Zitromax (Azitromicina Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Zitromax (Azitromicina Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento delle infezioni causate da germi sensibili allโazitromicina.
infezioni delle alte vie respiratorie (sinusiti, tonsilliti e faringiti);
infezioni delle basse vie respiratorie (incluse bronchiti e polmoniti);
infezioni dellโorecchio medio (otite media acuta);
infezioni odontostomatologiche;
infezioni della cute e dei tessuti molli;
uretriti non gonococciche (da Chlamydia trachomatis);
ulcera molle (da Haemophilus ducreyi).
Zitromax: come funziona?
Ma come funziona Zitromax? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zitromax
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico โ Macrolidi, codice ATC: J01FA10.
Lโazitromicina รจ la prima di una sottoclasse di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed รจ chimicamente diversa dallโeritromicina. Chimicamente รจ derivata dall’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A.
La sua denominazione chimica รจ: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare รจ 749,0.
Meccanismo dโazione
Lโazitromicina si lega al rRNA 23S della subunitร ribosomiale 50S. Lโazitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica e inibendo lโassemblaggio della subunitร ribosomiale 50S.
Elettrofisiologia cardiaca
Il prolungamento dellโintervallo QT รจ stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione con azitromicina determinava un aumento dellโintervallo QTc in maniera dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia (le cui differenze osservate rispetto al placebo variano nellโintervallo tra 18,4 e 35 ms) sono stati in media (limite superiore dellโintervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi piรน frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e lโestrusione attiva. Lโinstaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, allโinterno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica.
La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi รจ la (N)- 6 demetilazione post-trascrizionale dellโadenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E.coli) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale).
Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSB) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilitร ai macrolidi puรฒ essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunitร ribosomiale maggiore.
Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente concentrazioni minime inibenti [MICs] piรน elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) รจ codificata dai geni mef (A).
Metodologia per la determinazione della sensibilitร in vitro dei batteri allโazitromicina
I test di sensibilitร dovrebbero essere condotti utilizzando metodi di laboratorio standardizzati, come quelli descritti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Questi includono il metodo di diluizione (determinazione della MIC) e il metodo di determinazione della sensibilitร su disco.
Sia il CLSI che il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilitร Antimicrobica (EUCAST) forniscono criteri interpretativi per questi metodi.
Sulla base di una serie di studi, si raccomanda che lโattivitร in vitro di azitromicina debba essere testata in ambiente aerobico, per assicurare il pH fisiologico del mezzo di crescita. Elevate pressioni di CO2, come spesso usate per gli streptococchi e i batteri anaerobi, e occasionalmente per altre specie, comporta una riduzione del pH del mezzo. Ciรฒ ha un effetto negativo importante sulla potenza apparente di azitromicina e degli altri macrolidi.
LโEUCAST ha stabilito, inoltre, i breakpoint di sensibilitร per lโazitromicina in base alla determinazione della MIC. I criteri di sensibilitร EUCAST sono elencati nella tabella seguente.
Breakpoints di sensibilitร per azitromicina | |||
---|---|---|---|
MIC (mg/L) | |||
Sensibile | Resistente | ||
Staphylococcus spp. Streptococcus pneumoniae Streptococco ? emolitico a Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae |
? 1 ? 0,25 ? 0,25 ? 0,12 ? 0,25 ? 0,25 |
> 2 > 0,5 > 0,5 > 4 > 0,5 > 0,5 |
a include i gruppi A, B, C, G.
EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC = Concentrazione Minima Inibente.
Spettro antibatterico
La prevalenza della resistenza acquisita puรฒ variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed รจ auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti รจ tale che lโutilitร degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, รจ discutibile.
Lโazitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti. Come sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le
Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo รจ stata notata una diminuzione della sensibilitร ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed รจ stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.
Gli organismi comunemente sensibili allโazitromicina includono:
Batteri Gram-positivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili): S. aureus, Streptococcus agalactiae*,
S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, altri streptococchi ? emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di frequente tra i batteri Gram- positivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillino- resistente (PRSP).
Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti allโazitromicina, anche se lโazitromicina รจ stata utilizzata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica.
Anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.
Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, e Ureaplasma urealyticum.
Patogeni opportunisti associati all’infezione da HIV. MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.
*Lโefficacia di azitromicina contro le specie descritte รจ stata dimostrata in studi clinici Popolazione pediatrica
In seguito alla valutazione di studi condotti sui bambini, poichรฉ non รจ stata stabilita la non inferioritร rispetto ai medicinali antimalarici raccomandati nel trattamento della malaria non complicata, lโuso di azitromicina non รจ raccomandato per il trattamento della malaria, nรฉ in monoterapia nรฉ in combinazione con clorochina o medicinali a base di artemisina.
Zitromax: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Zitromax, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zitromax
Assorbimento
Lโazitromicina si presenta maggiormente stabile a pH gastrico in confronto allโeritromicina.
Nellโuomo, dopo somministrazione orale, lโazitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente a tutto l’organismo; il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico รจ di 2-3 ore.
Distribuzione
In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina allโinterno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.
Studi di farmacocinetica nellโuomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina piรน elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando cosรฌ che il farmaco รจ altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC90 per i patogeni piรน comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg.
Eliminazione
Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni). Circa il 12% di una dose EV viene eliminata nelle urine come farmaco immodificato in 3 giorni, la
maggior parte nelle prime 24 ore. Lโeliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O- demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell’attivitร antimicrobica dellโazitromicina.
Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti
Anziani
Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dellโAUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (>65 anni) rispetto ai soggetti piรน giovani (<40 anni); tuttavia poichรฉ questi dati non sono clinicamente significativi non รจ richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
Alterata funzionalitร renale
A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC0-120 (8,8 ?g-h/ml vs. 11,7 ?g-h/ml), Cmax (1,0
?g/ml vs. 1,6 ?g/ml) e CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg) tra il gruppo con disfunzione renale grave (GFR < 10 ml/min) e il gruppo con funzionalitร renale normale.
Alterata funzionalitร epatica
Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non รจ stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dellโazitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalitร epatica. In questi pazienti lโeliminazione dellโazitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.
Zitromax: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zitromax agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zitromax รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zitromax: dati sulla sicurezza
In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, รจ stato osservato che lโazitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. Lโeffetto si รจ dimostrato reversibile con lโinterruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini รจ sconosciuto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zitromax: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zitromax
Zitromax: interazioni
Antiacidi
Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non รจ stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilitร dellโazitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.
Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina
20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche nรฉ alterazioni significative dellโintervallo QT.
ร stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in sei pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.
Digossina e colchicina (substrati della glicoproteina P)
ร stato riportato che lโassunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto, deve essere tenuta in considerazione la possibilitร di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P, come la digossina. Durante e dopo lโinterruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o lโescrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. Lโimportanza clinica di questo dato non รจ chiara, ma puรฒ comunque costituire un beneficio per il paziente.
Ergotamina
A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, lโuso concomitante di azitromicina e derivati dellโergotamina รจ sconsigliato (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (Statine)
La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dellโatorvastatina (sulla base di un saggio di inibizione della HMG CoA reduttasi) e quindi non ha causato alterazioni dellโattivitร della HMG CoA reduttasi. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine.
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non รจ stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dallโazitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dellโazitromicina.
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, lโeventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di questโultima dovrร essere modificato di conseguenza.
La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg). Il tempo di esposizione totale e lโemivita dellโazitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre รจ stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dellโindinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che lโazitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dellโazitromicina. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non รจ stata necessaria alcuna modifica del dosaggio.
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non รจ stato possibile stabilire una relazione di causalitร tra i suddetti episodi di neutropenia e lโassociazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.
La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato unโinterazione clinicamente significativa tra i due farmaci.
Terfenadina
Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilitร di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non cโรจ tuttavia alcuna prova scientifica che lโinterazione si sia verificata.
In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1ยฐ giorno e 250 mg il 2ยฐ giorno e di triazolam 0,125 mg al 2ยฐ giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/Sulfametoxazolo
Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7ยฐ giorno non รจ stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sullโescrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani รจ stato osservato che lโazitromicina non modifica lโeffetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dellโazione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benchรฉ non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra lโazitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.
Zitromax: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zitromax: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non esistono dati che dimostrino che lโazitromicina possa influenzare la capacitร dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco