Volibris 5 mg compresse rivestite con film (Ambrisentan): sicurezza e modo d’azione
Volibris 5 mg compresse rivestite con film (Ambrisentan) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Volibris è indicato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) nei pazienti adulti nelle classi II e III della classificazione funzionale dell’OMS, ivi incluso il trattamento in combinazione (vedere paragrafo 5.1). La sua efficacia è stata dimostrata nei pazienti con PAH idiopatica (IPAH) e nella PAH associata a malattia del tessuto connettivo.
Volibris 5 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Volibris 5 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Volibris 5 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Anti-ipertensivi, altri anti-ipertensivi, codice ATC: C02KX02 Meccanismo di azione
Ambrisentan è un ERA per somministrazione orale, che appartiene alla classe dell’acido propanoico, selettivo per il recettore dell’endotelina A (ETA). L’endotelina ha un ruolo significativo nella patofisiologia della PAH.
Ambrisentan è un potente (Ki 0.016 nM) e altamente selettivo ETA antagonista (all’incirca 4000 volte più selettivo per ETA rispetto a ETB).
Ambrisentan blocca il sottotipo del recettore ETA, localizzato principalmente sulle cellule della muscolatura liscia vascolare e dei miociti cardiaci. Ciò previene l’attivazione endotelina-mediata del secondo messaggero che determina la vasocostrizione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
È atteso che la maggiore selettività di ambrisentan per il recettore ETA rispetto al recettore ETB conservi la produzione mediata dal recettore ETB dei vasodilatatori ossido nitrico e prostaciclina.
Efficacia e sicurezza clinica
Sono stati condotti due studi principali randomizzati, di Fase 3, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo (ARIES-1 e 2). Lo studio ARIES-1 ha arruolato 201 pazienti e confrontato ambrisentan 5 mg e 10 mg con placebo. Lo studio ARIES-2 ha arruolato 192 pazienti e confrontato ambrisentan 2,5 mg e 5 mg con placebo. In entrambi gli studi, ambrisentan è stato aggiunto al trattamento di base/supporto dei pazienti, trattamento che può aver incluso una combinazione di digossina, anticoagulanti, diuretici, ossigeno e vasodilatatori (calcio-antagonisti e ACE inibitori). I pazienti arruolati avevano PAH Idiopatica (IPAH) o PAH associata a malattia del tessuto connettivo (PAH-CTD). La maggioranza dei pazienti aveva sintomi di Classe funzionale OMS II (38,4%) o III (55,0%). I pazienti con malattia epatica preesistente (cirrosi o aminotransferasi elevate in modo clinicamente significativo) e pazienti che usavano altra terapia specifica per la PAH (ad es. prostanoidi) sono stati esclusi. I parametri emodinamici non sono stati rilevati in questi studi.
L’endpoint primario definito per gli studi di Fase 3 è stato il miglioramento nella capacità d’esercizio attestato da un cambiamento rispetto al basale della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD – 6-Minute Walk Distance test) a 12 settimane. In entrambi gli studi, il trattamento con ambrisentan ha portato ad un significativo miglioramento del 6MWD per ciascuna delle dosi di ambrisentan.
Il miglioramento del 6MWD medio alla 12° settimana corretto per il placebo confrontato con il valore basale è stato di 30,6 m (95% CI: 2,9 a 58,3; p=0.008) e 59,4 m (95% CI: 29,6 a 89,3; p<0.001) per il gruppo ambrisentan 5 mg, negli studi ARIES-1 e 2 rispettivamente. Il miglioramento del 6MWD medio alla 12° settimana corretto per il placebo nel gruppo ambrisentan 10 mg nello studio ARIES-1 è stato di 51,4 m (95% CI: 26,6 a 76,2; p <0.001).
E’ stata condotta un’analisi pre-specificata combinata degli studi di Fase 3 (ARIES-C). Il miglioramento medio nel test 6MWD corretto per il placebo è stato di 44,6 m (95% CI: 24,3 a 64,9; p<0.001) per la dose da 5 mg, e di 52,5 m (95% CI: 28,8 a 76,2; p<0.001) per la dose da 10 mg.
Nello studio ARIES-2, ambrisentan (gruppo dosi combinate) ha significativamente migliorato il tempo del peggioramento clinico della PAH in confronto con placebo (p<0.001), l’hazard ratio ha dimostrato una riduzione dell’80% (95% CI: 47% a 92%). La misura includeva: morte, trapianto di polmone, ospedalizzazione per PAH, settostomia atriale, aggiunta di altri agenti terapeutici per la PAH e criteri precoci di uscita dallo studio predefiniti. Un miglioramento statisticamente significativo (3,41 ± 6,96) è stato osservato nel gruppo dosi combinate della scala fisica funzionale SF-36 Health Survey rispetto al placebo (-0,20 ± 8,14; p=0.005). Il trattamento con ambrisentan porta ad un significativo miglioramento nel Borg Dispnea Index (BDI) alla 12° settimana (BDI corretto per il placebo -1,1 (95% CI: -1.8 a -0.4; p=0.019; gruppo dosi combinate)).
Dati da studi clinici a lungo termine
I pazienti arruolati negli studi ARIES-1 e 2 erano elegibili ad entrare nello studio di estensione in aperto a lungo termine ARIES-E (n=383). L’esposizione media combinata è stata approssimativamente di 145±80 settimane, e l’esposizione massima è stata di circa 295 settimane. I principali endpoint primari di questo studio sono stati l’incidenza e la severità degli eventi avversi associati all’esposizione a lungo termine ad ambrisentan, inclusi i livelli dei test di funzionalità epatica (LFTs). I risultati di safety osservati con l’esposizione a lungo termine ad ambrisentan in questo studio sono generalmente in linea con quelli osservati negli studi controllati con placebo a 12 settimane.
La probabilità di sopravvivenza osservata nei soggetti che ricevono ambrisentan (gruppo ambrisentan dose combinata) a 1, 2 e 3 anni è stata rispettivamente del 93%, 85% e 79%.
In uno studio in aperto (AMB222), ambrisentan è stato studiato in 36 pazienti per valutare l’incidenza dell’incremento delle concentrazioni delle aminotransferasi sieriche in pazienti che avevano precedentemente interrotto la terapia con altri ERA a causa di anormalità nelle aminotransferasi.
Durante un periodo medio di 53 settimane di trattamento con ambrisentan, nessuno dei pazienti arruolati ha avuto un valore confermato di ALT >3xULN nel plasma da richiedere l’interruzione del trattamento. Il 50% dei pazienti ha avuto incrementi nella dose di ambrisentan da 5 mg a 10 mg durante questo periodo.
L’incidenza cumulativa delle anormalità nelle aminotransferasi sieriche >3xULN in tutti gli studi di Fase 2 e 3 (incluso quello retrospettivo di estensione in aperto) è stata pari a 17 casi su 483 soggetti per una durata di esposizione media di 79,5 settimane. Questo corrisponde ad un tasso pari a 2,3 eventi ogni 100 anni paziente di esposizione ad ambrisentan. Nello studio ARIES-E di estensione a lungo termine in aperto, il rischio a 2 anni di sviluppare incrementi nei valori sierici di aminostransferasi>3xULN in pazienti trattati con ambrisentan è del 3,9%.
Altre informazioni cliniche
In uno studio di Fase 2 (AMB220) è stato osservato il miglioramento nei parametri emodinamici nei pazienti con PAH dopo 12 settimane (n=29). Il trattamento con ambrisentan porta ad un incremento dell’indice cardiaco medio, una riduzione della pressione arteriosa polmonare media, e una riduzione della resistenza vascolare polmonare media.
Durante la terapia con ambrisentan è stata riportata una diminuzione dei valori della pressione sistolica e diastolica. Negli studi clinici controllati con placebo della durata di 12 settimane le riduzioni medie della pressione sistolica e diastolica dai valori di baseline alla fine del trattamento sono state di 3 mm Hg e di 4,2 mm di Hg, rispettivamente. Le diminuzioni medie dei valori della pressione sistolica e diastolica sono persistiti fino a 4 anni di trattamento con ambrisentan nello studio in aperto a lungo termine ARIES E.
Nessun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ambrisentan o sildenafil è stato osservato durante uno studio di interazione farmaco-farmaco nei volontari sani, e la combinazione è stata ben tollerata. Il numero dei pazienti che ha ricevuto ambrisentan contemporaneamente a sildenafil negli studi ARIES-E e AMB222 è stato di 22 pazienti (5,7%) e di 17 pazienti (47%), rispettivamente. Nessun ulteriore dubbio relativo alla sicurezza è stato identificato in questi pazienti.
Efficacia clinica della combinazione con tadalafil
Uno studio degli outcome di fase 3, multicentrico, in doppio cieco, con braccio di confronto attivo, event-driven, (AMB112565/AMBITION) è stato condotto per valutare l’efficacia della combinazione iniziale di ambrisentan e tadalafil vs monoterapia con ambrisentan o tadalafil da soli, in 500 pazienti affetti da PAH, naive al trattamento, randomizzati 2: 1: 1, rispettivamente. Nessun paziente ha ricevuto il solo placebo. L’analisi primaria è stata fatta tra il gruppo di combinazione vs i gruppi in monoterapia raggruppati. Sono stati inoltre effettuati confronti a supporto del gruppo in terapia di combinazione rispetto ai singoli gruppi in monoterapia. I pazienti con anemia significativa, ritenzione di liquidi o malattie retiniche rare sono stati esclusi in base ai criteri degli investigatori. Sono stati inoltre esclusi i pazienti con valori di ALT e AST >2xULN al basale.
Al basale, il 96% dei pazienti era naive a qualsiasi trattamento precedente specifico per la PAH, e il tempo mediano dalla diagnosi alla data di entrata nello studio è stata di 22 giorni. I pazienti hanno iniziato con ambrisentan 5 mg e 20 mg di tadalafil, e sono stati portati gradualmente a 40 mg di tadalafil alla settimana 4 e 10 mg di ambrisentan alla settimana 8, a meno che non ci fossero stati problemi di tollerabilità. La durata mediana del trattamento in doppio cieco per la terapia di combinazione è stata superiore a 1,5 anni.
L’endpoint primario era il tempo alla prima occorrenza di un evento di fallimento clinico, definito come:
morte, o
ospedalizzazione per peggioramento della PAH,
progressione della malattia;
insoddisfacente risposta clinica a lungo termine.
L’età media dei pazienti era di 54 anni (DS 15, range 18-75 anni di età). I pazienti al basale erano in classe OMS FC II (31%) e FC III (69%). L’eziologia più comune nella popolazione in studio era la PAH idiopatica o ereditaria (56%), seguita da PAH a causa di malattie del tessuto connettivo (37%), ipertensione arteriosa polmonare associata a farmaci e tossine (3%), cardiopatia congenita corretta semplice (2%), e HIV (2%). I pazienti in classe FC II e III dell’OMS avevano una media del 6MWD al basale di 353 metri.
Esito degli Endpoint
Il trattamento con la terapia di combinazione ha portato alla riduzione del rischio del 50% (hazard ratio [HR] 0,502; IC 95%: 0,348-0,724; p = 0,0002) dell’endpoint fallimento clinico composito fino a visita di valutazione finale, rispetto al gruppo in monoterapia raggruppato [Figura 1 e Tabella 1].
L’effetto del trattamento è stato guidato da una riduzione del 63% delle ospedalizzazioni in terapia di combinazione, è stato stabilito precocemente e mantenuto. L’efficacia della terapia combinata sull’endpoint primario era coerente in confronto alla monoterapia individuale e in tutti i sottogruppi di età, origine etnica, regione geografica, eziologia (IPAH / hPAH e PAH-CTD). L’effetto è stato significativo sia per i pazienti nella classe FC II che in FC III.
Figura 1
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Tabella 1
| Ambrisentan + Tadalafil (N=253) | Monoterapia Pooled (N=247) | Ambrisentan monoterapia (N=126) | Tadalafil monoterapia (N=121) | |
|---|---|---|---|---|
| Tempo al primo evento di fallimento clinico (aggiudicato) | ||||
|
Fallimento clinico, no. (%) |
46 (18%) | 77 (31%) | 43 (34) | 34 (28) |
| Hazard ratio (95% IC) |
0,502 (0,348; 0,724) |
0,477 (0,314; 0,723) |
0,528 (0,338; 0,827) |
|
| Valore di P, Log-rank test | 0,0002 | 0,0004 | 0,0045 | |
| Componente come Primo evento di Fallimento clinico (Aggiudicato) | ||||
| Morte (tutte le cause) | 9 (4%) | 8 (3%) | 2 (2) | 6 (5) |
| Ospedalizzazione per peggioramento della PAH | 10 (4%) | 30 (12%) | 18 (14) | 12 (10) |
| Progressione della malattia | 10 (4%) | 16 (6%) | 12 (10) | 4 (3) |
| Risposta clinica a lungo | 17 (7%) | 23 (9%) | 11 (9) | 12 (10) |
| termine insoddisfacente | ||||
|---|---|---|---|---|
| Tempo alla prima ospedalizzazione per peggioramento della PAH (Aggiudicato) | ||||
|
Prima ospedalizzazione, no. (%) |
19 (8%) | 44 (18%) | 27 (21%) | 17 (14%) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,372 | 0,323 | 0,442 | |
| Valore di P, Log-rank test | 0,0002 | <0,0001 | 0,0124 | |
Endpoint secondari
Endpoint secondari testati: Tabella 2
| Endpoint secondari (modifica dalla baseline alla settimana 24) | Ambrisentan + Tadalafil | Monoterapia pooled |
Differenza e intervallo di confidenza |
Valore di p |
|---|---|---|---|---|
| NT-proBNP (% riduzione) | -67,2 | -50,4 |
% differenza -33,8; 95% IC: -44,8; -20,7 |
p<0,0001 |
| % di soggetti che ha raggiunto una soddisfacente risposta clinica alla settimana 24 | 39 | 29 |
Odds ratio 1,56; 95% IC: 1,05; 2,32 |
p=0,026 |
| 6MWD (metri, modifica mediana) | 49,0 | 23,8 |
22,75m; 95% IC: 12,00; 33,50 |
p<0,0001 |
Fibrosi Polmonare Idiopatica
È stato condotto uno studio su 492 pazienti (ambrisentan N=329, placebo N=163) con fibrosi polmonare idiopatica (IPF), l’11% dei quali aveva ipertensione polmonare secondaria (WHO Gruppo 3), ma è stato interrotto precocemente una volta stabilito che l’endpoint primario di efficacia non poteva essere raggiunto (studio ARTEMIS-IPF). Novanta eventi (27%) di progressione della IPF (inclusa ospedalizzazione per cause respiratorie) o morte sono stati osservati nel gruppo ambrisentan confrontato con i 28 eventi (17%) nel gruppo placebo. Di conseguenza ambrisentan è controindicato per i pazienti con IPF con o senza ipertensione polmonare secondaria (vedere paragrafo 4.3).
Volibris 5 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Volibris 5 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Volibris 5 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
Ambrisentan è rapidamente assorbito nell’uomo. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di ambrisentan si ottengono tipicamente dopo 1,5 ore a seguito dell’assunzione dell’ultima dose, sia in condizioni di digiuno che dopo assunzione di cibo. Cmax e l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentano proporzionalmente con la dose nell’ambito del range della dose terapeutica. Lo steady-state si raggiunge generalmente dopo
giorni di dose ripetuta.
Uno studio sugli effetti del cibo sulla somministrazione di ambrisentan nei volontari sani a digiuno e dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi ha indicato che la Cmax è diminuita del 12% mentre l’AUC
è rimasta invariata. Questa diminuzione nel picco della concentrazione non è clinicamente significativa, e pertanto ambrisentan può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Ambrisentan ha un legame con le proteine plasmatiche molto forte. Il legame con le proteine plasmatiche di ambrisentan in vitro è stato, in media, del 98,8% e indipendente dalla concentrazione in un intervallo compreso tra 0,2 – 20 microgrammi/ml. Ambrisentan è principalmente legato all’albumina (96,5%) ed in minor misura alla glicoproteina acida alfa1
.
La distribuzione di ambrisentan negli eritrociti del sangue è bassa, con un rapporto medio sangue: plasma di 0,57 e 0,61 negli uomini e nelle donne, rispettivamente.
Biotrasformazione
Ambrisentan è un ERA non sulfonamidico (acido propanoico).
In 20 volontari sani sono stati valutati gli effetti di ambrisentan allo steady state (10 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di una singola dose di warfarin (25 mg), come misurato da PT e INR. Ambrisentan non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica o farmacodinamica di warfarin. In modo similare, la co-somministrazione con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di ambrisentan (vedere paragrafo 4.5).
In 19 volontari sani sono stati valutati gli effetti di sildenafil (20 mg tre volte al giorno) per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di ambrisentan, e gli effetti di ambrisentan (10 mg al giorno) per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di sildenafil. Ad eccezione di un incremento del 13% della Cmax del sildenafil dopo co-somministrazione con ambrisentan, non ci sono state altre variazioni nei parametri farmacocinetici di sildenafil, N-desmetil-sildenafil ed ambrisentan. Questo leggero incremento nella Cmax di sildenafil non è considerato rilevante dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.5).
Gli effetti di ambrisentan (10 mg una volta al giorno), allo steady state, sulla farmacocinetica di una singola dose di tadalafil, e gli effetti di tadalafil (40 mg una volta al giorno), allo steady state, sulla farmacocinetica di una singola dose di ambrisentan, sono stati studiati in 23 volontari sani.
Ambrisentan non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di tadalafil. In modo similare, la co-somministrazione con tadalafil non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di ambrisentan (vedere paragrafo 4.5).
In 16 volontari sani sono stati valutati gli effetti di una dose ripetuta di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di una singola dose di 10 mg di ambrisentan. Le esposizioni ad ambrisentan misurate con AUC(0-inf) e Cmax erano incrementate del 35% e del 20%, rispettivamente. Questo cambiamento nell’esposizione non sembra essere di rilevanza clinica e pertanto ambrisentan può essere somministrato contemporaneamente a ketoconazolo.
Sono stati studiati nei volontari sani gli effetti di una dose ripetuta di ciclosporina A (100-150 mg due volte al giorno) sulla farmacocinetica allo steady-state di ambrisentan (5 mg al giorno), e gli effetti di una dose ripetuta di ambrisentan (5 mg al giorno) sulla farmacocinetica della ciclosporina A allo steady-state (100-150 mg due volte al giorno). La Cmax e l’AUC (0–t) di ambrisentan aumentano (del 48% e del 121%, rispettivamente) in presenza di dosi multiple di ciclosporina A. Sulla base di questi cambiamenti, la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno quando viene somministrato contemporaneamente a ciclosporina A (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, dosi multiple di ambrisentan non hanno effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a ciclosporina A, e non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ciclosporina A.
Sono stati studiati nei volontari sani gli effetti di una dose acuta e ripetuta di rifampicina (600 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di ambrisentan allo steady state (10 mg una volta al giorno).
Dopo le prime dosi di rifampicina è stato osservato un incremento transitorio nell’AUC di ambrisentan (0–?) (121% e 116% dopo la prima e la seconda dose di rifampicina, rispettivamente), presumibilmente dovuto a inibizione dell’OATP mediata da rifampicina. Tuttavia, dopo somministrazione di dosi multiple di rifampicina non si è verificato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ad ambrisentan a partire dall’ottavo giorno. I pazienti in terapia con ambrisentan devono essere strettamente monitorati qualora inizino il trattamento con rifampicina (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
In 15 volontari sani sono stati valutati gli effetti di una dose ripetuta di ambrisentan (10 mg) sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina. Dosi multiple di ambrisentan hanno portato ad un leggero incremento nell’AUC0-last della digossina e a diminuzione delle concentrazioni, e un 29% di incremento nella Cmax della digossina. L’incremento nell’esposizione alla digossina osservato in presenza di dosi multiple di ambrisentan non è stato considerato rilevante dal punto di vista clinico, perciò non è richiesto alcun aggiustamento della dose di digossina (vedere paragrafo 4.5).
Gli effetti della somministrazione di ambrisentan (10 mg una volta al giorno) per 12 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (35 ?g) e noretindrone (1 mg) sono stati studiati in volontarie sane. La Cmax e la AUCinf erano lievemente ridotte per etinilestradiolo (8% e 4%, rispettivamente), e lievemente aumentate per noretindrone (13% e 14%, rispettivamente). Queste modifiche nell’esposizione a etinilestradiolo o noretindrone sono state limitate ed è improbabile che siano clinicamente significative (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione
Ambrisentan e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con la bile dopo metabolismo epatico e/o extra-epatico. Circa il 22% della dose somministrata per via orale viene ritrovata nelle urine con una percentuale del 3,3% di ambrisentan immodificato. L’emivita di eliminazione plasmatica nell’uomo va da 13,6 a 16,5 ore.
Popolazioni speciali di pazienti
Sulla base dei risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione nei volontari sani e nei pazienti con PAH, le farmacocinetiche di ambrisentan non sono state influenzate in modo significativo dal sesso o dall’età (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Ambrisentan non viene sottoposto in modo significativo al metabolismo renale o alla clearance renale (escrezione). In un’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance della creatinina era una covariata statisticamente significativa che interessava la clearance orale di ambrisentan. L’entità della diminuzione della clearance orale nei pazienti con compromissione renale moderata è modesto (20- 40%) e pertanto non pare essere di rilevanza alcuna dal punto di vista clinico. Tuttavia, occorre cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2)
Compromissione epatica
Le principali vie metaboliche di ambrisentan sono la glucuronidazione e l’ossidazione con successiva eliminazione nella bile e pertanto la compromissione epatica può aumentare l’esposizione (Cmax e AUC) di ambrisentan. In un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stata osservata una riduzione della clearance orale in relazione all’aumento dei livelli di bilirubina. Tuttavia, la dimensione dell’effetto della bilirubina è modesto (in confronto al paziente tipico con una bilirubina di 0,6 mg/dl, un paziente con innalzamento della bilirubina di 4,5 mg/dl avrebbe una clearance orale di ambrisentan più bassa di circa il 30%). Le farmacocinetiche di ambrisentan non sono state studiate in pazienti affetti da compromissione epatica (con o senza cirrosi). Pertanto ambrisentan non deve essere iniziato in pazienti con compromissione epatica severa, oppure con valori delle aminotransferasi epatiche significativamente elevati dal punto di vista clinico (>3xULN) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Volibris 5 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Volibris 5 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Volibris 5 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Volibris 5 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
A causa di un effetto di classe farmacologica, una singola dose eccessiva di ambrisentan (cioè un’overdose) può diminuire la pressione arteriosa e potenzialmente provocare ipotensione e sintomatologia da vasodilatazione.
Ambrisentan ha dimostrato di non essere un inibitore del trasporto degli acidi biliari o di non provocare tossicità epatica conclamata.
Nei roditori, dopo somministrazione cronica ad esposizioni inferiori ai livelli terapeutici nell’uomo, sono stati riscontrati infiammazione e cambiamenti nell’epitelio della mucosa nasale. Nei cani, a seguito di somministrazione di una dose cronica elevata di ambrisentan ad esposizioni 20 volte maggiori di quelle osservate nei pazienti si è avuta una leggera risposta infiammatoria.
Nella cavità nasale dei ratti trattati con ambrisentan, ad esposizioni 3 volte maggiori dell’AUC clinica, è stata riscontrata iperplasia dei turbinati etmoidi dell’osso nasale. Non è stata riscontrata iperplasia dell’osso nasale con somministrazione di ambrisentan nei topi o nei cani. Nel ratto, in base all’esperienza con gli altri composti, l’iperplasia dei turbinati dell’osso nasale è stata attribuita alla risposta all’infiammazione nasale.
Ambrisentan quando testato ad elevate concentrazioni in cellule di mammifero in vitro ha dimostrato di essere clastogenico. Non si è avuta evidenza di effetti mutageni o genotossici di ambrisentan nei batteri nè in due studi condotti in vivo sui roditori.
Non c’è stata evidenza di potenziale carcinogenico negli studi a 2 anni su ratti e topi. Solo alla dose più elevata è stato osservato un piccolo incremento di fibroadenoma mammario, un tumore benigno, nei ratti maschi. L’esposizione sistemica ad ambrisentan nei ratti maschi a questa dose (basata sull’AUC allo steady-state) era 6 volte più alta di quella raggiunta alla dose clinica di 10 mg/die.
L’atrofia dei tubuli dei testicoli, occasionalmente associata ad azospermia, è stata osservata in studi di tossicità e fertilità con dose orale ripetuta sui ratti maschi e sui topi senza margini di sicurezza. I cambiamenti nei testicoli sono stati considerati non completamente recuperabili durante i periodi senza trattamento. Tuttavia, nessun cambiamento a livello testicolare è stato osservato negli studi di durata fino a 39 settimane condotti sui cani con un’esposizione pari a 35 volte quella vista nell’uomo in base
all’AUC. Nei ratti maschi non ci sono stati effetti di ambrisentan sulla motilità dello sperma a nessuna delle dosi testate (fino a 300 mg/kg/giorno). Una lieve (<10%) diminuzione nella percentuale di spermi morfologicamente normali è stata osservata a 300 mg/kg/giorno ma non a 100 mg/kg/giorno (>9 volte l’esposizione clinica a 10 mg/giorno). Non è noto l’effetto di ambrisentan sulla fertilità dell’uomo.
E’ stato dimostrato che ambrisentan è teratogeno nei ratti e nei conigli. A tutte le dosi testate sono state riscontrate anomalie nella mandibola inferiore, nella lingua e/o nel palato. Inoltre, lo studio sui ratti ha dimostrato un incremento dell’incidenza di difetti del setto interventricolare, difetti nei vasi del tronco, anormalità nella tiroide e nel timo, ossificazione dell’osso basisfenoidale, e la presenza dell’arteria ombelicale collocata sul lato sinistro della vescica urinaria anziché sul lato destro. Si sospetta che la teratogenicità sia un effetto di classe degli ERA.
La somministrazione di ambrisentan a femmine di ratto dal momento della gravidanza avanzata a tutta la fase di allattamento ha provocato effetti avversi nel comportamento materno, ha ridotto la sopravvivenza dei neonati ed ha provocato un deficit nella capacità riproduttiva della prole (con osservazione autoptica di piccoli testicoli), dopo esposizione 3 volte maggiore dell’AUC alla dose massima raccomandata nell’uomo.
In ratti giovani ambrisentan somministrato per via orale una volta al giorno durante i giorni postnatale da 7 a 26, 36 o 62, è stata osservata diminuzione nel peso del cervello (da – 3% a -8%) senza cambiamenti morfologici o neurocomportamentali dopo i sibili, l’apnea e l’ipossia. Questi effetti si sono verificati ad esposizioni pari a circa da 1,8 a 7 volte le esposizioni pediatriche umane a 10 mg (età da 9 a 15 anni), sulla base dell’AUC. La rilevanza clinica di questi risultati sulla popolazione pediatrica non è stata compresa completamente.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Volibris 5 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Volibris 5 mg compresse rivestite con film
Volibris 5 mg compresse rivestite con film: interazioni
Ambrisentan non inibisce nè induce le fasi I o II della metabolizzazione enzimatica dei farmaci alle concentrazioni clinicamente relevanti negli studi non clinici sia in vitro che in vivo; suggerendo un basso potenziale di ambrisentan nell’alterare il profilo dei farmaci che vengono metabolizzati attraverso queste vie.
Allo steady-state la co-somministrazione di ambrisentan e ciclosporina A risulta in un raddoppio dell’esposizione ad ambrisentan nei volontari sani. Ciò può essere imputabile all’inibizione dei trasportatori e degli enzimi metabolici coinvolti nella farmacocinetica di ambrisentan da parte della ciclosporina A. Quindi la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg al giorno quando esso venga somministrato contemporaneamente a ciclosporina A (vedere paragrafo 4.2). Dosi multiple di ambrisentan non hanno effetto sull’esposizione alla ciclosporina A, nè si raccomanda alcun aggiustamento della dose di ciclosporina A.
Inibitori della fosfodiesterasi
Altri trattamenti mirati per la PAH
L’efficacia e la sicurezza di Volibris quando viene somministrato contemporaneamente ad altri trattamenti per la PAH (ad esempio prostanoidi e stimolatori della guanilato ciclasi solubile) non sono state studiate in modo specifico in studi clinici controllati (vedere paragrafo 5.1). Di conseguenza, si raccomanda di usare cautela in caso di co-somministrazione. Non sono attese interazioni farmaco- farmaco specifiche con gli stimolatori della guanilato ciclasi solubile o con i prostanoidi sulla base dei dati noti di biotrasformazione (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non sono stati condotti studi specifici di interazione farmaco-farmaco con questi farmaci. Di conseguenza, si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione.
In uno studio clinico condotto su volontari sani, ambrisentan alla dose di 10 mg una volta al giorno, allo steady state, non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di una singola dose di etinilestradiolo e noretindrone, componenti di un contraccettivo orale di associazione (vedere paragrafo 5.2). Sulla base di questo studio di farmacocinetica, non ci si attende che ambrisentan influenzi in modo significativo l’esposizione a contraccettivi a base di estrogeni o progestinici.
In uno studio condotto su volontari sani ambrisentan allo steady-state non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica nè sull’attività anti-coagulante di warfarin (vedere paragrafo 5.2). Neppure warfarin ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ambrisentan. Inoltre, nei pazienti, ambrisentan non ha complessivamente avuto effetti sulla dose settimanale, sul Tempo di Protrombina (PT) e sull’International Normalized Ratio (INR) di un anticoagulante tipo warfarin.
Effetto di ambrisentan sui trasportatori di xenobiotici
Nei volontari sani la somministrazione di ambrisentan allo steady state non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina, che è un substrato della Pgp (vedere paragrafo 5.2).
Volibris 5 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Volibris 5 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ambrisentan ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente ed il profilo delle reazioni avverse di ambrisentan (quali ipotensione, capogiri, astenia, affaticamento) deve essere considerato quando si valuta la capacità del paziente di eseguire compiti che richiedono giudizio, abilità motorie o cognitive (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere consapevoli di come possono essere influenzati da ambrisentan prima di guidare o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco