pasto ad alto contenuto di grassi riduce significativamente l’AUC (19%) e la CMAX (46%) della didanosina. L’assunzione di Videx capsule gastroresistenti durante un pasto leggero, 1 ora prima o 2 ore dopo di esso provoca una significativa diminuzione sia dell’AUC (27%, 24% e 10% rispettivamente) e della CMAX (22%, 15% e 15% rispettivamente) della didanosina in confronto a condizioni di digiuno.
In un altro studio, la somministrazione di Videx capsule gastroresistenti 1,5, 2 e 3 ore prima di un pasto leggero ha determinato valori equivalenti di Cmax e AUC in confronto a quelli ottenuti in condizioni di digiuno. Per minimizzare l’impatto del cibo sulla farmacocinetica della didanosina, Videx capsule gastroresistenti deve essere somministrato a stomaco vuoto almeno 2 ore prima o almeno 2 ore dopo un pasto (vedere paragrafo 4.2).
Rispetto alla somministrazione di una capsula gastroresistente intatta di Videx a stomaco vuoto, l’apertura della capsula e la dispersione dei granuli gastroresistenti in yogurt e succo di mela ha prodotto una significativa riduzione dell’AUC (rispettivamente del 20% e del 18%) e della Cmax (rispettivamente del 30% e del 24%).
In volontari sani e in soggetti con infezione da HIV sono stati osservati valori equivalenti di AUC per le compresse e per le capsule di Videx. Il tasso di assorbimento di Videx capsule è inferiore se confrontato con quello delle compresse. Il valore della CMAX per le capsule gastroresistenti è il 60% del valore per le compresse. Il tempo per il raggiungimento della CMAX è di circa due ore per Videx capsule gastroresistenti e 0,67 ore per Videx compresse.
In 30 pazienti, ai quali sono stati somministrati 400 mg una volta al giorno di didanosina a digiuno, sotto forma di capsule gastroresistenti, l’AUC dopo dose singola è risultata di 2432 ? 919 ng·h/ml (38%) (media ? SD [%CV]) e la Cmax è risultata di 933
?
434 ng/ml (47%).
Distribuzione: allo steady state il volume di distribuzione della didanosina è in media di 54 litri facendo ritenere che vi sia un certo assorbimento di didanosina da parte dei tessuti corporei.
Il livello di didanosina nel liquido cerebrospinale (CSF), un’ora dopo l’infusione, è in media del 21% rispetto a quello plasmatico rilevato in contemporanea.
Biotrasformazione: il metabolismo della didanosina nell’uomo non è stato valutato. Tuttavia, sulla base degli studi condotti sugli animali si ritiene che esso segua la stessa via responsabile della eliminazione delle purine endogene.
Eliminazione: l’emivita media di eliminazione della didanosina dopo somministrazione endovenosa è di circa 1,4 ore. La clearance renale rappresenta il 50% della clearance corporea totale (800 ml/min), ad indicazione che la secrezione tubulare attiva, in aggiunta alla filtrazione glomerulare, è responsabile della eliminazione renale della didanosina.
Dopo somministrazione orale circa il 20% della dose si ritrova nelle urine. Non c’è evidenza di accumulo di didanosina dopo somministrazione di dosi orali per 4 settimane.
Disfunzione epatica: dopo una dose singola orale o e.v., non sono state osservate modificazioni significative nella farmacocinetica della didanosina nei pazienti emofiliaci con elevazioni croniche e persistenti degli enzimi epatici (n = 5), che possono essere indicativi di alterazione della funzionalità epatica; pazienti emofiliaci con livelli normali o aumenti meno gravi degli enzimi epatici (n = 8); pazienti non emofiliaci con livelli enzimatici normali (n = 8). La farmacocinetica della didanosina è stata studiata anche su 12 pazienti non infetti dal virus HIV con disfunzione epatica da moderata (n=8) a grave (n=4) (Child-Pugh Class B o C). I valori medi di AUC e Cmax a seguito di una somministrazione singola di 400 mg di didanosina sono stati approssimativamente del 13% e 19% maggiori, rispettivamente, in pazienti con disfunzione epatica rispetto ai soggetti sani di confronto. I valori di AUC e Cmax in questi pazienti con disfunzione epatica erano simili a quelli osservati in soggetti sani durante altri studi clinici e sono compresi nella variabilità farmacocinetica della didanosina (vedere paragrafo 4.2).
Alterata funzionalità renale: nei soggetti con grave insufficienza renale sottoposti a dialisi, l’emivita della didanosina dopo somministrazione orale aumenta fino a 4,1 ore rispetto ad una media di 1,4 ore dei pazienti con normale funzionalità renale. Dopo somministrazione orale, la didanosina non è dosabile nel fluido di dialisi peritoneale; nell’emodializzato si riscontra una dose variabile dallo 0,6% al 7,4% durante il periodo di 3-4 ore in cui si effettua la dialisi. Pazienti con una clearance della creatinina <60 ml/min possono essere a maggior rischio di tossicità da didanosina a causa della diminuita clearance del farmaco. In questi pazienti si raccomanda una riduzione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati farmacocinetici specifici per i pazienti pediatrici trattati con Videx capsule gastroresistenti.
Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità acuta condotti sul topo, ratto e cane hanno dimostrato che la dose minima letale era maggiore di 2000 mg/kg, approssimativamente equivalente a 300 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (compresse).
Tossicità a dosi ripetute: studi di tossicità orale a dosi ripetute hanno evidenziato tossicità muscolo-scheletrica dose-limitante nei roditori (ma non nei cani) a seguito di dosaggio prolungato (>90 giorni) con didanosina a dosi approssimativamente 1,2 – 12 volte la dose stimata per l’uomo. Inoltre, in studi con dosi ripetute, sono stati osservati leucopenia nei cani e nei ratti e disturbi gastrointestinali (feci morbide e diarrea) nei cani a dosi approssimativamente 5-14 volte la dose massima per l’uomo.
Cancerogenesi: negli studi di cancerogenesi, sono state osservate alterazioni non- neoplastiche inclusa miopatia muscolo-scheletrica, alterazioni epatiche ed un aggravamento della cardiomiopatia spontanea correlata con l’età.
Sono stati effettuati studi di cancerogenesi con somministrazione a vita in topi e ratti rispettivamente per 22 o 24 mesi. Non si sono osservate neoplasie correlate al farmaco in alcuno dei dei gruppi di topi trattati con didanosina durante o alla fine del periodo di trattamento. Nei ratti sono stati osservati aumenti statisticamente significativi nell’incidenza di tumore della granulosa nelle femmine trattate ad alte dosi, di fibrosarcomi sottocutanei e sarcomi istiocitici nei maschi trattati ad alte dosi e di emangiomi nei maschi trattati a dosi medio-alte di didanosina. Non sono chiare né la relazione con il farmaco né la rilevanza clinica di questi risultati statistici.
Genotossicità: i risultati degli studi di genotossicità suggeriscono che la didanosina non è mutagena a dosaggi biologicamente e farmacologicamente rilevanti. Gli effetti genotossici della didanosina, in vitro
, a concentrazioni significativamente alte, sono risultati simili a quelli verificatisi con nucleosidi naturali del DNA.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti
Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti: interazioni
Tenofovir: la somministrazione contemporanea di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato determina un aumento del 40% – 60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Sono stati osservati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.
È stato sperimentato un dosaggio ridotto di didanosina (250 mg) per evitare la sovraesposizione alla didanosina in caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, ma ciò è stato associato con osservazioni di un elevato tasso di fallimento virologico e comparsa di resistenza in una fase precoce con le diverse combinazioni sperimentate.
Pertanto la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata, soprattutto nei pazienti con elevata carica virale e bassa conta di cellule CD4. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ad un dosaggio di 400 mg/die è stata associata ad un significativo abbassamento della conta delle cellule CD4, probabilmente dovuto ad una interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva).Se si giudica strettamente necessario utilizzare questa combinazione, i pazienti devono essere accuratamente monitorati rispetto all’efficacia della terapia e per eventi avversi correlati alla didanosina.
Ganciclovir e valganciclovir: la somministrazione combinata di didanosina e ganciclovir o valganciclovir può determinare tossicità associata a didanosina. I pazienti devono essere attentamente controllati (vedere paragrafo 4.5).
Combinazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con didanosina in associazione con idrossiurea e stavudina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave) (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). Durante la farmacovigilanza post-marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicità ed insufficienza epatica che hanno causato morte; eventi epatici fatali sono stati riportati più spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina. Quindi, questa combinazione deve essere evitata.
Allopurinolo: la somministrazione combinata di didanosina e allopurinolo determina un aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina, che può causare tossicità associata alla didanosina. Quindi, la somministrazione combinata di allopurinolo e didanosina non è raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un trattamento alternativo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non è raccomandata per l’aumentato rischio di eventi avversi, in particolare di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5).
Triplice terapia con nucleosidi: ci sono state segnalazioni di un’alta incidenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in una fase precoce quando didanosina è stata somministrata in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, con schema posologico in unica somministrazione giornaliera.
Pazienti in dieta iposodica: ciascuna capsula gastroresistente contiene 1,7 mg di sodio.
Pazienti pediatrici
Disfunzione mitocondriale: in vitro ed in vivo, gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado. Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi effetti sono spesso transitori. Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche tardive (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento). Attualmente non è noto se le alterazioni neurologiche sono transitorie o permanenti. Tutti i bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti periodicamente ad esami clinici e di laboratorio e devono essere completamente esaminati, in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale. Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull’uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell’HIV.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
La co-somministrazione di didanosina con medicinali noti causare neuropatia periferica o pancreatiti, può aumentare il rischio di queste tossicità. I pazienti ai quali sono somministrati questi medicinali devono essere attentamente monitorati.
Non è raccomandato l’uso concomitante con
Ribavirina: sulla base dei dati in vitro la ribavirina aumenta i livelli intracellulari di didanosina trifosfato. In pazienti trattati con didanosina e ribavirina con o senza stavudina, sono stati riportati casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Tenofovir: la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4).
Allopurinolo: la co-somministrazione di allopurinolo (inibitore della xantino ossidasi) e didanosina non è raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un regime terapeutico alternativo (vedere Tabella 1 paragrafo 4.4). La xantino ossidasi è un enzima coinvolto nel metabolismo della didanosina. Altri inibitori della xantino ossidasi possono aumentare l’esposizione alla didanosina quando co-somministrati e quindi possono aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati associati alla didanosina. I pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.8).
Altre interazioni
Le interazioni tra didanosina e agenti antiretrovirali o altri prodotti medicinali non antiretrovirali sono riportati nella Tabella 1( un aumento è indicato con “?”, una diminuizione con “?”, nessun cambiamento con “?”). Se non diversamente specificato, gli studi sono stati condotti su pazienti affetti da HIV.
Tabella 1: Interazioni tra didanosina e altri prodotti medicinali
|
Medicinali suddivisi per area terapeutica (dose in mg) |
Effetti sull’esposizione al farmaco Percentuale media nel cambio di AUC, Cmax |
Raccomandazioni sulla co-somministrazione con didanosina |
|---|---|---|
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antiretrovirali | ||
| Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della transcriptasi inversa (NNRTIs) | ||
| Etravirina/Didanosina compresse tamponate (200 mg due volte al giorno/400 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: ? Cmax: ? Etravirina: AUC: ? Cmax: ? |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs) | ||
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Stavudina/Didanosina compresse tamponate (40 mg ogni 12 ore per 4 giorni/100 mg ogni 12 ore per 4 giorni) |
Didanosina: AUC: ? Cmax: ? Stavudina AUC: ? Cmax: ? 17% |
Questa associazione è controindicata dato che entrambi i medicinali mostrano elevato rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). |
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Tenofovir disoproxil fumarato |
La co-somministrazione di tenofovir disoproxil |
La co-somministrazione di didanosina e tenofovir |
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fumarato e didanosina ha determinato un aumento del 40-60% della disponibilità sistemica della didanosina che potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse didanosina-correlate. Sono stati riportati raramente casi di pancreatiti e acidosi lattiche, a volte letali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ad una dose di 400 mg al giorno è stata associata ad una significativa diminuzione delle cellule CD4, probabilmente a causa di un’interazione intracellulare che determina l’aumento della didanosina fosforilata (cioè attiva). Una diminuizione del dosaggio di 250 mg di didanosina co- somministrata in terapia con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad alti tassi di fallimento virologico in alcuni test combinati per il trattamento di infezioni da HIV-1 |
disoproxil fumarato non è raccomandata. | |
|---|---|---|
| Zidovudina/didanosina (200 mg ogni 8 ore per 3 giorni/200 mg ogni 12 ore per 3 giorni) |
Didanosina: AUC: ? Cmax: ? Zidovudina AUC: ? 10% Cmax: ? 16,5% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| Inibitori delle proteasi | ||
| Darunavir/Ritonavir/Dadan osina capsule gastro- resistenti (600 mg somministrati con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno/ 400 mg una volta al giorno) |
Didanosina (somministrata a stomaco vuoto due ore prima di darunavir/ritonavir somministati con cibo): AUC: ? 9% Cmax: ? 16% Darunavir (co- somministrato con una |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
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bassa dose di ritonavir ): AUC: ? Cmax: ? |
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|---|---|---|
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Indinavir/didanosina capsule gastro -resistenti (800 mg in singola dose/400 mg in singola dose) |
Indinavir: AUC: ? Cmax: ? |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| Antibiotici | ||
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Ciprofloxacina/didanosina capsule gastro-resistenti (750 mg in singola dose/400 mg in singola dose) |
Ciprofloxacina: AUC: ? Cmax: ? |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
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Dapsone/didanosina compresse tamponate (100 mg in singola dose/200 mg ogni 12 ore per 14 giorni) |
Dapsone: AUC: ? Cmax: ? |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| Ganciclovir/didanosina compresse tamponate (1000 mg ogni 8 ore/200 mg ogni 12 ore) |
Didanosina (somministrata in concomitanza con ganciclovir o due ore dopo) AUC staedy-state : ? 111% C max: non disponibile Ganciclovir (somministrato due ore dopo ma non in concomitanza con didanosina): AUC staedy-state : ? 21% C max: non disponibile |
I pazienti che assumono didanosina in combinazione con ganciclovir e valganciclovir devono essere attentamente monitorati per tossicità associate alla didanosina. |
| Valganciclovir |
Sebbene non sia stata stabilita l’entità dell’aumento nell’esposizione a didanosina quando co- somministrata con valganciclovir, bisogna prevedere un aumento di esposizione a didanosina quando questi agenti sono co-somministrati. |
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Rifabutina/didanosina compresse tamponate (300 o 600 mg al giorno per 12 giorni/167 o 250 mg ogni 12 ore per 12 giorni) |
Didanosina: AUC: ? 13% Cmax: ? 17% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali |
| Sulfametoxazolo/didanosin a compresse tamponate (1000 mg in singola dose/ |
Didanosina: AUC: ? Cmax: ? |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| 200 mg in singola dose) |
Sulfametoxazolo: AUC: ? 11% Cmax: ? 12% |
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|---|---|---|
| Trimetoprim/didanosina compresse tamponate (200 mg in dose singola/ 200 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: ? Cmax: ? 17% Trimetoprim: AUC: ? 10% Cmax: ? 22% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| ANTIACIDI | ||
| Antagonisti dei Recettori-H2 | ||
| Ranitidina/ didanosina compresse tamponate(150 mg in dose singola / 2 ore prima della didanosina/ 375 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: ? 14% Cmax: ? 13% Ranitidina: AUC: ? 16% Cmax: ? |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| ANTIEMETICI | ||
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Metoclopramide/ didanosina compresse tamponate (10 mg in dose singola/ 300 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: ? Cmax: ? 13% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| ANTIGOTTA | ||
| Allopurinolo/ didanosina compresse tamponate (volontari sani, 300 mg una volta al giorno per 7 giorni/ 400 mg in dose singola al giorno 1 e al giorno 8) |
Didanosina: AUC: ? 105% Cmax: ? 71% |
La co-somministrazione di didanosina e allopurinolo non è raccomandata. Pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un regime terapeutico alternativo e devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati associati alla didanosina. |
| OPPIOIDI | ||
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Loperamide/ didanosina compresse tamponate (4 mg ogni 6 ore per 1 giorno/ 300 mg in dose singola) |
Didanosina: AUC: ? Cmax: ? 23% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali. |
| Metadone/ didanosina compresse tamponate (dose di mantenimento cronica/ 200 mg in dose |
Didanosina: AUC: ? 57% Cmax: ? 66% |
Se la didanosina è utilizzata in combinazione con metadone, i pazienti devono essere |
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singola) capsule gastro-resistenti (dose di mantenimento |
AUC: ? 29% Cmax: ? 41% |
attentamente per un’adeguata |
monitorati assicurare risposta |
|---|---|---|---|
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cronica/ 400 mg in dose singola) |
clinica. |
A differenza di Videx compresse masticabili/dispersibili, Videx capsule gastroresistenti non contiene antiacidi e perciò non si attendono interazioni farmacologiche dovute all’alterazione del pH gastrico quando le capsule di Videx gastroresistente sono somministrate in concomitanza di medicinali il cui assorbimento è influenzato dall’acidità gastrica. Studi di interazione specifica con ciprofloxacina, indinavir, ketoconazolo, itraconazolo e fluconazolo non hanno mostrato evidenze di interazioni significative dal punto di vista clinico (Tabella 1).
L’assunzione di Videx con gli alimenti altera la farmacocinetica della didanosina (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco