Zeffix 100 mg compresse rivestite con film (Lamivudina): sicurezza e modo d’azione
Zeffix 100 mg compresse rivestite con film (Lamivudina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zeffix è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B nei pazienti adulti con:
malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione attiva del fegato e/o fibrosi. L’inizio del trattamento con lamivudina deve essere considerato solo quando non sia disponibile o appropriato l’impiego di un agente antivirale alternativo con una maggiore barriera genetica alla resistenza (vedere paragrafo 5.1).
malattia epatica scompensata in associazione con un secondo agente senza resistenza crociata a lamivudina (vedere paragrafo 4.2).
Zeffix 100 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Zeffix 100 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zeffix 100 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica – Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AF05.
Lamivudina è un agente antivirale attivo contro il virus dell’epatite B in tutte le linee cellulari testate e negli animali con infezione sperimentale.
Sia nelle cellule sane che in quelle infette, lamivudina è metabolizzata nel suo derivato trifosfato (TP), che rappresenta la forma attiva del prodotto originario. L’emivita intracellulare del trifosfato negli epatociti è 17-19 ore in vitro. Lamivudina-TP funge da substrato della polimerasi virale dell’HBV.
La formazione di ulteriore DNA virale è bloccata per incorporazione di lamivudina-TP nella catena e sua successiva terminazione.
Lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo cellulare dei desossinucleotidi. Inoltre é solo un debole inibitore delle DNA polimerasi alfa e beta dei mammiferi. Inoltre lamivudina-TP ha scarsi effetti sul contenuto in DNA delle cellule dei mammiferi.
In saggi sui potenziali effetti delle sostanze sulla struttura mitocondriale e sul contenuto e funzione del DNA, lamivudina è risultata priva di effetti tossici apprezzabili. Ha un bassissimo potenziale nel diminuire il contenuto di DNA mitocondriale, non viene incorporata all’interno del DNA mitocondriale in maniera permanente e non funge da inibitore della DNA polimerasi gamma mitocondriale.
Esperienza clinica
Esperienza in pazienti con CHB HBeAg positiva e con malattia epatica compensata
In studi controllati, un anno di terapia con lamivudina ha soppresso significativamente la replicazione dell’HBV DNA [il 34-57 % dei pazienti è risultato al di sotto dei limiti di rilevazione del test (test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics, LLOD < 1,6 pg/ml)], ha normalizzato i livelli di ALT (nel 40-72 % dei pazienti), ha indotto sieroconversione HBeAg ?perdita dell’HBeAg e rilevazione dell’HBeAb con perdita dell’HBV DNA (mediante test convenzionali), nel 16-18 % dei pazienti?, ha migliorato il quadro istologico (il 38-52 % dei pazienti ha avuto una diminuzione > di 2 punti secondo l’indice di attività istologica di Knodell ?HAI?) e ha ridotto la progressione a fibrosi (nel 3-17 % dei pazienti) e la progressione a cirrosi.
Il trattamento protratto con lamivudina per ulteriori 2 anni, nei pazienti che non erano stati in grado di raggiungere la sieroconversione HBeAg negli studi iniziali controllati di 1 anno, ha evidenziato un ulteriore miglioramento nella fibrosi “a ponte”. Nei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 41/82 (50 %) pazienti hanno avuto un miglioramento dei parametri di infiammazione epatica, 40/56 (71 %) pazienti senza mutante YMDD dell’HBV, hanno avuto un miglioramento. Il miglioramento nella fibrosi “a ponte” si è verificato in 19/30 (63 %) pazienti senza mutante YMDD e in 22/44 (50 %) pazienti con il mutante. Il cinque percento (3/56) dei pazienti senza mutante YMDD e il 13 % (11/82) dei pazienti con mutante YMDD ha mostrato un peggioramento nei parametri di infiammazione epatica rispetto alla situazione pre-trattamento. La progressione a cirrosi si è verificata in 4/68 (6 %) pazienti con mutante YMDD, mentre nessun paziente senza mutante ha avuto una progressione a cirrosi.
In uno studio prolungato di trattamento in pazienti asiatici (NUCB3018) il tasso di sieroconversione HBeAg e quello di normalizzazione di ALT alla fine del periodo di trattamento di 5 anni, è stato rispettivamente del 48 % (28/58) e del 47 % (15/32). La sieroconversione HBeAg è risultata aumentata nei pazienti con livelli elevati di ALT; il 77 % (20/26) dei pazienti con valori di ALT > di 2 ULN prima del trattamento avevano avuto sieroconversione. Alla fine dei 5 anni tutti i pazienti hanno mostrato livelli di HBV DNA che risultavano non rilevabili o al di sotto dei livelli pre- trattamento.
Ulteriori risultati dallo studio distribuiti in base alla presenza del mutante YMDD sono sintetizzati in Tabella 2.
Tabella 2: Efficacia a 5 anni – risultati in base alla presenza/assenza di mutante YMDD (Studio asiatico) NUCB3018
| Soggetti % (numero) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Mutante/non mutante YMDD: parametri dell’HBV | YMDD1 | Non YMDD1 | ||
| Sieroconversione HBeAg | ||||
| – Tutti i pazienti | 38 | (15/40) | 72 | (13/18) |
| – Valori basali di ALT ? di 1 ULN2 | 9 | (1/11) | 33 | (2/6) |
| – Valori basali di ALT > di 2 ULN | 60 | (9/15) | 100 | (11/11) |
| Valori di HBV DNA non rilevabili | ||||
| – Valore basale 3 | 5 | (2/40) | 6 | (1/18) |
| – Settimana 260 4 | ||||
| negativo | 8 | (2/25) | 0 | |
| positivo < del valore basale | 92 | (23/25) | 100 | (4/4) |
| positivo > del valore basale | 0 | 0 | ||
| Normalizzazione di ALT | ||||
| – Valore basale | ||||
| normale | 28 | (11/40) | 33 | (6/18) |
| sopra il normale | 73 | (29/40) | 67 | (12/18) |
| – Settimana 260 | ||||
| normale | 46 | (13/28) | 50 | (2/4) |
| sopra il normale < del valore basale | 21 | (6/28) | 0 | |
| sopra il normale > del valore basale | 32 | (9/28) | 50 | (2/4) |
I pazienti contrassegnati come mutanti YMDD erano quelli con mutante YMDD dell’HBV ? del 5% ad almeno un test annuale durante il periodo dei 5 anni. I pazienti classificati come non mutanti YMDD erano quelli con una percentuale di virus dell’HBV selvaggio > del 95 % in tutti i test annuali durante il periodo di studio dei 5 anni.
Limiti superiori della norma
Test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)
Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml)
Dati di confronto in base alla presenza del mutante YMDD erano anche disponibili per un’analisi istologica ma solamente fino a tre anni. Nei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 18/39 (46 %) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 9/39 (23%) hanno evidenziato un peggioramento. Nei pazienti senza il mutante, 20/27 (74 %) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 2/27 (7 %) hanno avuto un peggioramento.
A seguito della sieroconversione HBeAg, la risposta sierologia e la remissione clinica sono generalmente durature dopo l’interruzione di lamivudina. Tuttavia, si può verificare una ricaduta a seguito di sieroconversione. In uno studio di follow-up a lungo termine, in pazienti che avevano avuto una precedente sieroconversione e sospeso lamivudina, una ricaduta virologica tardiva è avvenuta nel 39 % dei soggetti. Pertanto, dopo la sieroconversione HBeAg, i pazienti devono essere controllati periodicamente per valutare che siano mantenute le risposte sierologiche e cliniche. Nei pazienti in cui non è mantenuta una risposta sierologia prolungata deve essere preso in considerazione il ri- trattamento sia con lamivudina o con un farmaco antivirale alternativo per ristabilire il controllo clinico dell’HBV.
In pazienti seguiti fino a 16 settimane dopo la sospensione del trattamento ad un anno, si sono osservati aumenti di ALT post-trattamento più frequentemente in quelli trattati con lamivudina rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo. Un confronto post-trattamento degli aumenti di ALT tra la 52o
e la 68o settimana nei pazienti che avevano sospeso lamivudina alla 52 o settimana e i pazienti che, negli stessi studi, avevano ricevuto il placebo durante tutto il corso del trattamento è mostrato in Tabella 3. La proporzione dei pazienti che avevano avuto innalzamenti di ALT post-trattamento con
un incremento dei livelli di bilirubina è stata bassa e simile in pazienti esposti sia a lamivudina che a placebo.
Tabella 3: Aumenti di ALT dopo trattamento in 2 studi controllati con placebo negli adulti
| Pazienti con aumenti di ALT/ Pazienti osservati* | ||
|---|---|---|
| Valori anomali | Lamivudina | Placebo |
| ALT ? di 2 volte i valori basali | 37/137 (27 %) | 22/116 (19 %) |
| ALT ? di 3 volte i valori basali † | 29/137 (21 %) | 9/116 (8 %) |
| ALT ? di 2 volte i valori basali e valori assoluti di ALT >500 IU/l | 21/137 (15 %) | 8/116 (7 %) |
| ALT ? 2 volte i valori basali; e bilirubina > di 2 volte ULN e ? di 2 volte i valori basali | 1/137 (0,7 %) | 1/116 (0,9 %) |
* Ciascun paziente può essere rappresentato in una o più categorie
† Paragonabile al Grado 3 di tossicità in accordo con i criteri modificati WHO ULN = upper limit of normal (limite superiore della norma)
Esperienza in pazienti con CHB HBeAg negativa
Dati preliminari indicano che l’efficacia di lamivudina nei pazienti con CHB HBeAg negativa è simile a quella nei pazienti con CHB HBeAg positiva, con il 71 % dei pazienti che presentano soppressione del HBV DNA al di sotto del limite di rilevazione del test, il 67 % di normalizzazione di ALT e il
38 % con miglioramento nell’HAI dopo un anno di trattamento. Quando lamivudina veniva sospesa, la maggior parte dei pazienti (70 %) ha mostrato una ripresa della replicazione virale. I dati derivano da uno studio di trattamento prolungato (NUCAB3017) in pazienti HBeAg negativi trattati con lamivudina. Dopo due anni di trattamento in questo studio, la normalizzazione di ALT e la non rilevabilità del HBV DNA si è verificata in 30/69 (43 %) e 32/68 (47 %) pazienti rispettivamente, mentre il miglioramento nel punteggio necroinfiammatorio è stato evidenziato in 18/49 (37 %) pazienti. Nei pazienti senza mutante YMDD dell’HBV, 14/22 (64 %) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 1/22 (5 %) pazienti aveva avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nei pazienti con mutante, 4/26 (15 %) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 8/26 (31 %) pazienti hanno avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nessun paziente di entrambi i gruppi ha avuto una progressione a cirrosi.
Frequenza di emergenza del mutante YMDD dell’HBV e impatto sulla risposta al trattamento
La monoterapia con lamivudina porta ad una selezione del mutante YMDD dell’HBV in circa il 24 % dei pazienti dopo un anno di terapia, che aumentano a 69 % dopo 5 anni di terapia. Lo sviluppo del mutante YMDD dell’HBV è associato ad una ridotta risposta al trattamento in alcuni pazienti come evidenziato dai livelli aumentati di HBV DNA e dall’innalzamento di ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento, dalla progressione dei segni e sintomi di epatite e /o dal peggioramento degli indici di necroinfiammazione epatica. Dato il rischio di presenza di mutanti YMDD dell’HBV, non è appropriato il mantenimento di lamivudina in monoterapia nei pazienti con HBV DNA sierico rilevabile a 24 settimane o oltre di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio in doppio cieco, in pazienti con CHB con mutante YMDD dell’HBV e malattia epatica compensata (NUC20904), con una ridotta risposta virologica e biochimica a lamivudina (n=95), l’aggiunta di adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno al corrente regime di lamivudina 100 mg per
52 settimane è risultata in una riduzione mediana dell’HBV DNA di 4,6 log10 copie/ml rispetto all’incremento mediano di 0,3 log10
copie/ml nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia. La normalizzazione dei livelli di ALT si è verificata nel 31 % (14/45) dei pazienti trattati con la terapia combinata rispetto al 6 % (3/47) dei pazienti trattati con lamivudina da sola. La soppressione virale si è mantenuta (studio di follow-on NUC20917) con la terapia di associazione durante il secondo anno di trattamento alla settimana 104 con i pazienti che avevano continuato a migliorare nella risposta virologica e biochimica.
In uno studio retrospettivo per determinare i fattori associati all’innalzamento dell’HBV DNA, 159 pazienti asiatici HBeAg positivi erano stati trattati con lamivudina e seguiti per un periodo medio di almeno 30 mesi. Quei pazienti con livelli di HBV DNA maggiori di 200 copie/ml a 6 mesi (24 settimane) di terapia con lamivudina avevano un 60 % di possibilità di sviluppare il mutante YMDD in confronto all’8 % di quei soggetti con livelli di HBV DNA inferiori a 200 copie/ml a 24 settimane di terapia con lamivudina. Il rischio di sviluppo del mutante YMDD è stato del 63 % rispetto al 13 % con un limite di 1000 copie/ml (NUCB3009 e NUCB3018).
Esperienza in pazienti con malattia epatica scompensata
In pazienti con malattia epatica scompensata non sono stati intrapresi studi controllati con placebo perchè considerati inappropriati. In studi non controllati, nei quali lamivudina veniva somministrata prima e durante il trapianto, veniva dimostrata un’efficace soppressione dell’HBV DNA e la normalizzazione di ALT. Quando la terapia con lamivudina è stata protratta dopo il trapianto, si verificavano una riduzione del tasso di re-infezione del trapianto da parte dell’HBV, un aumento della perdita dell’HBsAg e un tasso di sopravvivenza ad un anno dal trapianto del 76 – 100 %.
Come previsto, a causa della concomitante immunosoppressione, il tasso di insorgenza di mutanti YMDD dell’HBV dopo 52 settimane di trattamento, è stato più alto (36 % – 64 %) nella popolazione con trapianto del fegato rispetto ai pazienti immunocompetenti con CHB (14 % – 32 %).
Quaranta pazienti (HBeAg negativi o HBeAg positivi) sia con malattia epatica scompensata o con ricomparsa dell’HBV dopo trapianto del fegato e mutante YMDD sono stati arruolati in un braccio in aperto dello studio NUC20904. L’aggiunta di 10 mg di adefovir dipivoxil una volta al giorno al corrente regime di lamivudina di 100 mg per 52 settimane, ha evidenziato una diminuzione mediana dell’HBV DNA pari a 4,6 log10 copie/ml. Inoltre è stato riscontrato un miglioramento della funzionalità epatica dopo un anno di terapia. Questo livello di soppressione virale si è mantenuto (studio di follow-on NUC20917) con la terapia di associazione durante il secondo anno di trattamento alla settimana 104 e la maggior parte dei pazienti ha avuto un miglioramento nei marker di funzionalità epatica e ha continuato a trarre beneficio clinico.
Esperienza nei pazienti con CHB con fibrosi avanzata o cirrosi
In uno studio controllato con placebo in 651 pazienti con epatite cronica B compensata clinicamente e con fibrosi o cirrosi confermata istologicamente, il trattamento con lamivudina (durata mediana
32 mesi) ha ridotto in maniera significativa il livello di progressione complessiva della malattia (34/436, 7,8 % per lamivudina rispetto a 38/215, 17,7 % per il placebo, p = 0,001), dimostrato da una riduzione significativa della quota di pazienti che avevano valori di Child-Pugh aumentati (15/436, 3,4 % rispetto a 19/215, 8,8 %, p = 0,023) o che sviluppavano carcinoma epatocellulare (17/436,
3,9 % rispetto a 16/215, 7,4 %, p= 0,047). Il tasso di progressione complessiva della malattia nel gruppo trattato con lamivudina è stato maggiore nei soggetti con presenza di mutante YMDD dell’HBV (23/209, 11 %) in confronto a quelli senza presenza di mutante YMDD dell’HBV (11/221, 5 %). Tuttavia la progressione della malattia nei soggetti con mutante YMDD nel gruppo trattato con lamivudina è stata più bassa rispetto alla progressione della malattia nel gruppo trattato con placebo (23/209, 11 % rispetto a 38/214, 18 % rispettivamente). La sieroconversione HBeAg confermata si è verificata nel 47 % (118/252) dei soggetti trattati con lamivudina e il 93 % (320/345) dei soggetti che assumevano lamivudina diventava HBV DNA negativo ?VERSANT (versione 1), test bDNA, LLOD
< 0,7 Meq/ml? durante lo studio.
Esperienza nei bambini e negli adolescenti
Lamivudina è stata somministrata ai bambini e agli adolescenti con CHB compensata in uno studio controllato con placebo di 286 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. Questa popolazione era costituita soprattutto da bambini con epatite B minima. Un dosaggio di 3 mg/kg una volta al giorno (fino ad un massimo di 100 mg al giorno) è stato impiegato nei bambini di età compresa tra i 2 e gli 11 anni e un dosaggio di 100 mg una volta al giorno negli adolescenti di età pari o superiore ai
12 anni. Tale dosaggio necessita di essere ulteriormente convalidato. La differenza negli indici di sieroconversione HBeAg (scomparsa dell’HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) tra i gruppi trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina non era statisticamente significativa in questa popolazione (gli indici dopo un anno erano 13 % (12/95) per il gruppo trattato con placebo
rispetto al 22 % (42/191) per il gruppo trattato con lamivudina; p = 0.057). L’incidenza del mutante YMDD dell’HBV è risultata simile a quella osservata negli adulti con un range dal 19 %, alla 52osettimana, fino a raggiungere il 45 % nei pazienti trattati ininterrottamente per 24 mesi.
Zeffix 100 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zeffix 100 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zeffix 100 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
Lamivudina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale e la biodisponibilità di lamivudina orale negli adulti è compresa normalmente tra l’80 e l’85 %. A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) è di circa 1 ora. Alla dose terapeutica, cioè 100 mg/die, la Cmax è dell’ordine di 1,1-1,5 µg/ml, ed i valori minimi sono 0,015-0,020 µg/ml.
La somministrazione di lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione del C
max
(ridotto fino al 47 %). Tuttavia, non essendo influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina assorbita, lamivudina può essere somministrata con o senza cibo.
Distribuzione
Studi in seguito alla somministrazione per via endovenosa mostrano che il volume medio di distribuzione è pari a 1,3 l/kg. Lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche ed evidenzia una bassa percentuale di legame plasmatico con l’albumina.
Dati limitati mostrano che lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale. Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2- 4 ore dalla somministrazione orale, è di circa 0,12.
Biotrasformazione
Lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10 %) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni metaboliche di altre sostanze con lamivudina.
Eliminazione
Il valore medio di clearance sistemica di lamivudina è circa 0,3 l/h/kg. Il tempo medio di eliminazione osservato è compreso fra le 5 e le 7 ore. Lamivudina è prevalentemente escreta immodificata nelle urine attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva (sistema di trasporto dei cationi organici). La clearance renale è responsabile del 70 % dell’eliminazione di lamivudina.
Popolazioni speciali di pazienti
Studi in pazienti con insufficienza renale mostrano che l’eliminazione di lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. È necessaria una riduzione della dose in quei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di lamivudina non è modificata dalla disfunzione epatica. Dati limitati su pazienti sottoposti a trapianto di fegato mostrano che lo scompenso della funzionalità epatica non influenza la farmacocinetica di lamivudina in maniera significativa, a meno che non si accompagni a disfunzione renale.
Sulla base del profilo farmacocinetico di lamivudina è ipotizzabile che nei pazienti anziani il normale invecchiamento con il concomitante declino della funzionalità renale non abbia significativi effetti clinici sull’esposizione a lamivudina, se si escludono i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
Zeffix 100 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zeffix 100 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zeffix 100 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zeffix 100 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicità nell’animale, la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. Alle dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Una riduzione del numero di eritrociti e di neutrofili è stata identificata come l’effetto probabilmente più rilevante dal punto di vista clinico. Questi eventi sono stati riferiti raramente durante gli studi clinici.
Lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. Lamivudina non è genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 60-70 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poichè l’attività mutagena in vitro di lamivudina non è stata confermata dai test in vivo, ne consegue che lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.
Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno evidenziato teratogenicità, ne’alcun effetto sulla fertilità nel maschio o nella femmina. Quando somministrata a coniglie gravide, a livelli di esposizione paragonabili a quelli raggiunti nell’uomo, lamivudina induce letalità precoce dell’embrione. Ciò non si verifica nel ratto anche a esposizioni sistemiche molto elevate.
I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi con lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zeffix 100 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zeffix 100 mg compresse rivestite con film
Zeffix 100 mg compresse rivestite con film: interazioni
Zeffix non deve essere assunto con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina (vedere paragrafo 4.5).
L’associazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoché completa della sostanza nella sua forma immodificata.
Lamivudina è prevalentemente eliminata per secrezione cationica attiva. Deve esser tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, per esempio trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con lamivudina.
Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto di vista clinico, con lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento di circa il 40 % dell’esposizione a lamivudina. Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Tuttavia, non è necessaria alcuna modifica posologica di lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale.
È stato osservato un lieve aumento della Cmax (28 %) di zidovudina quando somministrata in associazione a lamivudina; tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. Zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere paragrafo 5.2).
Lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l’alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme. Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (per es. ciclosporina A) non è stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non sono stati realizzati studi formali sulle interazioni.
A causa di somiglianze, Zeffix non deve essere somministrato in concomitanza ad altri analoghi della citidina come emtricitabina. Inoltre, Zeffix non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4).
In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze
cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Sorbitolo
La somministrazione concomitante di sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose di 300 mg (dose giornaliera adulto per l’HIV) di lamivudina soluzione orale ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell’esposizione a lamivudina (AUC?) e del 28%, 52% e 55% nella Cmax
di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Zeffix con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo).
Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell’HBV.
Zeffix 100 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zeffix 100 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con lamivudina sono stati riportati malessere ed affaticamento. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di lamivudina devono essere tenuti presenti quando si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco