Xyzal: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Xyzal (Levocetirizina Dicloridrato): sicurezza e modo d’azione

Xyzal (Levocetirizina Dicloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Xyzal 5 mg compresse rivestite con film รจ indicato per il trattamento sintomatico della rinite allergica (inclusa la rinite allergica persistente) e dellโ€™orticaria cronica idiopatica negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di etร .

Xyzal: come funziona?

Ma come funziona Xyzal? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Xyzal

Categoria farmacoterapeutica: antiistaminici per uso sistemico, derivati piperazinici, codice ATC: R06A E09. Meccanismo dโ€™azione

Levocetirizina, lโ€™enantiomero (R) della cetirizina, รจ un antagonista potente e selettivo dei recettori H1 periferici.

Gli studi di binding hanno indicato che levocetirizina รจ dotata di alta affinitร  per i recettori H1 umani (Ki = 3,2 nmol/l). Lโ€™affinitร  di levocetirizina รจ doppia rispetto a quella di cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l).

Levocetirizina si dissocia dai recettori H1 con una emivita di 115 ? 38 min.

A seguito di singola somministrazione, levocetirizina dimostra una occupazione recettoriale del 90% a 4 ore e del 57% a 24 ore.

Gli studi di farmacodinamica condotti nei volontari sani hanno dimostrato che, ad un dosaggio dimezzato, levocetirizina esercita unโ€™attivitร  comparabile a cetirizina sia a livello cutaneo che nasale.

Effetti farmacodinamici

L’attivitร  farmacodinamica di levocetirizina รจ stata studiata in studi randomizzati controllati:

in uno studio in cui sono stati confrontati gli effetti di levocetirizina 5 mg, desloratadina 5 mg e placebo su pomfi e sugli eritemi indotti da istamina, il trattamento con levocetirizina, confrontato con il placebo e la desloratadina, รจ risultato in una significativa riduzione della formazione dei pomfi e degli eritemi, che รจ stata la piรน alta nelle prime 12 ore ed รจ durata per 24 ore (p < 0,001).

L’inizio dell’azione di levocetirizina 5 mg nel controllo dei sintomi indotti dal polline รจ stato osservato dopo 1 ora dall’assunzione del farmaco in studi controllati con placebo nel modello della camera di stimolazione allergenica.

Studi in vitro (tecniche delle camere di Boyden e degli strati cellulari) hanno dimostrato che levocetirizina inibisce la migrazione transendoteliale di eosinofili indotta da eotassina sia attraverso cellule del derma sia attraverso cellule polmonari. In uno studio sperimentale di farmacodinamica in vivo (tecnica della โ€œskin chamberโ€) in 14 pazienti adulti, durante le prime 6 ore della reazione indotta da polline, sono stati evidenziati tre effetti inibitori principali di levocetirizina 5 mg in confronto con placebo: inibizione del rilascio di VCAM-1, modulazione della permeabilitร  vascolare e riduzione del reclutamento di eosinofili.

Efficacia e sicurezza clinica

Lโ€™efficacia e la sicurezza di levocetirizina sono state dimostrate in parecchi studi clinici, in doppio cieco e controllati con placebo, condotti su pazienti adulti affetti da rinite allergica stagionale, rinite allergica perenne o rinite allergica persistente. Levocetirizina ha dimostrato di migliorare significativamente i sintomi della rinite allergica, inclusa l’ostruzione nasale in alcuni studi.

Uno studio clinico della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 551 pazienti adulti (comprendente 276 pazienti trattati con levocetirizina) affetti da rinite allergica persistente (sintomi presenti per 4 giorni alla settimana per almeno 4 settimane consecutive) e sensibilizzati agli acari della polvere di casa ed al polline delle graminacee, ha dimostrato che levocetirizina 5 mg รจ risultata significativamente piรน potente del placebo dal punto di vista clinico e statistico nel miglioramento del punteggio totale dei sintomi della rinite allergica nel corso dellโ€™intera durata dello studio, senza alcuna tachifilassi. Durante lโ€™intera durata dello studio, levocetirizina ha migliorato significativamente la qualitร  di vita dei pazienti.

In uno studio clinico controllato con placebo che ha incluso 166 pazienti affetti da orticaria cronica idiopatica, 85 pazienti sono stati trattati con placebo ed 81 pazienti con levocetirizina 5 mg una volta al giorno durante 6 settimane. Il risultato del trattamento con levocetirizina รจ stato una diminuzione significativa dell’intensitร  del prurito durante la prima settimana e durante tutto il periodo totale di trattamento rispetto al placebo. Levocetirizina, in confronto al placebo, ha inoltre prodotto un significativo miglioramento della qualitร  della vita correlata alla salute, valutata sulla base del Dermatology Life Quality Index.

Lโ€™analisi dellโ€™ECG non ha evidenziato effetti degni di nota di levocetirizina sullโ€™intervallo QT.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di levocetirizina compresse in pediatria รจ stata studiata in due studi clinici controllati con placebo che hanno incluso pazienti di etร  compresa tra 6 e 12 anni ed affetti da rinite allergica stagionale e perenne, rispettivamente. In entrambi gli studi, levocetirizina ha migliorato significativamente i sintomi ed ha innalzato la qualitร  della vita correlata alla salute.

In bambini al di sotto dei 6 anni di etร  รจ stata stabilita la sicurezza clinica da parecchi studi terapeutici a breve e a lungo termine:

uno studio clinico in cui 29 bambini di etร  compresa tra 2 e 6 anni affetti da rinite allergica sono stati trattati con levocetirizina 1,25 mg due volte al giorno per 4 settimane

uno studio clinico in cui 114 bambini di etร  compresa tra 1 e 5 anni affetti da rinite allergica o orticaria cronica idiopatica sono stati trattati con levocetirizina 1,25 mg due volte al giorno per due settimane

uno studio clinico in cui 45 bambini di etร  compresa tra 6 e 11 mesi affetti da rinite allergica o orticaria cronica idiopatica sono stati trattati con levocetirizina 1,25 mg una volta al giorno per 2 settimane

uno studio clinico a lungo termine (18 mesi) condotto in 255 soggetti atopici trattati con levocetirizina di etร  compresa tra i 12 ed i 24 mesi al momento dellโ€™inclusione nello studio.

Il profilo di sicurezza รจ stato simile a quello osservato negli studi a breve termine condotti nei bambini di etร  compresa tra 1 e 5 anni.


Xyzal: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Xyzal, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Xyzal

La farmacocinetica di levocetirizina รจ lineare e indipendente dalla dose e dal tempo, con una bassa variabilitร  tra soggetti. Il profilo farmacocinetico รจ lo stesso quando dato come singolo enantiomero o come cetirizina. Durante i processi di assorbimento ed eliminazione non si manifesta inversione chirale.

Assorbimento

Levocetirizina somministrata per via orale viene assorbita in modo rapido ed esteso. Il picco di concentrazione plasmatica รจ raggiunto 0,9 ore dopo la somministrazione. Dopo due giorni di trattamento si raggiungono i livelli di steady state. A seguito di somministrazione singola o ripetuta di 5 mg una volta al giorno, mediamente si raggiungono picchi di concentrazione di 270 ng/ml e 308 ng/ml rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non viene modificato dallโ€™assunzione di cibo, ma la concentrazione del picco รจ ridotta e ritardata.

Distribuzione

Non sono disponibili dati di distribuzione tissutale nellโ€™uomo o riguardanti il passaggio di levocetirizina attraverso la barriera emato-encefalica. Nei ratti e nei cani, i piรน elevati livelli tissutali sono stati trovati nel fegato e nei reni, i piรน bassi a livello del SNC. Nellโ€™uomo levocetirizina risulta legata alle proteine plasmatiche nella percentuale del 90%. La distribuzione di levocetirizina รจ limitata, come indicato dal volume di distribuzione che risulta di 0,4 l/kg.

Biotrasformazione

Pertanto lo scarso metabolismo e lโ€™assenza di potenziale inibitorio sul metabolismo, rendono improbabile lโ€™interazione di levocetirizina con altre sostanze, o viceversa.

Eliminazione

Lโ€™emivita plasmatica negli adulti รจ risultata di 7,9 ? 1,9 ore. Lโ€™emivita รจ piรน breve nei bambini piccoli. Il valore medio della clearance corporea totale apparente negli adulti รจ risultato di 0,63 ml/min/kg. La via di escrezione principale della levocetirizina e dei metaboliti รจ quella urinaria, attraverso la quale viene eliminata una media dellโ€™85,4% della dose somministrata. Lโ€™escrezione per via fecale รจ risultata soltanto del 12,9% della dose. Levocetirizina รจ escreta sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.

Popolazioni speciali

Danno renale

La clearance corporea apparente di levocetirizina รจ correlata alla clearance della creatinina.

Pertanto si raccomanda di modificare lโ€™intervallo tra i dosaggi di levocetirizina, in base alla clearance della creatinina, nei pazienti con danno renale di grado moderato o grave. Nei soggetti con anuria da insufficienza renale allo stadio terminale, la clearance corporea totale risulta ridotta dellโ€™80% circa rispetto ai soggetti normali. La quantitร  di levocetirizina eliminata durante un ciclo standard di emodialisi di 4 ore, รจ risultata inferiore al 10%.

Popolazione pediatrica

I dati derivanti da uno studio pediatrico di farmacocinetica con somministrazione orale di una dose singola di 5 mg di levocetirizina in 14 bambini di etร  compresa tra i 6 e gli 11 anni con un peso corporeo tra i 20 ed i 40 kg mostrano in un confronto crociato tra studi che i valori della Cmax e della AUC sono circa 2 volte maggiori rispetto a quelli riportati in soggetti adulti sani. La Cmax media normalizzata per il peso e verificatasi in media dopo 1,2 ore, รจ stata pari a 450 ng/ml, la clearance totale corporea รจ stata del 30% maggiore e lโ€™emivita di eliminazione รจ stata del 24% piรน breve nella popolazione pediatrica che in quella adulta. Non sono stati condotti studi dedicati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici di etร  inferiore ai 6 anni. Unโ€™analisi retrospettiva di farmacocinetica di popolazione รจ stata condotta in 323 soggetti (181 bambini di etร  compresa tra 1 e 5 anni di etร , 18 bambini di etร  compresa tra i 6 e gli 11 anni di etร , e 124 adulti di etร  compresa tra i 18 ed i 55 anni di etร ) che hanno assunto dosi singole o multiple di levocetirizina comprese tra 1,25 mg e 30 mg. I dati generati da questa analisi hanno indicato che a seguito della somministrazione di 1,25 mg una volta al giorno a bambini di etร  compresa tra i 6 mesi ed i 5 anni di etร  sono attese concentrazioni plasmatiche simili a quelle degli adulti che assumono 5 mg una volta al giorno.

Anziani

Sono disponibili limitati dati farmacocinetici nei soggetti anziani. A seguito della somministrazione orale ripetuta di 30 mg di levocetirizina una volta al giorno per 6 giorni in 9 soggetti anziani (di etร  compresa tra i 65 ed i 74 anni), la clearance corporea totale รจ stata approssimativamente del 33% piรน bassa rispetto a quella negli adulti piรน giovani. Eโ€™ stato dimostrato che lโ€™eliminazione della cetirizina racemica era dipendente dalla funzionalitร  renale piuttosto che dallโ€™etร . Questo risultato si applica anche alla levocetirizina, dal momento che sia la levocetirizina che la cetirizina sono entrambe prevalentemente escrete nelle urine. Pertanto nei pazienti anziani la dose di levocetirizina deve essere adattata in accordo alla funzionalitร  renale.

Genere

I risultati farmacocinetici per 77 pazienti (40 uomini, 37 donne) sono stati valutati per quanto riguarda lโ€™effetto potenziale del genere. Lโ€™emivita รจ stata lievemente piรน breve nelle donne (7,08ยฑ1,72 ore) che negli uomini (8,62ยฑ1,84) ore; tuttavia la clearance corporea dopo somministrazione orale, aggiustata per il peso, nelle donne (0,67ยฑ0,16 ml/min/kg) sembra essere confrontabile con quella nellโ€™uomo (0,59ยฑ0,12 ml/min/kg). Le medesime dosi giornaliere ed intervalli di dose sono applicabili sia nellโ€™uomo che nella donna con funzionalitร  renale normale.

Razza

Non รจ stato studiato lโ€™effetto della razza sulla levocetirizina. Poichรฉ la levocetirizina viene escreta principalmente per via renale e non ci sono importanti differenze tra le razze nella clearance della creatinina, non ci si attende che le caratteristiche farmacocinetiche della levocetirizina siano differenti tra le razze. Non sono state osservate differenze correlate alla razza nella cinetica della cetirizina racemica.

Compromissione epatica

La farmacocinetica della levocetirizina non รจ stata valutata nei soggetti con compromissione epatica.

I pazienti con malattie epatiche croniche (cirrosi epatocellulare, colestatica e biliare) a cui sono stati somministrati 10 o 20 mg del composto racemico cetirizina, quale dose singola, hanno avuto un incremento del 50% dellโ€™emivita ed una diminuzione del 40% della clearance rispetto ai soggetti sani.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Lโ€™azione sulle reazioni cutanee indotte dallโ€™istamina non รจ correlata con le concentrazioni plasmatiche.


Xyzal: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Xyzal agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xyzal รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Xyzal: dati sulla sicurezza

Non emergono particolari rischi per gli esseri umani dai dati non-clinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitร  per dosi ripetute, genotossicitร , potenziale carcinogenico, tossicitร  riproduttiva.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Xyzal: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xyzal

Xyzal: interazioni

In uno studio a dose multipla di ritonavir (600 mg due volte al giorno) e di cetirizina (10 mg al giorno), lโ€™entitร  dellโ€™esposizione a cetirizina รจ aumentata di circa il 40% mentre la cinetica di ritonavir รจ stata lievemente alterata (-11%) a seguito della somministrazione concomitante di cetirizina.

La presenza di cibo non riduce lโ€™entitร  dellโ€™assorbimento di levocetirizina, anche se ne diminuisce la velocitร .

In pazienti sensibili, lโ€™assunzione contemporanea di cetirizina o levocetirizina e alcol o altri agenti ad azione sedativa sul SNC puรฒ causare ulteriore riduzione della vigilanza e compromissione della performance.


Xyzal: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Xyzal: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Studi clinici comparativi non hanno rilevato alcuna evidenza che levocetirizina, alla dose raccomandata, riduca il grado di vigilanza, la capacitร  di reazione o la capacitร  di guidare. Tuttavia, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, affaticamento ed astenia durante la terapia con levocetirizina.

Perciรฒ i pazienti che devono guidare, effettuare attivitร  potenzialmente pericolose o usare macchinari devono tenere presente la risposta individuale al medicinale.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco