Xeloda 150 mg compresse rivestite con film (Capecitabina): sicurezza e modo d’azione
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film (Capecitabina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Xeloda รจ indicato:
per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).
per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).
per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione a un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1).
in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso unโantraciclina.
come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e unโantraciclina o per i quali non รจ indicata unโulteriore terapia con antracicline.
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Xeloda 150 mg compresse rivestite con film? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xeloda 150 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: citostatico (antimetabolita), codice ATC: L01BC06
La capecitabina รจ una fluoropirimidina carbammato non citotossica che agisce come precursore somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere paragrafo 5.2). Lโenzima coinvolto nella conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, benchรฉ generalmente ad una concentrazione inferiore. Nei modelli tumorali da xenotrapianto umano la capecitabina ha dimostrato di avere un effetto sinergico in associazione a docetaxel, che puรฒ essere correlato allโiperegolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel.
ร stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di metilazione dell’acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo cosรฌ nella sintesi dell’acido deossiribonucleico (DNA). L’incorporazione di 5-FU porta inoltre all’inibizione della sintesi del RNA e delle proteine. Poichรฉ DNA e RNA sono essenziali per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU puรฒ dar luogo ad un deficit di timidina che provoca la crescita non bilanciata e la morte cellulare. Gli
effetti della deprivazione di DNA e RNA sono particolarmente marcati nelle cellule con crescita piรน rapida e che metabolizzano il 5-FU piรน velocemente.
Carcinoma del colon e del colon-retto
Monoterapia con capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon
I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano lโuso di capecitabina per la terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio X-ACT, M66001). In questo studio, 1987 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1.250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24 settimane) o 5-FU e leucovorin (schema Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguiti da 425 mg/m2 bolo di 5-FU e.v., nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane). Capecitabina รจ risultata almeno equivalente a 5- FU/LV e.v. nella sopravvivenza libera da malattia nella popolazione per protocollo (HR 0,92; IC al 95%: 0,80-1,06). In tutta la popolazione randomizzata i test sulla differenza tra capecitabina e 5- FU/LV per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale hanno evidenziato un HR di 0,88 (IC al 95%: 0,77-1,01; p=0,068) e 0,86 (IC al 95%: 0,74-1,01; p=0,060) rispettivamente. Il
follow-up mediano al momento dellโanalisi รจ stato di 6,9 anni. In unโanalisi multivariata di Cox precedentemente pianificata, รจ stata dimostrata la superioritร di capecitabina rispetto al bolo di 5- FU/LV. I seguenti fattori erano stati predefiniti nellโanalisi statistica per lโinclusione nel modello: etร , tempo dalla chirurgia alla randomizzazione, sesso, livelli di CEA al basale, linfonodi al basale e paese. In tutta la popolazione randomizzata, capecitabina ha dimostrato di essere superiore a 5-FU/LV sia in termini di sopravvivenza libera da malattia (HR: 0,849; IC al 95%: 0,739 – 0,976; p=0,0212) sia in termini di sopravvivenza globale (HR: 0,828; IC al 95%: 0,705 – 0,971; p=0,0203).
Terapia di associazione nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon
I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato, in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano lโuso di capecitabina in combinazione a oxaliplatino (XELOX) per il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1.000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24 settimane) in combinazione a oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione endovenosa per 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane); 942 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU in bolo e leucovorin. Nellโanalisi primaria per la DFS nella popolazione ITT, XELOX ha dimostrato di essere significativamente superiore a 5-FU/LV (HR=0,80, IC al 95%=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Il tasso di DFS a 3 anni รจ stato del 71% nel braccio trattato con XELOX rispetto al 67% nel braccio trattato con 5-FU/LV. Lโanalisi eseguita per lโendpoint secondario della RFS avvalora questi risultati con un HR di 0,78 (IC al 95%=[0,67; 0,92]; p=0,0024) nel braccio trattato con XELOX rispetto a quello trattato con 5-FU/LV. XELOX ha dimostrato un trend di superioritร in termini di OS con un HR di 0,87 (IC al 95%=[0,72; 1,05]; p=0,1486) che si traduce in una riduzione del 13% del rischio di morte. Il tasso di OS a 5 anni รจ stato del 78% per XELOX rispetto al 74% per 5-FU/LV. I dati di efficacia si basano su un tempo di osservazione mediano di 59 mesi per lโOS e 57 mesi per la DFS. Il tasso di ritiro dallo studio per eventi avversi รจ stato piรน elevato nel braccio di trattamento con XELOX (21%) rispetto a quello del braccio con 5-FU/LV in monoterapia (9%) nella popolazione ITT.
Monoterapia con capecitabina nel carcinoma del colon-retto metastatico
I dati di due studi clinici di fase III con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati (SO14695; SO14796) avvalorano lโuso di capecitabina per il trattamento di prima linea del tumore metastatico del colon-retto. In questi studi, 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da un intervallo di 1 settimana, e somministrati in cicli di 3 settimane). Seicentoquattro (604) pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguiti da 425 mg/m2 di 5-FU in bolo per via endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). Le percentuali di risposta obiettiva globale nellโintera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state:
25,7% (capecitabina) rispetto a 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. Il tempo mediano alla progressione รจ stato di 140 giorni (capecitabina) rispetto a 144 giorni (regime Mayo). La sopravvivenza mediana รจ stata di 392 giorni (capecitabina) rispetto a 391 giorni (regime Mayo). Non sono attualmente
disponibili dati di confronto sulla monoterapia con capecitabina nel tumore del colon-retto rispetto ai regimi di associazione di prima linea.
Terapia di associazione nel trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico
I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16966) avvalorano lโuso di capecitabina in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico. Lo studio comprendeva due parti: una parte iniziale a due bracci nella quale 634 pazienti sono stati randomizzati a due differenti regimi di trattamento, cioรจ XELOX o FOLFOX-4, e una successiva parte 2×2 fattoriale nella quale 1401 pazienti sono stati randomizzati a quattro differenti regimi di trattamento, cioรจ XELOX piรน placebo, FOLFOX-4 piรน placebo, XELOX piรน bevacizumab e FOLFOX-4 piรน bevacizumab. Vedere tabella 6 per i regimi di trattamento.
Tabella 6 Regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)
Trattamento | Dose iniziale | Schedula | |
---|---|---|---|
FOLFOX-4 | Oxaliplatino |
85 mg/m2 e.v.
2 ore |
Oxaliplatino al giorno 1, ogni 2 |
o FOLFOX-4 + Bevacizumab |
Leucovorin 5- Fluorouracile |
200 mg/m2 e.v.
2 ore 22 ore |
settimane Leucovorin al giorno 1 e 2, ogni 2 settimane 5-fluorouracile e.v. in bolo/infusione, al giorno 1 e 2, ogni due settimane |
Placebo o |
5 mg/kg e.v. 30- |
Giorno 1, prima di FOLFOX-4, ogni | |
Bevacizumab | 90 min | 2 settimane | |
XELOX o XELOX+ Bevacizumab |
Oxaliplatino Capecitabina |
130 mg/m2 e.v.
2 ore |
Oxaliplatino al giorno 1, ogni 3 settimane Capecitabina orale 2 volte al giorno per 2 settimane (seguita da una settimana di interruzione) |
Placebo o Bevacizumab |
7,5 mg/kg e.v. 30- 90 min |
Giorno 1, prima di XELOX, ogni 3 settimane | |
5-Fluorouracile: iniezione in bolo e.v. subito dopo leucovorin |
Nel confronto generale la non inferioritร dei bracci contenenti XELOX rispetto a quelli contenenti FOLFOX-4 รจ stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione di pazienti eleggibili e nella popolazione intent-to-treat (vedere tabella 7). I risultati indicano che XELOX รจ equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere tabella 7). Il confronto di XELOX piรน bevacizumab verso FOLFOX-4 piรน bevacizumab consisteva in unโanalisi esplorativa pre-pianificata. Nel confronto tra questi sottogruppi di trattamento, XELOX piรน bevacizumab รจ risultato simile a FOLFOX-4 piรน bevacizumab in termini di sopravvivenza libera da progressione (hazard ratio 1,01; IC al 97,5%: 0,84 – 1,22). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 1,5 anni; i dati derivati da analisi eseguite dopo un ulteriore anno di follow-up sono inclusi anchโessi nella tabella 7. L’analisi della PFS in corso di trattamento non ha tuttavia confermato i risultati dell’analisi di PFS generale e OS: lโhazard ratio di XELOX verso FOLFOX-4 era di 1,24 con IC al 97,5%: 1,07 – 1,44. Sebbene le analisi di sensibilitร mostrino che differenze nella programmazione del regime e nel tempo di valutazione del tumore influiscono sullโanalisi della PFS in corso di trattamento, non รจ stata trovata una spiegazione definitiva a questo risultato.
Tabella 7 Principali risultati di efficacia per lโanalisi di non inferioritร dello Studio NO16966
ANALISI PRIMARIA | |||
---|---|---|---|
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (PPE*: N=967; ITT**: N=1017) |
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (PPE*: N = 937; ITT**: N= 1017) |
||
Popolazione | Tempo mediano allโevento (giorni) |
HR (IC al 97,5%) |
|
Parametro: Sopravvivenza libera da progressione | |||
PPE ITT |
241 244 |
259 259 |
1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16) |
Parametro: Sopravvivenza globale | |||
PPE ITT |
577 581 |
549 553 |
0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12) |
ULTERIORE ANNO DI FOLLOW UP | |||
Popolazione | Tempo mediano allโevento (giorni) |
HR (IC al 97,5%) |
|
Parametro: Sopravvivenza libera da progressione | |||
PPE ITT |
242 244 |
259 259 |
1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12) |
Parametro: Sopravvivenza globale | |||
PPE ITT |
600 602 |
594 596 |
1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12) |
*PPE=popolazione di pazienti eleggibili; **ITT=popolazione intent-to-treat.
In uno studio di fase III, randomizzato, controllato (CAIRO), รจ stato indagato lโeffetto dellโutilizzo di capecitabina a una dose iniziale di 1.000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione a irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico.
Ottocentoventi (820) pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan
(350 mg/m2 al giorno 1) e una terza linea con lโassociazione di capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1.000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) associata a irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina
(1.000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) piรน oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat รจ stata di 5,8 mesi (IC al 95%; 5,1 – 6,2 mesi) per capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (IC al 95%: 7,0 – 8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI. Tuttavia, ciรฒ si รจ associato a un aumento dellโincidenza di tossicitร gastrointestinale e neutropenia durante il trattamento di prima linea con XELIRI (rispettivamente 26% e 11% per XELIRI e capecitabina in prima linea).
In tre studi randomizzati condotti su pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico, il regime XELIRI รจ stato messo a confronto con 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). I regimi XELIRI comprendevano capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di tre settimane associata a irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Nello studio piรน ampio (BICC-C) i pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=144), con 5-FU in bolo (mIFL) (n=145) o con XELIRI (n=141) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con celecoxib o con placebo. La PFS mediana รจ stata di 7,6 mesi per FOLFIRI, 5,9 mesi per mIFL (p=0,004 per il confronto con FOLFIRI) e 5,8 mesi per XELIRI (p=0,015). LโOS mediana รจ stata di 23,1 mesi per FOLFIRI, 17,6 mesi per mIFL (p=0,09) e 18,9 mesi per XELIRI (p=0,27). I pazienti trattati con XELIRI hanno manifestato eccessiva tossicitร gastronintestinale rispetto a quelli trattati con FOLFIRI (rispettivamente diarrea 48% e 14% per XELIRI e FOLFIRI).
Nello studio EORTC i pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=41) o con XELIRI (n=44) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con celecoxib o con placebo. La PFS e la sopravvivenza globale (OS) mediane sono risultate inferiori per XELIRI rispetto a FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 mesi e OS 14,8 versus 19,9 mesi); inoltre, nei pazienti in trattamento con il regime XELIRI, sono stati riportati tassi eccessivi di diarrea (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
Nello studio pubblicato da Skof et al., i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI o XELIRI. Il tasso di risposta globale รจ risultato pari al 49% nel braccio trattato con XELIRI e al 48% nel braccio trattato con FOLFIRI (p=0,76). Al termine del trattamento il 37% dei pazienti nel braccio trattato con XELIRI e il 26% dei pazienti nel braccio trattato con FOLFIRI non presentavano evidenza di malattia (p=0,56). La tossicitร รจ risultata simile tra i trattamenti, ad eccezione della neutropenia, riportata piรน comunemente nei pazienti trattati con FOLFIRI.
Montagnani et al. si sono avvalsi dei risultati ricavati dai tre suddetti studi per fornire unโanalisi globale degli studi randomizzati di confronto tra i regimi terapeutici FOLFIRI e XELIRI nel trattamento dellโmCRC. Al trattamento con FOLFIRI รจ stata associata una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia (HR 0,76; IC al 95%: 0,62-0,95; p<0,01), un risultato parzialmente imputabile alla scarsa tolleranza dei regimi XELIRI impiegati.
I dati ricavati da uno studio clinico randomizzato (Souglakos et al., 2012) di confronto tra FOLFIRI + bevacizumab e XELIRI + bevacizumab non hanno evidenziato differenze significative in termini di PFS e OS tra i trattamenti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con FOLFIRI piรน bevacizumab (Braccio A, n=167) o con XELIRI piรน bevacizumab (Braccio B, n=166). Per il Braccio B, il regime XELIRI ha impiegato capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni
+irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Per il trattamento con FOLFIRI-Bev e il trattamento con XELIRI- Bev, rispettivamente, il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale e i tassi di risposta sono stati i seguenti: 10,0 mesi e 8,9 mesi (p=0,64); 25,7 mesi e 27,5 mesi (p=0,55); 45,5% e 39,8% (p=0,32). I pazienti trattati con XELIRI + bevacizumab hanno riportato unโincidenza significativamente maggiore di diarrea, neutropenia febbrile e reazioni cutanee mano-piede rispetto ai pazienti trattati con FOLFIRI + bevacizumab con aumento significativo di ritardi nel trattamento, riduzioni della dose e interruzioni del trattamento.
I dati emersi da uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, controllato (AIO KRK 0604) avvalorano lโuso di capecitabina a una dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione a irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico.
Centoventi (120) pazienti sono stati randomizzati a un regime XELIRI modificato con capecitabina 800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); 127 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1.000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). In seguito a una durata media di follow- up per la popolazione dello studio di 26,2 mesi, le risposte al trattamento sono risultate quelle sotto indicate:
Tabella 8 Risultati di efficacia per lo studio AIO KRK
XELOX + bevacizumab (ITT: n=127) |
XELIRI modificato + bevacizumab (ITT: n=120) |
Hazard ratio IC al 95% Valore di p |
|
---|---|---|---|
Sopravvivenza libera da progessione dopo 6 mesi | |||
ITT | 76% | 84% | – |
IC al 95% | 69 – 84% | 77 – 90% | |
Sopravvivenza libera da progessione mediana | |||
ITT IC al 95% |
10,4 mesi 9,0 – 12,0 |
12,1 mesi 10,8 – 13,2 |
0,93 0,82 – 1,07 p=0,30 |
Sopravvivenza globale mediana | |||
ITT IC al 95% |
24,4 mesi 19,3 – 30,7 |
25,5 mesi 21,0 – 31,0 |
0,90 0,68 – 1,19 p=0,45 |
Terapia di associazione nel trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale metastatico
I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16967) avvalorano lโuso di capecitabina in associazione a oxaliplatino per il trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale metastatico. In questo studio, 627 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che avevano ricevuto un precedente trattamento con irinotecan in associazione a un regime a base di fluoropirimidine come trattamento di prima linea sono stati randomizzati al trattamento con XELOX o FOLFOX-4. Per il regime posologico di XELOX e FOLFOX-4 (senza aggiunta di placebo o bevacizumab), vedere la tabella 6. ร stato dimostrato che XELOX รจ non-inferiore a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione per protocollo e intent-to-treat (vedere tabella 9). I risultati indicano che XELOX รจ equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere tabella 9). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 2,1 anni; i dati provenienti da analisi eseguite dopo ulteriori 6 mesi di follow-up sono inclusi anchโessi nella tabella 9.
Tabella 9 Principali risultati di efficacia per lโanalisi di non-inferioritร dello studio NO16967
ANALISI PRIMARIA | |||
---|---|---|---|
XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313) |
FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) |
||
Popolazione | Tempo mediano allโevento (giorni) |
HR (IC al 95%) |
|
Parametro: Sopravvivenza libera da progressione | |||
PPP ITT |
154 144 |
168 146 |
1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) |
Parametro: Sopravvivenza globale | |||
PPP ITT |
388 363 |
401 382 |
1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23) |
ULTERIORI 6 MESI DI FOLLOW UP | |||
Popolazione | Tempo mediano allโevento (giorni) |
HR (IC al 95%) |
|
Parametro: Sopravvivenza libera da progressione | |||
PPP ITT |
154 143 |
166 146 |
1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) |
Parametro: Sopravvivenza globale | |||
PPP ITT |
393 363 |
402 382 |
1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21) |
*PPP=popolazione per protocollo; **ITT=popolazione intent-to-treat.
Carcinoma gastrico avanzato
I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti con carcinoma gastrico avanzato avvalorano lโuso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (ML17032). In questo studio, 160 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1.000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguiti da 7 giorni di riposo) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione di 2 ore ogni 3 settimane). Centocinquantasei (156) pazienti in totale sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU (800 mg/m2 al giorno, in infusione continua dal giorno 1 al giorno 5 ogni 3 settimane) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane). Capecitabina in associazione a cisplatino ha dimostrato la non-inferioritร rispetto a 5-FU in associazione a cisplatino in termini di sopravvivenza libera da progressione nellโanalisi per protocollo (HR 0,81; IC al 95%: 0,63 – 1,04). La sopravvivenza libera da progressione mediana รจ stata di 5,6 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 5,0 mesi (5-FU + cisplatino).
Lโhazard ratio per la durata della sopravvivenza (sopravvivenza globale) รจ stato simile allโhazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione (HR 0,85; IC al 95%: 0,64 – 1,13). La durata della sopravvivenza mediana รจ stata di 10,5 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 9,3 mesi (5-FU + cisplatino).
I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, di confronto tra capecitabina e 5-FU e tra oxaliplatino e cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato avvalorano lโuso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (REAL-2). In questo studio, 1002 pazienti sono stati randomizzati con un disegno 2×2 fattoriale a uno dei seguenti 4 bracci:
ECF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in infusione continua mediante catetere centrale).
ECX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno come trattamento continuo).
EOF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in infusione continua mediante catetere centrale).
EOX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno come trattamento continuo).
Le analisi primarie di efficacia nella popolazione per protocollo hanno dimostrato la non-inferioritร in termini di sopravvivenza globale per i regimi contenenti capecitabina rispetto ai regimi a base di 5-FU (HR 0,86; IC al 95%: 0,8 – 0,99) e per i regimi contenenti oxaliplatino rispetto ai regimi a base di cisplatino (HR 0,92; IC al 95%: 0,80 – 1,1). La sopravvivenza globale mediana รจ stata di 10,9 mesi nei regimi a base di capecitabina e 9,6 mesi in quelli contenenti 5-FU. La sopravvivenza globale mediana รจ stata di 10,0 mesi nei regimi a base di cisplatino e di 10,4 mesi nei regimi a base di oxaliplatino.
Capecitabina รจ stata anche utilizzata in associazione a oxaliplatino nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato. Studi con capecitabina in monoterapia indicano che capecitabina mostra attivitร nel carcinoma gastrico avanzato.
Carcinoma gastrico avanzato, del colon e del colon-retto: meta-analisi
Una meta-analisi di sei studi clinici (studi SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) avvalora lโuso di capecitabina in sostituzione del 5-FU in monoterapia e nel trattamento di associazione del carcinoma gastrointestinale. Lโanalisi aggregata include 3097 pazienti trattati con regimi contenenti capecitabina e 3.074 pazienti trattati con regimi contenenti 5-FU. La sopravvivenza globale mediana รจ stata di 703 giorni (IC al 95%: 671; 745) nei pazienti trattati con regimi contenenti capecitabina e di 683 giorni (IC al 95%: 646; 715) in quelli trattati con regimi contenenti 5-FU. Lโhazard ratio per la sopravvivenza globale รจ stato 0,94 (IC al 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), il che indica che i regimi contenenti capecitabina sono non-inferiori a quelli contenenti 5-FU.
Carcinoma della mammella
Terapia di associazione con capecitabina e docetaxel nel carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico
I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato avvalorano lโutilizzo di capecitabina in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia citotossica che includeva unโantraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana e docetaxel 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane).
Duecentocinquantasei (256) pazienti sono stati randomizzati al trattamento con docetaxel da solo
(100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza รจ stata superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana รจ stata di 442 giorni (capecitabina + docetaxel) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). Le percentuali di risposta obiettiva globale nellโintera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 41,6% (capecitabina + docetaxel) vs. 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia รจ stato superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p < 0,0001). Il tempo mediano alla progressione รจ stato di 186 giorni (capecitabina + docetaxel) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).
Monoterapia con capecitabina a seguito del fallimento della chemioterapia contenente taxani e unโantraciclina e laddove la terapia con antracicline non sia indicata
I dati di due studi clinici multicentrici di fase II avvalorano lโutilizzo di capecitabina in monoterapia per il trattamento di pazienti in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia che includeva taxani e unโantraciclina o per i quali non sia indicata unโulteriore terapia con antracicline. In questi studi, 236 pazienti in totale sono stati trattati con capecitabina (1.250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). Le percentuali di risposta obiettiva globale (valutazione dello sperimentatore) sono state del 20% (primo studio) e del 25% (secondo studio). Il tempo mediano alla progressione รจ stato di 93 e 98 giorni. La sopravvivenza mediana รจ stata di 384 e 373 giorni.
Tutte le indicazioni
Una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a piรน di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) ha evidenziato una sopravvivenza globale piรน prolungata nei pazienti in trattamento con capecitabina che hanno sviluppato la sindrome mano-piede rispetto ai pazienti che non lโhanno sviluppata: sopravvivenza globale mediana 1.100 giorni (IC al 95%: 1.007;1.200) vs 691 giorni (IC al 95%: 638;754) con un hazard ratio di 0,61 (IC al 95%: 0,56;
0,66).
Popolazione pediatrica
LโAgenzia Europea per i Medicinali ha esentato dallโobbligo di condurre studi con Xeloda in tutte le sottoclassi di popolazione pediatrica nellโadenocarcinoma del colon e del retto, nellโadenocarcinoma gastrico e nel carcinoma della mammella (vedere paragrafo 4.2 per le รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Xeloda 150 mg compresse rivestite con film, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xeloda 150 mg compresse rivestite con film
La farmacocinetica della capecitabina รจ stata valutata su un intervallo posologico di 502-
3514 mg/m2/die. I parametri della capecitabina, 5โ-deossi-5-fluorocitidina (5โ-DFCR) e 5โ-deossi-5- fluorouridina (5โDFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano simili. LโAUC del 5-FU al giorno 14 era superiore del 30-35%. La riduzione della dose di capecitabina diminuisce lโesposizione sistemica al 5- FU in modo maggiormente proporzionale alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare relativa al metabolita attivo.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita completamente e rapidamente; successivamente viene convertita completamente nei metaboliti 5′-DFCR e 5′-DFUR. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento della capecitabina, ma provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5′-DFUR e sulla AUC del successivo metabolita 5- FU. Alla dose di 1250 mg/m2 al giorno 14 somministrata dopo i pasti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax in ยตg/ml) di capecitabina, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,67 – 3,05 – 12,1 – 0,95 e 5,46. Il tempo per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (Tmax in ore) รจ stato di 1,50 – 2,00 – 2,00 – 2,00 e 3,34. I valori della AUC0- ? in ?g?h/ml sono stati 7,75 – 7,24 – 24,6 – 2,03 e 36,3.
Distribuzione
Studi sul plasma umano effettuati in vitro hanno evidenziato che la capecitabina, 5’DFCR, 5′-DFUR e 5-FU sono legati alle proteine, principalmente all’albumina, in percentuali rispettivamente pari al 54%, al 10%, al 62% e al 10%.
Biotrasformazione
La capecitabina viene dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5′-DFCR, che viene successivamente convertita in 5′-DFUR ad opera della citidina deaminasi, localizzata principalmente nei tessuti del fegato e del tumore. Si ha in seguito un’ulteriore attivazione catalitica del 5′-DFUR ad opera della timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti nellโattivazione catalitica sono presenti nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche se generalmente in quantitร inferiori. La biotrasformazione sequenziale enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a concentrazioni piรน elevate allโinterno dei tessuti neoplastici. Nei tumori del colon-retto, la generazione di 5-FU sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore. Dopo la somministrazione orale della capecitabina a pazienti con tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali rispetto ai tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0). Il rapporto della concentrazione di 5-FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da 3,9 a 59,9, n=8), mentre il rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0 a 25,8, n=8). ร stata misurata lโattivitร della timidina fosforilasi che รจ risultata essere 4 volte superiore nel tumore colorettale primitivo rispetto ai valori riportati nel tessuto normale adiacente. Sulla base di studi di immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore.
Il 5-FU viene successivamente catabolizzato dallโenzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) in diidro-5-fluorouracile (FUH2) che risulta molto meno tossico. La diidropirimidasi agisce sullโanello pirimidinico per ottenere lโacido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la ?-ureido-propionasi trasforma il FUPA in ?-fluoro-?-alanina (FBAL) che รจ eliminata con le urine. Lโattivitร della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) รจ il fattore critico limitante. La carenza di DPD puรฒ indurre unโaumentata tossicitร della capecitabina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Eliminazione
Lโemivita di eliminazione (t1/2 in ore) di capecitabina, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU e FBAL รจ stata rispettivamente di 0,85 – 1,11 – 0,66 – 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le urine; il 95,5% della dose di capecitabina somministrata รจ stato ritrovato nelle urine. Lโescrezione fecale รจ minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine รจ FBLA, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata รจ escreto nelle urine immodificato.
Terapia di associazione
Studi di fase I relativi alla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel e viceversa hanno dimostrato che non vi รจ alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (Cmax e AUC) e che non vi รจ alcun effetto di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica di 5โ-DFUR.
Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti
ร stata condotta unโanalisi farmacocinetica di popolazione in seguito al trattamento con capecitabina somministrata alla dose di 1.250 mg/m2 due volte al giorno in 505 pazienti affetti da tumore del colon- retto. Il sesso, la presenza o lโassenza di metastasi epatica al basale, il performance status secondo Karnofsky, la bilirubina totale, lโalbumina sierica, ASAT e ALAT non hanno influito in maniera statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5โ-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con compromissione della funzione epatica dovuta a metastasi del fegato
Uno studio di farmacocinetica ha mostrato che la biodisponibilitร della capecitabina e lโesposizione a 5-FU possono aumentare in pazienti tumorali con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi del fegato rispetto ai pazienti senza compromissione della funzione epatica. Non si ha disponibilitร di dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzione epatica grave.
Pazienti con compromissione della funzione renale
In base agli esiti di uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti tumorali con compromissione della funzione renale da lieve a grave, non si ha alcuna evidenza del fatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del farmaco immodificato e di 5-FU. ร emerso che la clearance della creatinina influenza lโesposizione sistemica a 5โ-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%). FBAL รจ un metabolita privo di attivitร antiproliferativa.
Anziani
In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte su pazienti di varie etร (da 27 a 86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di etร superiore o uguale a 65 anni, lโetร non influisce sulla farmacocinetica di 5โ-DFUR e 5-FU. La AUC di FBAL aumentava con lโetร (un incremento del 20% dellโetร porta a un incremento del 15% nella AUC di FBAL). Tale incremento รจ probabilmente dovuto a una variazione della funzionalitร renale.
Fattori etnici
A seguito della somministrazione orale di capecitabina al dosaggio di 825 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, pazienti giapponesi (n=18) hanno evidenziato una Cmax di circa il 36% inferiore e una AUC del 24% piรน bassa per la capecitabina rispetto ai pazienti caucasici (n=22). I pazienti giapponesi hanno inoltre evidenziato una Cmax di circa il 25% inferiore e una AUC del 34% piรน bassa per la FBAL rispetto ai pazienti caucasici. La rilevanza clinica di queste differenze รจ sconosciuta. Non sono state riscontrate differenze significative nellโesposizione ad altri metaboliti (5’DFCR, 5’DFUR e 5-FU).
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xeloda 150 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xeloda 150 mg compresse rivestite con film รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
In studi di tossicitร a dosi ripetute, la somministrazione giornaliera di capecitabina, per via orale, alle scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a livello gastrointestinale e del sistema ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine. Tali tossicitร erano reversibili. ร stata osservata tossicitร cutanea, caratterizzata da alterazioni degenerative/regressive, dovuta alla capecitabina. La capecitabina non ha evidenziato tossicitร epatiche e del SNC. Nella scimmia cynomolgus รจ stata individuata tossicitร cardiovascolare (per esempio prolungamento dellโintervallo PR e dellโintervallo QT) in seguito alla somministrazione (100 mg/kg) per via endovenosa, ma non dopo ripetute somministrazioni di dosaggio (1.379 mg/m2/die) per via orale.
Uno studio di carcinogenicitร nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di carcinogenicitร dovuta a capecitabina.
Nel corso di studi standard sulla fertilitร , i topi femmina che hanno assunto capecitabina hanno evidenziato disturbi della fertilitร ; tale effetto รจ risultato comunque reversibile dopo un periodo di sospensione del farmaco. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane sono state riscontrate variazioni atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano comunque reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco (vedere paragrafo 4.6).
Studi sulla embriotossicitร e teratogenicitร nei topi hanno mostrato un aumento, correlato alla dose, di riassorbimento fetale e teratogenicitร . Nella scimmia si sono osservati aborti e letalitร embrionale a dosi elevate, ma non vi erano evidenze di teratogenicitร .
La capecitabina non รจ risultata mutagena in vitro per i batteri (test di Ames) o per le cellule di mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT di criceto cinese). Tuttavia, come gli altri analoghi nucleosidici (ossia 5-FU), la capecitabina risultava clastogenica nei linfociti umani (in vitro) e ha mostrato un trend positivo nel test (in vivo) dei micronuclei nel midollo osseo del topo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xeloda 150 mg compresse rivestite con film
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: interazioni
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Interazioni con altri medicinali
Brivudina
Eโ stata riportata unโinterazione clinicamente significativa tra brivudina e le fluoropirimidine (per es. capecitabina, 5-Fluorouracile, tegafur) dovuta allโinibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte di brivudina. Questa interazione, che comporta un aumento della tossicitร delle fluoropirimidine, รจ potenzialmente fatale. Per questo motivo, brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con capecitabina (vedere paragrafรฌ 4.3 e 4.4). ร necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e lโinizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina puรฒ essere iniziato 24 ore dopo lโultima dose di capecitabina.
Substrati del citocromo P-450 2C9
Anticoagulanti cumarino-derivati
In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono state riferite alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate in un arco di tempo compreso tra qualche giorno e diversi mesi dallโinizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dallโinterruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sullโinterazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementatato del 57% lโAUC di S-warfarin con un aumento del 91% del valore di INR. Poichรฉ il metabolismo di R-warfarin non รจ stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce lโisoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per lโeventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza.
Durante lโuso concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per lโeventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.
Acido folinico/acido folico
Uno studio sullโassociazione di capecitabina e acido folinico ha mostrato che lโacido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, lโacido folinico produce effetti sulla farmacodinamica di capecitabina la cui tossicitร puรฒ risultare incrementata dallโacido folinico: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia a regimi intermittenti รจ 3.000 mg/m2 al giorno, mentre quando la capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata scendeva a soltanto 2.000 mg/m2 al
giorno. Lโincremento di tossicitร puรฒ essere rilevante quando si passa da 5-FU/LV ad un regime a base di capecitabina. A causa della somiglianza tra lโacido folinico e lโacido folico la tossicitร incrementata puรฒ anche essere rilevante con lโintegrazione di acido folico nel trattamento di deficit da folati.
Antiacidi
Eโ stato studiato lโeffetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si รจ verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5โ-DFCR); non si รจ verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5โ-DFUR, 5-FU e FBAL).
Sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuzione dellโefficacia del 5-FU. Si deve evitare lโuso concomitante di allopurinolo e capecitabina.
Interferone alfa
La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina รจ risultata pari a 2.000 mg/m2 al giorno quando assunta in associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m2 al giorno), rispetto a 3.000 mg/m2 al giorno quando capecitabina era somministrata da sola.
Radioterapia
La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente รจ di 3.000 mg/m2 al giorno mentre, quando combinata con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina รจ 2.000 mg/m2 al giorno, usando o una somministrazione continua o una somministrazione giornaliera da lunedรฌ a venerdรฌ in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.
Non si รจ verificata alcuna differenza clinicamente significativa nellโesposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina รจ stata somministrata in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab.
Non si รจ verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.
Interazione con il cibo
In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poichรฉ gli attuali dati relativi alla sicurezza e allโefficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Capecitabina influenza in modo lieve o moderato la capacitร di guidare veicoli o di usare macchinari. Capecitabina puรฒ indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco