Viramune: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Viramune 200 mg compresse (Nevirapina Anidro): sicurezza e modo d’azione

Viramune 200 mg compresse (Nevirapina Anidro) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Viramune è indicato in associazione con altri medicinali anti-retrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di ogni età infetti da virus HIV-1 (vedere paragrafo 4.2).

La maggiore parte dell’esperienza con Viramune è in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTIs). La scelta di una terapia successiva a Viramune si deve basare sull’esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

Viramune 200 mg compresse: come funziona?

Ma come funziona Viramune 200 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Viramune 200 mg compresse

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, non nucleosidi inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC J05AG01.

Meccanismo d’azione

La nevirapina è un inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa (NNRTI) del virus HIV-1. La nevirapina è un inibitore non competitivo della transcriptasi inversa del virus HIV-1, ma non esercita un effetto inibitorio biologicamente significativo sulla transcriptasi inversa HIV-2 o sulle DNA polimerasi eucariotiche ?, ?, ?, o ?.

Attività antivirale in vitro

Nevirapina ha mostrato un valore mediano di EC50 (concentrazione che inibisce il 50%) pari a 63 nM, contro gruppi di isolati M HIV-1 da clade A, B, C, D, F, G e H e forme circolanti ricombinanti (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF riprodotti in cellule embrionali renali umane 293. In un gruppo di 2.923 isolati clinici soprattutto di subtipo B HIV-1, il valore mediano di EC50 era pari a 90 nM. Valori simili di EC50 sono stati ottenuti quando l’attività antivirale di nevirapina è stata misurata in cellule mononucleari di sangue periferico, monociti derivati da macrofagi e linee di cellule linfoblastoidi. Nevirapina non ha attività antivirale in colture cellulari nei confronti di isolati di gruppi O HIV-1 e HIV-2.

Nevirapina in associazione con efavirenz ha evidenziato una forte attività antagonista anti-HIV-1 in vitro (vedere paragrafo 4.5) additiva all’attività antagonista dell’inibitore della proteasi ritonavir o dell’inibitore di fusione enfuvirtide. Nevirapina ha mostrato un’azione additiva all’attività sinergica anti-HIV-1 in associazione con gli inibitori della proteasi amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir and tipranavir, e gli NRTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir and zidovudina. L’attività anti-HIV-1 di nevirapina è antagonizzata dal farmaco anti-HBV adefovir e dal farmaco anti-HCV ribavirina in vitro.

Resistenza

Ceppi virali HIV-1 con ridotta suscettibilità alla nevirapina (da 100 a 250 volte), possono riprodursi in coltura cellulare. L’analisi genotipica ha evidenziato la comparsa di mutazioni nei geni Y181C e/o V106A della RT virale in funzione del ceppo virale e della linea cellulare impiegata. Il tempo di

insorgenza della resistenza a nevirapina in coltura cellulare non era alterato quando la selezione includeva nevirapina in associazione a altri NNRTI.

L’analisi genotipica di isolati virali provenienti da pazienti mai trattati in precedenza con antiretrovirali che erano in fallimento virologico (n=71) trattati con nevirapina una volta al giorno (n=25) o due volte al giorno (n=46) in associazione con lamivudina e stavudina per 48 settimane evidenziava che, rispettivamente, gli isolati di 8/25 e 23/46 pazienti contenevano una o più delle seguenti sostituzioni associate alla resistenza agli NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.

Resistenza crociata

In vitro è stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI). Resistenza crociata a delavirdina ed efavirenz è attesa dopo fallimento virologico a nevirapina. In funzione dei risultati dei test di resistenza, un regime terapeutico con etravirina può essere prescritto successivamente. Resistenza crociata tra nevirapina e inibitori della proteasi, inibitori dell’integrasi o inibitoti dell’entrata è improbabile a causa dei diversi enzimi coinvolti. Analogamente il potenziale di resistenza crociata fra nevirapina e gli NRTI è ridotto poiché le molecole hanno differenti siti di legame sulla transcriptasi inversa.

Risultati clinici

Viramune è stato studiato sia in pazienti non sottoposti a precedenti terapie che in pazienti già sottoposti a trattamento anti-HIV.

Studi in pazienti naïve al trattamento

Studio 2NN

Lo studio 2NN, doppio non nucleosidico, era uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, prospettico che confrontava gli NNRTI nevirapina ed efavirenz o entrambi somministrati in associazione.

Milleduecentosedici pazienti naïve alla terapia antivirale, con HIV-1 RNA plasmatico basale

> 5.000 copie/ml erano assegnati al trattamento con Viramune 400 mg una volta al giorno, Viramune 200 mg due volte al giorno, efavirenz 600 mg una volta al giorno o Viramune (400 mg) e efavirenz (800 mg) una volta al giorno, più stavudina e lamivudina per 48 settimane.

L’endpoint primario, fallimento del trattamento, era definito come riduzione dell’HIV-1 RNA plasmatico inferiore a 1 log10 nelle prime 12 settimane di trattamento, o due misurazioni consecutive di più di 50 copie/ml dalla settimana 24 in poi, o progressione della malattia.

L’età mediana era di 34 anni e circa il 64% dei pazienti erano maschi, la conta mediana delle cellule CD4 era rispettivamente pari a 170 e 190 cellule per mm3 nei gruppi trattati con Viramune due volte al giorno e efavirenz. Non c’erano differenze significative delle caratteristiche demografiche e basali tra i bracci di trattamento.

Il confronto primario di efficacia era tra i gruppi in trattamento con Viramune somministrato due volte al giorno ed efavirenz.

Il regime terapeutico con nevirapina due volte al giorno e il regime terapeutico con efavirenz non erano significativamente differenti (p=0,091) in termini di efficacia misurata come fallimento del trattamento, o ogni componente di fallimento del trattamento incluso il fallimento virologico.

L’uso simultaneo di nevirapina (400 mg) più efavirenz (800 mg) era associato alla più alta frequenza di eventi avversi clinici e alla più alta percentuale di fallimento del trattamento (53,1%). Poiché l’uso associato di nevirapina ed efavirenz non aggiungeva un’ulteriore efficacia e causava un maggior numero di eventi avversi rispetto al trattamento con il singolo medicinale, questo regime terapeutico non è raccomandato.

Il 20% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con nevirapina due volte al giorno e il 18% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con efavirenz avevano almeno un evento avverso clinico di grado 3 o 4. Epatite clinica, riportata come evento avverso clinico, si è verificata in 10 (2,6%) e 2 (0,5%) pazienti rispettivamente nel gruppo trattato con nevirapina due volte al giorno e nel gruppo trattato con efavirenz. La percentuale di pazienti con almeno una tossicità dei parametri di laboratorio correlati al fegato, di grado 3 o 4 era 8,3% per nevirapina due volte al giorno e 4,5% per efavirenz. Tra questi pazienti, le percentuali di coinfetti con il virus dell’epatite B o C erano 6,7% e 20,0% nel gruppo trattato con nevirapina due volte al giorno, 5,6% e 11,1% nel gruppo trattato con efavirenz.

Studio di follow-up di tre anni a 2NN

È uno studio multicentrico, retrospettivo che ha confrontato l’efficacia antivirale a 3 anni di Viramune e efavirenz in associazione con stavudina e lamivudina dalla settimana 49 alla settimana 144 di trattamento nei pazienti che avevano partecipato allo studio 2NN.

Ai pazienti che avevano partecipato allo studio 2NN ed erano ancora in follow-up attivo presso il centro alla settimana 48 alla chiusura dello studio, era stato chiesto di partecipare allo studio di follow- up. Gli endpoint primari (percentuale di pazienti con fallimento del trattamento) e secondari dello studio come anche la terapia di base erano analoghi a quelli dello studio 2NN originale.

In questo studio è stata documentata una risposta duratura al trattamento con Viramune per almeno tre anni e all’interno di un intervallo del 10%, l’equivalenza tra Viramune 200 mg due volte al giorno e efavirenz in termini di fallimento del trattamento. Sia gli endpoint primari (p = 0,92) che gli endpoint secondari non hanno mostrato una differenza statisticamente significativa fra efavirenz e Viramune 200 mg due volte al giorno.

Studi in pazienti già trattati in precedenza

Studio NEFA

Lo studio NEFA è uno studio controllato, prospettico, randomizzato che valutava le opzioni terapeutiche per i pazienti, con carica virale non rilevabile, che sostituivano una terapia con inibitori della proteasi (PI) con Viramune o efavirenz o abacavir.

Secondo il disegno dello studio 460 adulti in trattamento con almeno un PI e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa e con una carica virale inferiore a 200 c/ml da almeno sei mesi, venivano randomizzati a ricevere Viramune (155 pazienti), efavirenz (156) o abacavir (149).

Gli endpoint primari dello studio erano la morte, la progressione della sindrome da immunodeficienza acquisita e l’aumento dei livelli di HIV-1 RNA a > 200 copie per millilitro.

A 12 mesi, le stime di Kaplan–Meier sulla probabilità di raggiungere l’endpoint erano del 10% nel gruppo di Viramune, del 6% nel gruppo di efavirenz e del 13% nel gruppo di abacavir (P=0,10 secondo l’analisi intention-to-treat).

L’incidenza globale degli eventi avversi era significativamente più bassa (61 pazienti, o 41%) nel gruppo trattato con abacavir che nel gruppo trattato con nevirapina (83 pazienti, o 54%) o in quello trattato con efavirenz (89 pazienti, o 57%). Significativamente meno pazienti nel gruppo trattato con abacavir (9 pazienti, o 6%) che nel gruppo trattato con nevirapina (26 pazienti, o 17%) o nel gruppo trattato con efavirenz (27 pazienti, o 17%) hanno sospeso il medicinale in studio a causa di eventi avversi.

Trasmissione perinatale

Sono stati condotti numerosi studi per valutare l’uso di Viramune nella trasmissione perinatale, il più rilevante dei quali è il HIVNET 012. Questo studio ha dimostrato una significativa riduzione della trasmissione utilizzando una dose singola di nevirapina (13,1% (n = 310) nel gruppo trattato con Viramune, rispetto a 25,1% (n = 308) nel gruppo sottoposto a trattamento ultra-breve con zidovudina (p = 0,00063)). La monoterapia con Viramune è stata associata con lo sviluppo di resistenza ai NNRTI. La somministrazione della dose singola di nevirapina nelle madri o nei neonati può portare ad

efficacia ridotta se questi pazienti sono sottoposti entro i 6 mesi successivi ad un regime di trattamento per l’HIV che preveda nevirapina. L’associazione di altri antiretrovirali con la dose singola di nevirapina può attenuare l’insorgenza di resistenza alla nevirapina. Ove siano accessibili altri medicinali antiretrovirali, il regime con dose singola di Viramune deve essere associato ad ulteriori medicinali antiretrovirali efficaci (come raccomandato dalle linee guida internazionalmente riconosciute).

La rilevanza clinica di questi dati sulla popolazione Europea non è nota. Inoltre, nel caso Viramune venga utilizzato in dose singola per prevenire la trasmissione verticale dell’infezione HIV-1, il rischio di epatotossicità nella madre e nel bambino non può essere escluso.

Popolazione pediatrica

I risultati dell’analisi alla settimana 48 dello studio condotto in Sud Africa BI 1100.1368 hanno confermato che nevirapina è ben tollerata ed efficace nel trattamento dei pazienti pediatrici che hanno assunto il farmaco secondo due diverse posologie: un gruppo ha assunto la dose di 4/7 mg/kg, e un gruppo la dose di 150 mg/m2. In entrambi i gruppi è stato osservato un marcato incremento della percentuale di cellule CD4+ alla settimana 48. Inoltre entrambi gli schemi posologici si sono dimostrati efficaci nel ridurre la carica virale. In questo studio a 48 settimane in entrambi i gruppi non sono stati osservati risultati inattesi relativi alla sicurezza del prodotto.


Viramune 200 mg compresse: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Viramune 200 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Viramune 200 mg compresse

È stato dimostrato che Viramune compresse e sospensione orale hanno una biodisponibilità simile e sono quindi intercambiabili fino a dosi di 200 mg.

Assorbimento: In seguito a somministrazione orale nei volontari sani e nei pazienti adulti affetti da infezione da HIV-1, nevirapina viene rapidamente assorbita (> 90 %). La biodisponibilità assoluta, determinata in 12 volontari sani adulti in seguito a somministrazione in dose singola, è risultata del

93 ± 9% (media DS) per le compresse da 50 mg e del 91 ± 8% per la soluzione orale. Entro 4 ore dalla somministrazione di una dose singola di 200 mg è stato ottenuto un picco di concentrazione plasmatica di 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM). In seguito a somministrazioni ripetute si nota che le concentrazioni di picco aumentano linearmente per dosi comprese tra 200 e 400 mg/die. Dati riportati in letteratura relativi a 20 pazienti affetti da infezione da HIV, trattati con 200 mg di nevirapina bid, suggeriscono allo steady state una Cmax di 5,74 µg/ml (5,00 – 7,44) e una Cmin di 3,73 µg/ml (3,20 – 5,08) con un AUC di 109,0 h*µg/ml (96,0-143,5). Altri dati pubblicati sostengono queste conclusioni. L’efficacia a lungo termine sembra essere più probabile in quei pazienti in cui i livelli minimi di nevirapina sono superiori a 3,5 µg/ml.

Distribuzione: La nevirapina è lipofila e praticamente indissociata a pH fisiologico. In seguito alla somministrazione endovenosa nei volontari sani adulti, il volume di distribuzione (Vdss) della nevirapina è risultato di 1,21 ± 0,09 l/kg, indice dell’ampia distribuzione della nevirapina nell’uomo. La nevirapina attraversa rapidamente la placenta e si ritrova nel latte materno. A concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 µg/ml, la nevirapina si lega per il 60 % circa alle proteine plasmatiche. Le concentrazioni di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano (n = 6) sono risultate pari al 45 % (± 5 %) delle concentrazioni plasmatiche; questo rapporto corrisponde circa alla frazione non legata alle proteine plasmatiche.

Insufficienza renale: la farmacocinetica di una dose singola di nevirapina è stata paragonata in 23 pazienti con disfunzione renale sia lieve (50 ? CLcr < 80 ml/min), sia moderata (30 ? CLcr <

50 ml/min), che grave (CLcr < 30 ml/min), insufficienza renale o malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) che necessita dialisi, e 8 pazienti con una funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min). L’insufficienza renale (lieve, moderata, grave) non ha modificato in maniera significativa la farmacocinetica di nevirapina. Tuttavia, i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) che necessitano dialisi hanno mostrato una riduzione del 43,5% nell’AUC di nevirapina durante una settimana di trattamento. C’è stato anche un accumulo nel plasma di idrossi-metaboliti di nevirapina. I risultati suggeriscono che integrare la terapia di nevirapina con una dose addizionale di 200 mg di Viramune in seguito ad ogni trattamento di dialisi aiuterebbe a compensare l’insorgenza degli effetti della dialisi sulla clearance di nevirapina. Diversamente pazienti con CLcr ? 20 ml/min non richiedono un aggiustamento del dosaggio di nevirapina.

Insufficienza epatica: è stato condotto uno studio allo steady state che confrontava 46 pazienti affetti da differenti gradi di fibrosi cistica utilizzata come indicatore di compromissione epatica, così suddivisi

compromissione lieve (n=17; punteggio 1-2 della scala di Ishak), compromissione moderata (n=20; punteggio 3-4 della scala di Ishak),

o compromissione grave (n=9; punteggio 5-6 della scala di Ishak, Child-Pugh A in 8 pazienti, per 1 paziente la scala di Child-Pugh non era applicabile).

I pazienti arruolati nello studio assumevano Viramune 200 mg due volte al giorno per almeno

6 settimane, prima del campionamento farmacocinetico, con una durata mediana della terapia di

3,4 anni. In questo studio l’andamento farmacocinetico della dose multipla di nevirapina e dei cinque metaboliti ossidativi non è risultato alterato.

Tuttavia, circa il 15% di questi pazienti con fibrosi epatica presentava concentrazioni di nevirapina a valle superiori a 9.000 ng/ml (2 volte superiori il valore medio usuale). I pazienti con compromissione epatica devono essere controllati con attenzione per riscontrare la tossicità indotta del farmaco.

Uno studio di farmacocinetica effettuato in pazienti negativi all’HIV, con compromissione epatica lieve e moderata (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), trattati con dose singola di 200 mg di nevirapina, ha evidenziato un significativo aumento dell’AUC della nevirapina in un paziente Child- Pugh B con ascite, suggerendo che i pazienti con funzionalità epatica in peggioramento e ascite possono essere a rischio di accumulo di nevirapina nel circolo sistemico. Poiché nevirapina a dosi multiple induce il proprio metabolismo, questo studio a dose singola può non riflettere l’impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica a dose multipla (vedere paragrafo 4.4).

Genere e anziani

Nello studio internazionale 2NN, è stato condotto un sottostudio di farmacocinetica su una popolazione di 1.077 pazienti che includevano 391 femmine. Le pazienti mostravano una clearance della nevirapina più bassa del 13,8% rispetto ai pazienti di sesso maschile. Questa differenza non è

considerata clinicamente significativa. Poiché né il peso corporeo, né l’indice di massa corporea (BMI) influenzavano la clearance della nevirapina, l’effetto legato al genere non può essere spiegato con la dimensione corporea. La farmacocinetica della nevirapina nei pazienti adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con l’età (intervallo: 19-68 anni) o la razza (neri, ispanici, caucasici). Nevirapina non è stata specificamente studiata in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Popolazione pediatrica

I dati riguardanti la farmacocinetica di nevirapina in pazienti di età pediatrica derivano da due principali studi: uno studio della durata di 48 settimane condotto in Sud Africa (BI 1100.1368) su 123 pazienti positivi all’HIV-1 di età compresa tra 3 mesi e 16 anni mai sottoposti a terapia antiretrovirale e da un’analisi consolidata di cinque protocolli di Gruppi di Studi Clinici in Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG) che comprendevano 495 pazienti di età compresa tra 14 giorni e 19 anni.

I dati di farmacocinetica su 33 pazienti (intervallo di età 0,77 – 13,7 anni), appartenenti al gruppo di campionatura intensiva, hanno dimostrato che la clearance di nevirapina aumenta con l’aumentare dell’età proporzionalmente all’incremento della superficie corporea. Dosaggi di nevirapina pari a 150 mg/m2 BID (dopo un periodo di induzione a 150 mg/m2 QD) hanno prodotto una media geometrica o un valore medio a valle delle concentrazioni di nevirapina compresi tra 4 e 6 µg/ml

(obiettivo derivato dai dati nell’adulto). Inoltre le concentrazioni di nevirapina a valle osservate erano confrontabili tra i due metodi.

L’analisi consolidata dei protocolli di Gruppi di Studi Clinici in Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG) 245, 356, 366, 377 e 403 ha consentito la valutazione di pazienti pediatrici con meno di 3 mesi di età (n=17) arruolati in questi studi PACTG. Le concentrazioni plasmatiche di nevirapina

osservate erano comprese nell’intervallo osservato negli adulti e nella restante popolazione pediatrica, ma con maggior variabilità tra i pazienti, in particolare nel secondo mese di età.


Viramune 200 mg compresse: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Viramune 200 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Viramune 200 mg compresse è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Viramune 200 mg compresse: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità diversi da quelli osservati negli studi clinici.

Negli studi di cancerogenesi, la nevirapina ha causato tumori del fegato nel topo e nel ratto. Queste evidenze sono più probabilmente dovute al fatto che la nevirapina è un forte induttore degli enzimi epatici, piuttosto che ad un meccanismo di azione genotossico.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Viramune 200 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Viramune 200 mg compresse

Viramune 200 mg compresse: interazioni

L’assorbimento di nevirapina non è alterato dal cibo, antiacidi o medicinali che sono formulati con un agente tampone alcalino.

I dati di interazione, quando disponibili, sono presentati come media geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%). ND = Non Determinato, ? = Aumento, ? = Calo, ? = Nessun effetto.

Medicinali per aree terapeutiche Interazioni Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
ANTIRETROVIRALI
NRTIs
Didanosina
100-150 mg BID
Didanosina AUC ? 1,08 (0,92-1,27) Didanosina Cmin ND
Didanosina Cmax ? 0,98 (0,79-1,21)
Didanosina e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
Emtricitabina Emtricitabina non è un inibitore degli enzimi del CYP 450 umano. Emtricitabina e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
Abacavir Nei microsomi epatici umani abacavir non inibiva le isoforme del citocromo CYP 450. Abacavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Lamivudina 150 mg BID Non vi sono cambiamenti nella clearance apparente e nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d’induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina. Lamivudina e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina 30/40 mg BID Stavudina AUC ? 0,96 (0,89-1,03) Stavudina Cmin ND
Stavudina Cmax ? 0,94 (0,86-1,03)
Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sembravano immodificati.
Stavudina e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tenofovir 300 mg QD I livelli plasmatici di tenofovir sono immodificati quando co-somministrato con nevirapina.
I livelli plasmatici di nevirapina non sono alterati dalla co-somministrazione di tenofovir.
Tenofovir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Zidovudina
100-200 mg TID
Zidovudina AUC ? 0,72 (0,60-0,96) Zidovudina Cmin ND
Zidovudina Cmax ?0,70 (0,49-1,04)
Nevirapina: la zidovudina non esercita effetti sulla sua farmacocinetica.
Zidovudina e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
La granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina.
Pertanto, pazienti in terapia concomitante con nevirapina e zidovudina, specialmente pazienti pediatrici e pazienti che ricevono dosi più alte di zidovudina o pazienti con scarse riserve midollari, in particolare quelli con HIV in
fase avanzata, hanno un
aumentato rischio di granulocitopenia.
In tali pazienti devono essere attentamente monitorati i parametri ematologici.
NNRTIs
Efavirenz 600 mg QD Efavirenz AUC ? 0,72 (0,66-0,86)
Efavirenz Cmin ? 0,68 (0,65-0,81)
Efavirenz Cmax ? 0,88 (0,77-1,01)
La co-somministrazione di efavirenz e Viramune non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4), a causa della tossicità aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a ciascuno dei NNRTI impiegati in monoterapia (per i risultati dello studio 2NN, vedere paragrafo 5.1).
Delavirdina L’interazione non è stata studiata. La somministrazione concomitante di Viramune con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina L’uso concomitante di etravirina con nevirapina può causare un significativo calo delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e perdita dell’effetto terapeutico
di etravirina.
La somministrazione concomitante di Viramune con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina L’interazione non è stata studiata. La somministrazione concomitante di Viramune con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
PIs
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD
400/100 mg QD
Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ? 0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r Cmin ? 0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r Cmax ? 0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100 mg Atazanavir/r AUC ? 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin ? 0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r Cmax ? 1,02 (0,85-1,24) (confrontato a 300/100 mg senza nevirapina)
Nevirapina AUC ? 1,25 (1,17-1,34)
Nevirapina Cmax ? 1,32 (1,22-1,43)
Nevirapina Cmin ? 1,17 (1,09-1,25)
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e Viramune non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Darunavir/ritonavir 400/100 mg bid Darunavir AUC ? 1,24 (0,97-1,57)
Darunavir Cmin ? 1,02 (0,79-1,32)
Darunavir Cmax ? 1,40 (1,14-1,73)
Nevirapina AUC ? 1,27 (1,12-1,44)
Nevirapina Cmin ? 1,47 (1,20-1,82)
Darunavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Nevirapina Cmax ? 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir
1.400 mg BID
Amprenavir AUC ? 0,67 (0,55-0,80)
Amprenavir Cmin ? 0,65 (0,49-0,85)
Amprenavir Cmax ? 0,75 (0,63-0,89)
Nevirapina AUC ? 1,29 (1,19-1,40)
Nevirapina Cmin ? 1,34 (1,21-1,49)
Nevirapina Cmax ? 1,25 (1,14-1,37)
La co-somministrazione di fosamprenavir e Viramune non è raccomandata se fosamprenavir non è associato a ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
Fosamprenavir/ritonavi r 700/100 mg BID Amprenavir AUC ? 0,89 (0,77-1,03)
Amprenavir Cmin ? 0,81 (0,69-0,96)
Amprenavir Cmax ? 0,97 (0,85-1,10)
Nevirapina AUC ? 1,14 (1,05-1,24)
Nevirapina Cmin ? 1,22 (1,10-1,35)
Nevirapina Cmax ? 1,13 (1,03-1,24)
Fosamprenavir/ritonavir e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BID Pazienti adulti:
Lopinavir AUC ? 0,73 (0,53-0,98)
Lopinavir Cmin ? 0,54 (0,28-0,74)
Lopinavir Cmax ? 0,81 (0,62-0,95)
Un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o
500/125 mg (5 capsule ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo è raccomandato in associazione con Viramune.
Non è richiesto un aggiustamento posologico di Viramune quando co- somministrato con lopinavir.
Lopinavir/ritonavir (soluzione orale) 300/75 mg/m2 BID Pazienti pediatrici:
Lopinavir AUC ? 0,78 (0,56-1,09)
Lopinavir Cmin ? 0,45 (0,25-0,82)
Lopinavir Cmax ? 0,86 (0,64-1,16)
Per i bambini, un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m2 due volte al giorno con il cibo deve essere considerato quando utilizzato in associazione a Viramune, particolarmente per i pazienti in cui si sospetti una ridotta sensibilità a lopinavir/ritonavir.
Ritonavir 600 mg BID Ritonavir AUC ? 0,92 (0,79-1,07)
Ritonavir Cmin ? 0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir Cmax ? 0,93 (0,78-1,07)
Nevirapina: La co-somministrazione di ritonavir non determina alcuna modifica clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di nevirapina.
Ritonavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Saquinavir/ritonavir I limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle potenziato da ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente rilevante fra saquinavir potenziato da ritonavir e nevirapina. Saquinavir/ritonavir e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BID Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici farmaco-farmaco.
I limitati dati disponibili da uno studio di fase IIa in pazienti infetti da HIV hanno mostrato una riduzione clinicamente non significativa pari al 20% della Cmin di TPV.
Tipranavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
INIBITORI DELL’ENTRATA
Enfuvirtide A causa del percorso metabolico non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra enfuvirtide nevirapina. Enfuvirtide e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc 300 mg QD Maraviroc AUC ? 1,01 (0,6-1,55) Maraviroc Cmin ND
Maraviroc Cmax ? 1,54 (0,94-2,52) rispetto ai controlli storici
Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate, non sono attesi effetti.
Maraviroc e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
INIBITORI DELL’INTEGRASI
Elvitegravir/cobicistat Le interazioni non sono state studiate.
Pertanto la co-somministrazione probabilmente produrrebbe livelli plasmatici alterati di cobicistat e di Viramune.
La co-somministrazione di Viramune con elvitegravir in associazione a cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Raltegravir 400 mg BID Non sono disponibili dati clinici.
A causa del percorso metabolico di raltegravir non sono attese interazioni.
Raltegravir e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID Claritromicina AUC ? 0,69 (0,62-0,76)
Claritromicina Cmin ? 0,44 (0,30-0,64)
Claritromicina Cmax ? 0,77 (0,69-0,86)
Metabolita 14-OH claritromicina AUC ? 1,42 (1,16-1,73)
Metabolita 14-OH claritromicina Cmin ? 0 (0,68-1,49)
Metabolita 14-OH claritromicina Cmax ? 1,47 (1,21-1,80)
Nevirapina AUC ? 1,26
L’esposizione alla claritromicina è significativamente diminuita, l’esposizione al metabolita 14- OH aumentata.
Poiché il metabolita attivo della claritromicina ha un’attività ridotta contro il complesso intracellulare del Mycobacterium avium l’efficacia totale contro il patogeno può essere alterata.
Nevirapina Cmin ? 1,28 Nevirapina Cmax ? 1,24 rispetto ai controlli storici. Devono essere prese in considerazione alternative alla claritromicina, come l’azitromicina.
Si raccomanda un attento monitoraggio delle funzioni epatiche.
Rifabutina
150 o 300 mg QD
Rifabutina AUC ? 1,17 (0,98-1,40)
Rifabutina Cmin ? 1,07 (0,84-1,37)
Rifabutina Cmax ? 1,28 (1,098-1,51)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina AUC ? 1,24 (0,84-1,84)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina Cmin ? 1,22 (0,86-1,74)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina Cmax ? 1,29 (0,98-1,68)
È stato riportato un aumento della clearance apparente della nevirapina (9%) rispetto ai dati storici, clinicamente non rilevante.
Non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e Viramune.
Rifabutina e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tuttavia a causa dell’elevata variabilità interpersonale in alcuni pazienti può verificarsi un elevato aumento dell’esposizione alla rifabutina, tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicità della rifabutina.
Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela.
Rifampicina 600 mg QD Rifampicina AUC ? 1,11 (0,96-1,28) Rifampicina Cmin ND
Rifampicina Cmax ? 1,06 (0,91-1,22)
Nevirapina AUC ? 0,42 Nevirapina Cmin ? 0,32 Nevirapina Cmax ? 0,50 rispetto ai controlli storici.
La co-somministrazione di rifampicina e Viramune non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
I medici che utilizzano un regime con Viramune e che devono trattare pazienti infetti anche da tubercolosi, possono in alternativa considerare la co- somministrazione di rifabutina.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo 200 mg QD Fluconazolo AUC ? 0,94 (0,88-1,01)
Fluconazolo Cmin ? 0,93 (0,86-1,01)
Fluconazolo Cmax ? 0,92 (0,85-0,99)
Nevirapina: esposizione: ? 100% rispetto ai dati storici, dove nevirapina era somministrata da sola.
A causa del rischio di un’aumentata esposizione a Viramune, occorre cautela in caso di co-somministrazione dei farmaci ed è necessario un attento monitoraggio dei pazienti.
Itraconazolo 200 mg QD Itraconazolo AUC ? 0,39 Itraconazolo Cmin ? 0,13 Itraconazolo Cmax ? 0,62
Nevirapina: non è stata riscontrata una differenza significativa nei parametri farmacocinetici di nevirapina.
Deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo in caso di co- somministrazione di questi due agenti.
Ketoconazolo 400 mg QD Ketoconazolo AUC ? 0,28 (0,20-0,40) Ketoconazolo Cmin ND
Ketoconazolo Cmax ? 0,56 (0,42-0,73)
La co-somministrazione di ketoconazolo e Viramune non è raccomandata (vedere paragrafo
Nevìrapìna: lìvellì plasmatìcì: ? 1,15-1,28 rìspetto aì controllì storìcì. 4.4).
ANTIVIRALI PER L’EPATITE CRONICA B E C
Adefovir I risultati degli studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo nei confronti di nevirapina da parte di adefovir (vedere paragrafo 5.1), ciò non è stato confermato negli studi clinici e non è attesa una ridotta efficacia.
Adefovir non influenzava nessuna isoforma dei comuni CYP notoriamente coinvolti nel metabolismo umano dei medicinali ed è secreta per via renale.
Non è attesa alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente
significativa.
Adefovir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Boceprevir

Le concentrazioni plasmatiche di valle di boceprevir erano diminuite quando somministrato con un NNRTI con un percorso metabolico simile a nevirapina.
Il risultato clinico di questa riduzione osservata delle contrazioni di valle di boceprevir non è stato valutato in modo diretto.

La co-somministrazione di boceprevir e Viramune non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Entecavir

A causa del percorso metabolico di entecavir, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.

Entecavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Interferoni (interferoni alfa 2a e alfa 2b pegilati) Gli interferoni non hanno alcun effetto noto sul CYP 3A4 o 2B6.
Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.
Gli interferoni e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
Ribavirina I risultati degli studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo nei confronti di nevirapina da parte di ribavirina (vedere paragrafo 5.1), ciò non è stato confermato negli studi clinici e non è attesa una ridotta efficacia.
Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.
Ribavirina e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Telaprevir Telaprevir è metabolizzato nel fegato dal
CYP3A ed è un substrato della
Occorre cautela in caso di co-
somministrazione di telaprevir
glicoproteina P.
Altri enzimi possono essere coinvolti nel metabolismo.
possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di telaprevir.
Non sono stati condotti studi di interazione farmaco- farmaco per telaprevir con nevirapina, tuttavia gli studi di interazione di telaprevir con un NNRTI con un percorso metabolico simile a nevirapina hanno mostrato livelli ridotti di entrambi.
con nevirapina.
Se co-somministrato con Viramune, deve essere considerato un aggiustamento posologico di telaprevir.
Telbivudina

A causa del percorso metabolico di entecavir, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.

Telbivudina e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIACIDI
Cimetidina Cimetidina: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici di cimetidina.
Nevirapina Cmin ? 1,07
Cimetidina e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTITROMBOTICI
Warfarina L’interazione tra nevirapina e l’agente antitrombotico warfarina è complessa, con la possibilità sia di aumenti che di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza. È giustificato uno stretto controllo dei parametri della coagulazione.
CONTRACCETTIVI
Medrossiprogesterone acetato-depot (DMPA) 150 mg ogni 3 mesi DMPA AUC ?
DMPA Cmin ?
DMPA Cmax ?
Nevirapina AUC ? 1,20 Nevirapina Cmax ? 1,20
La co-somministrazione di Viramune non altera la soppressione dell’ovulazione da parte di DMPA.
DMPA e Viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici.
Etinil estradiolo (EE) 0,035 mg EE AUC ? 0,80 (0,67-0,97)
EE Cmin ND
EE Cmax ? 0,94 (0,79-1,12)
I contraccettivi ormonali orali non devono essere utilizzati come unico metodo di controllo delle nascite in donne che
Noretindrone (NET) 1,0 mg (QD) NET AUC ? 0,81 (0,70-0,93)
NET Cmin NR
NET Cmax ? 0,84 (0,73-0,97)
assumono Viramune (vedere paragrafo 4.4).
Non sono state stabilite dosi appropriate, in termini di sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali che somministrati per altre vie) in associazione con Viramune.
ANALGESICI/OPPIOIDI
Metadone con dosaggio individuale per paziente Metadone AUC ? 0,40 (0,31-0,51)
Metadone Cmin ND
Metadone Cmax ? 0,58 (0,50-0,67)
I pazienti in terapia con metadone, che iniziano il trattamento con Viramune, devono essere valutati per l’insorgenza di eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere modificata di conseguenza.
PREPARATI DI ERBE MEDICINALI
Erba di San Giovanni I livelli sierici di nevirapina possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparati di erbe medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Ciò è dovuto all’induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto del farmaco, causata dall’erba di S.
Giovanni.
Prodotti a base di erbe che contengono l’erba di S.
Giovanni e Viramune non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3).
Se il paziente sta già prendendo l’erba di S.
Giovanni controllare la nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l’assunzione dell’erba di S.
Giovanni.
I livelli di nevirapina possono aumentare interrompendo l’assunzione dell’erba di S.
Giovanni.
Il dosaggio di Viramune può necessitare di aggiustamenti.
L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S.
Giovanni.

Altre informazioni:

Metaboliti della nevirapina: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l’eritromicina inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.


Viramune 200 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Viramune 200 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi specifici relativi alla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con nevirapina possono sviluppare effetti indesiderati come sensazione di affaticamento. Pertanto si raccomanda cautela quando si guida un’auto o si utilizza un macchinario. Se i pazienti manifestano senso di affaticamento devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o utilizzare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco