Zykadia (Ceritinib): sicurezza e modo d’azione
Zykadia (Ceritinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK).
Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.
Zykadia: come funziona?
Ma come funziona Zykadia? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zykadia
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, codice ATC: L01XE28. Meccanismo d’azione
Ceritinib è un inibitore orale altamente selettivo e potente del’ALK. Ceritinib inibisce l’auto fosforilazione dell’ALK, la fosforilazione ALK mediata di proteine di segnale a valle e la proliferazione delle cellule tumorali dipendenti dall’ALK sia in vitro sia in vivo.
La traslocazione dell’ALK determina l’espressione della risultante proteina di fusione e la conseguente attivazione aberrante di ALK nel NSCLC. Nella maggior parte dei casi di NSCLC, l’EML4 è il partner di traslocazione per l’ALK; questo genera una proteina di fusione EML4-ALK contenente il dominio della proteina chinasi dell’ALK saldata alla parte terminale N di EML4. Ceritinib ha dimostrato di essere efficace contro l’attività del’EML4-ALK in una linea di cellule NSCLC (H2228), con conseguente inibizione della proliferazione cellulare in vitro e regressione dei tumori in xenotrapianti H2228 nel topo e nel ratto.
Efficacia clinica e sicurezza
NSCLC in stadio avanzato ALK positivo non precedentemente trattato – Studio A2301 (ASCEND-4) di fase 3 randomizzato
L’efficacia e la sicurezza di Zykadia per il trattamento di pazienti con NSCLC in stadio avanzato che non avevano ricevuto precedenti trattamenti sistemici con terapie antineoplastiche (incluso l’inibitore ALK), ad eccezione della terapia neo-adjuvante o adiuvante, sono state valutate in uno studio di fase 3 (A2301) multicentrico, randomizzato, in aperto.
Un totale di 376 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 (stratificato secondo la scala di valutazione del performance status dell’OMS, precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante e la presenza/assenza di metastasi cerebrali durante lo screening) a ricevere ceritinib (750 mg al giorno, a digiuno) o chemioterapia (sulla base della scelta dello sperimentatore – pemetrexed [500 mg/m2] più cisplatino [75 mg/m2] o carboplatino [AUC 5-6] somministrato ogni 21 giorni). I pazienti che avevano completato 4 cicli di chemioterapia (induzione) senza progressione di malattia avevano ricevuto successivamente pemetrexed (500 mg/m2) come singola terapia di mantenimento ogni 21 giorni.
Centottantanove (189) pazienti sono stati randomizzati a ricevere ceritinib e centottantasette (187) sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia.
L’età mediana era di 54 anni (range: da 22 a 81 anni); il 78,5% dei pazienti era più giovane di 65 anni. Un totale del 57,4% dei pazienti erano donne. Il 53,7% della popolazione studiata era caucasica, il 42,0% asiatica, l’1,6%, nera e il 2,6% altre razze. La maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (96,5%) e non aveva mai fumato o erano ex fumatori (92,0%). Il performance status secondo la scala di valutazione Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è stato 0/1/2 nel 37,0%/56,4%/6,4% dei pazienti e il 32,2% aveva metastasi cerebrali al basale. Il 59,5% dei pazienti con metastasi cerebrali al basale non erano pretrattati con radioterapia dell’encefalo. Sono stati esclusi dagli studi i pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (CNS) che erano neurologicamente instabili o che avevano richiesto un aumento della dose di steroidi entro le
2 settimane precedenti lo screening per gestire i sintomi al CNS.
I pazienti sono stati autorizzati a continuare il trattamento in studio assegnato oltre la progressione iniziale in caso di mantenimento del beneficio clinico in base al parere dello sperimentatore. I pazienti randomizzati al braccio della chemioterapia potevano passare a ceritinib alla progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST confermata da un comitato di controllo indipendente in cieco (BIRC). Centocinque (105) su 145 pazienti (72,4%) che hanno interrotto il trattamento nel braccio della chemioterapia hanno ricevuto successivamente l’inibitore ALK come prima terapia antineoplastica. Di questi pazienti 81 hanno ricevuto ceritinib.
La durata mediana del follow-up è stata di 19,7 mesi (dalla randomizzazione alla data di cut-off).
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario dimostrando un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rilevato dal BIRC (vedere Tabella 3 e Fìgura 1). Il beneficio di ceritinib nella PFS era coerente con la valutazione dello sperimentatore e tra i vari sottogruppi inclusi età, sesso, razza, categoria di fumatore, performance status secondo l’ECOG e carico di malattia (burden).
I dati di sopravvivenza globale (OS) non erano maturi con 107 morti che rappresentavano circa il 42,3% degli eventi richiesti per l’analisi finale di OS.
I dati sull’efficacia dello studio A2301 sono riassunti nella Tabella 3 e le curve Kaplan-Meier per PFS e OS sono mostrate rispettivamente nelle Figura 1 e 2
Tabella 3 ASCEND-4 (Studio A2301) – Risultati di efficacia in pazienti con NSCLC in stadio avanzato ALK positivo non precedentemente trattati
| Ceritinib (N=189) | Chemioterapia (N=187) | |
|---|---|---|
|
Sopravvivenza libera da progressione (basata su valutazione del BIRC) Numero di eventi, n (%) |
89 (47,1) | 113 (60,4) |
| Mediana, mesid (95% IC) | 16,6 (12,6; 27,2) | 8,1 (5,8; 11,1) |
HR (95% IC)a 0,55 (0,42; 0,73)
Valore di pb <0,001
Sopravvivenza globalec
Numero di eventi, n (%) 48 (25,4) 59 (31,6)
Mediana, mesid (95% CI) NE (29,3; NV) 26,2 (22,8; NV)
Tasso di OS a 24 mesid, % (95% IC) 70,6 (62,2; 77,5) 58,2 (47,6; 67,5)
HR (95% IC)a 0,73 (0,50; 1,08)
Valore di pb 0,056
Risposta del tumore (basata sulla valutazione del BIRC)
Tasso di risposta globale (95% IC) 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7)
Durata della risposta (basata sulla valutazione del BIRC)
| Numero di risposte | 137 | 50 |
|---|---|---|
| Mediana, mesid (95% IC) | 23,9 (16,6; NV) | 11,1 (7,8; 16,4) |
| Tasso libero da eventi a 18 mesid, % (95% IC) | 59,0 (49,3; 67,4) | 30,4 (14,1; 48,6) |
HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; BIRC=(Blinded Independent Review Committee) Comitato revisore indipendente in cieco; NV= non valutabile
a In base all’analisi stratificata dei rischi proporzionali di Cox.
b In base al log-rank test stratificato.
c L’analisi della OS non è stata adeguata per gli effetti del crossover.
d Stimato usando il metodo di Kaplan-Meier.
Figura 1 ASCEND-4 (Studio A2301) – Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione come valutata dal BIRC
Hazard Ratio = 0,55 95% IC (0,42; 0,73)
Mediane di Kaplan-Meier (95% IC) (Mesi) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2)
Chemioterapia: 8,1 (5,8; 11,1)
Logrank p-value = <0,001
Tempi censorizzati
ceritinib 750 mg (n/N = 89/189) Chemioterapia (n/N = 113/187)
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100
Probabilità (%) di non avere
80
60
40
20
0
0 2 4 6
8 10 12
14 16
18 20
22 24 26
28 30
32 34
No. di pazienti ancora a rischio
Tempo (Mesi)
| Tempo (Mesi) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 | 34 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ceritinib 750 mg | 189 | 155 | 139 | 125 | 116 | 105 | 98 | 76 | 59 | 43 | 32 | 23 | 16 | 11 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Chemioterapia | 187 | 136 | 114 | 82 | 71 | 60 | 53 | 35 | 24 | 16 | 11 | 5 | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
Figura 2 ASCEND-4 (Studio A2301)- Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale per braccio di trattamento
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100
80
Probabilità (%) di non avere l’evento
60 Hazard Ratio = 0,73 95% IC (0,50; 1,08)
40
Mediane di Kaplan-Meier (95% IC) (Mesi)
ceritinib 750 mg: NE (29.3; NE)
20 Chemioterapia 26,2 (22,8; NE) Logrank p-value = 0,056
0
Tempi censorizzati
ceritinib 750 mg (n/N = 48/189) Chemioterapia (n/N = 59/187)
0 2 4
6 8 10 12
14 16 18
20 22
24 26 28
30 32 34
Tempo (Mesi)
No. di pazienti ancora a rischio
| Tempo (Mesi) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 | 34 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ceritinib 750 mg | 189 | 180 | 175 | 171 | 165 | 155 | 150 | 138 | 103 | 77 | 56 | 39 | 26 | 18 | 6 | 3 | 2 | 0 |
| Chemioterapia | 187 | 172 | 161 | 150 | 146 | 141 | 134 | 124 | 97 | 69 | 49 | 35 | 19 | 10 | 5 | 1 | 0 | 0 |
I questionari di autovalutazione del paziente (Lung cancer symptom scale [LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] e EQ-5D-5L) sono stati completati dall’80% o più dei pazienti nei bracci di trattamento con ceritinib e chemioterapia; tutti i questionari sono stati compilati alla maggior parte dei tempi di rilevazione previsti dallo studio.
Ceritinib ha significativamente prolungato il tempo di peggioramento per i sintomi specifici del cancro al polmone, quali tosse, dolore e dispnea (endpoint composito LCSS: HR=0,61, 95% CI: 0,41; 0,90, tempo mediano del peggioramento [TTD] NV [95 % CI: 20,9; NV] nel braccio ceritinib rispetto a 18,4 mesi [13,9; NV] nel braccio della chemioterapia; LC13: HR=0,48, 95% CI: 0,34; 0,69, TTD
mediano 23,6 mesi [95% CI: 20,7; NV ] nel braccio ceritinib rispetto ai 12,6 mesi [95% CI: 8,9; 14,9] nel braccio della chemioterapia).
I pazienti che assumevano ceritinib hanno mostrato miglioramenti significativi rispetto alla chemioterapia nella Qualità di Vita Generale e nello Stato di Salute Generale (LCSS [p<0,001], QLQ- C30 [p<0,001] e EQ-5D-5L [p<0,001]).
Nello studio A2301, 44 pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale e con almeno una valutazione radiologica dell’encefalo post-basale (22 pazienti nel braccio ceritinib e 22 pazienti nel braccio della chemioterapia) sono stati valutati dal neuro-radiologo del BIRC per la presenza di risposta secondo i criteri RECIST 1.1 modificati (per esempio fino a 5 lesioni encefaliche). Il tasso di risposta intracranica complessiva (OIRR) era più elevato con ceritinib (72,7%, 95% IC: 49,8; 89,3) rispetto al braccio della chemioterapia (27,3%, 95% IC: 10,7; 50,2).
La PFS mediana valutata da parte del BIRC utilizzando i criteri RECIST 1.1 era più lungo nel braccio ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia in entrambi i sottogruppi di pazienti con metastasi cerebrali e senza metastasi cerebrali. La PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali era rispettivamente di 10,7 mesi (95% IC: 8,1; 16,4) nel braccio dei pazienti trattati con ceritinib e di
6,7 mesi (95% IC: 4,1; 10,6) nel braccio dei pazienti trattati con chemioterapia [HR=0,70 (95% IC: 0,44; 1,12)]. La PFS mediana nei pazienti senza metastasi cerebrali era di 26,3 mesi (95% IC: 15,4; 27,7) rispetto a 8,3 mesi (95% IC: 6,0; 13,7) rispettivamente nei pazienti trattati nel braccio ceritinib verso quelli trattati nel braccio chemioterapia [HR=0,48 (95% IC: 0,33; 0,69)].
NSCLC in stadio avanzato ALK positivo precedentemente trattato – Studio A2303 (ASCEND-5) di fase 3 randomizzato
L’efficacia e la sicurezza di Zykadia per il trattamento di pazienti con NSCLC in stadio avanzato ALK-positivo che avevano ricevuto un precedente trattamento con crizotinib, sono state valutate in uno studio di fase 3 A2303 multicentrico, randomizzato, in aperto.
Nell’analisi sono stati inclusi 231 pazienti con NSCLC in stadio avanzato ALK positivo che avevano ricevuto un precedente trattamento con crizotinib e chemioterapia (uno o due regimi inclusa una doppietta a base di platino). Centoquindici (115) pazienti sono stati randomizzati a ricevere Zykadia e centosedici (116) sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia (pemetrexed o docetaxel).
Settantatre (73) pazienti hanno ricevuto docetaxel e 40 hanno ricevuto pemetrexed. Nel braccio ceritinib sono stati trattati 115 pazienti con 750 mg una volta al giorno a digiuno. L’età mediana era di 54,0 anni (range: da 28 a 84 anni); il 77,1% dei pazienti era più giovane di 65 anni. Un totale del 55,8% dei pazienti erano donne. Il 64,5% della popolazione studiata era caucasica, il 29,4% asiatica, l’0,4%, nera e il 2,6% altre razze. La maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (97,0%) e non aveva mai fumato o erano ex fumatori (96,1%). Il performance status secondo la scala di valutazione ECOG è stato rispettivamente 0/1/2 nel 46,3%/47,6%/6,1% dei pazienti e il 58,0% aveva metastasi cerebrali al basale. Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con crizotinib. Tutti tranne un paziente avevano ricevuto una precedente chemioterapia (incluso una doppietta a base di platino) per la malattia in stadio avanzato; l’11,3% dei pazienti nel braccio ceritinib e il 12,1% dei pazienti nel braccio della chemioterapia erano stati trattati con due precedenti regimi di chemioterapia per malattia in stadio avanzato.
I pazienti sono stati autorizzati a continuare, oltre la progressione iniziale, il trattamento in studio assegnato in caso di mantenimento del beneficio clinico in base al parere dello sperimentatore. I
pazienti randomizzati al braccio della chemioterapia potevano passare a Zykadia alla progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST confermata dal BIRC.
La durata mediana del follow-up è stata di 16,5 mesi (dalla randomizzazione alla data di cut-off).
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario dimostrando un miglioramento statisticamente significativo nella PFS rilevato dal BIRC con una riduzione stimata del rischio del 51% nel braccio ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia (vedere Tabella 4 e Fìgura 3). Il beneficio nella PFS del ceritinib era coerente tra i vari sottogruppi inclusi età, sesso, razza, condizione di fumatori, performance status ECOG e presenza di metastasi cerebrali o la precedente risposta a crizotinib. Il beneficio nella PFS è stato ulteriormente supportato dalla valutazione locale dello sperimentatore e dall’analisi del tasso di risposta globale (ORR) e il tasso di controllo della patologia (DCR).
I dati di sopravvivenza globale (OS) non erano maturi con 48 (41,7%) eventi nel braccio ceritinib e 50 (43,1%) eventi nel braccio con chemioterapia, corrispondenti approssimativamente al 50% degli eventi richiesti per l’analisi finale della OS. Inoltre, 81 pazienti (69,8%) nel braccio della chemioterapia avevano ricevuto successivamente Zykadia come prima terapia antineoplastica dopo la sospensione del trattamento dello studio.
I dati sull’efficacia dello studio A2303 sono riassunti nella Tabella 4 e le curve Kaplan-Meier per PFS e OS sono mostrate rispettivamente nelle Figure 3 e 4
Tabella 4 ASCEND-5 (Studio A2303) – Risultati di efficacia in pazienti con NSCLC ALK positivo in stadio metastatico/avanzato precedentemente trattato
| Ceritinib | Chemioterapia | |
|---|---|---|
| (N=115) | (N=116) | |
|
Durata del follow-up Mediana (mesi) (min – max) |
16,5 (2,8 – 30,9) |
|
| Sopravvivenza libera da progressione (basata | ||
|
su valutazione del BIRC) Numero di eventi, n (%) |
83 (72,2%) | 89 (76,7%) |
| Mediana, mesi (95% IC) | 5,4 (4,1; 6,9) | 1,6 (1,4; 2,8) |
HR (95% CI)a 0,49 (0,36; 0,67)
Valore di pb <0,001
Sopravvivenza globalec
Numero di eventi, n (%) 48 (41,7%) 50 (43,1%)
Mediana, mesi (95% IC) 18,1 (13,4; 23,9) 20.1 (11,9; 25,1)
HR (95% IC)a 1,00 (0,67; 1,49)
Valore di pb 0,496
Risposte del tumore (basata su valutazione del BIRC)
Tasso di risposta obiettiva (95% IC) 39,1% (30,2; 48,7) 6,9% (3,0; 13,1) Durata della risposta
| Numero di risposte | 45 | 8 |
|---|---|---|
| Mediana, mesid (95% IC) | 6,9 (5,4; 8,9) | 8.3 (3.5; NV) |
| Probabilità stimata di assenza di eventi a 9 | 31,5% (16,7%; | 45,7% (6,9%; 79,5%) |
| mesid (95% IC) | 47,3%) |
HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; BIRC=(Blinded Independent Review Committee) Comitato revisore indipendente in cieco; NV=non valutabile;
a in base all’analisi stratificata dei rischi proporzionali di Cox. b In base al log-rank test stratificato.
c L’analisi OS non è stata adeguata per gli effetti del crossover. d Stimato usando il metodo di Kaplan-Meier.
Figura 3 ASCEND-5 (Studio A2303) – Curve di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza libera da progressione come valutata dal BIRC
Tempi censorizzati
Ceritinib 750 mg (n/N = 83/115) Chemioterapia (n/N = 89/116)
Hazard Ratio = 0,49 95% IC (0,36;0,67)
Mediane di Kaplan-Meier (95% CI) (Mesi) LDK378 750 mg: 5.4 (4,1;6,9)
Chemioterapia: 1,6 (1,4;2,8) Log rank p-value = <0,001
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100
80
Probabilità (%)
di non avere l’evento
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tempo (Mesi)
No. di pazienti ancora a rischio
| Tempo (Mesi) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ceritinib 750 mg | 115 | 87 | 68 | 40 | 31 | 18 | 12 | 9 | 4 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| Chemioterapia | 116 | 45 | 26 | 12 | 9 | 6 | 2 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Figura 4 ASCEND-5 (Study A2303) – Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nel braccio di trattamento
Tempi censorizzati
Ceritinib 750 mg (n/N = 48/115) Chemioterapia (n/N = 50/116)
Hazard Ratio = 1,00 95% IC (0,67;1,49)
Mediane di Kaplan-Meier (95% IC) (Mesi) Ceritinib 750 mg: 18,1 (13,4;23,9)
Chemioterapia: 20,1 (11,9;25,1)
Log rank p-value = 0,496
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100
Probabilità (%) di non avere l’ evento
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Tempo (Mesi)
No. di pazienti ancora a rischio
| Tempo (Mesi) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ceritinib 750 mg | 115 | 107 | 92 | 83 | 71 | 61 | 52 | 37 | 28 | 23 | 13 | 8 | 2 | 2 | 0 | 0 |
| Chemioterapia | 116 | 109 | 91 | 78 | 66 | 53 | 43 | 39 | 29 | 22 | 17 | 7 | 5 | 2 | 1 | 0 |
I questionari di autovalutazione del paziente sono stati raccolti utilizzando l’EORTC QLQ C30 / LC13, LCSS e EQ 5D-5L. Il 75% o più dei pazienti nel braccio ceritinib e nel braccio della chemioterapia hanno completato i questionari LCSS alla maggior parte dei tempi di rilevazione previsti dallo studio. Sono stati riportati significativi miglioramenti per la maggior parte dei sintomi specifici del cancro polmonare per Zykadia rispetto alla chemioterapia (quattro su sei LCSS e 10 su 12 QLQ-LC13 dei punteggi dei sintomi). Ceritinib ha significativamente prolungato il tempo di peggioramento per i sintomi specifici del cancro al polmone, quali tosse, dolore e dispnea (endpoint composito LCSS: HR=0,40, 95% IC: 0,25; 0,65, Tempo mediano del peggioramento [TTD] 18,0 mesi [95% IC : 13,4; NV] nel braccio ceritinib rispetto a 4,4 mesi [95% IC: 1,6; 8,6] nel braccio chemioterapia; LC13: HR=0,34; 95% IC: 0,22; 0,52; TTD mediano 11,1 mesi [95% IC: 7.1, 14,2] nel braccio ceritinib rispetto a 2,1 mesi [95% IC: 1,0; 5,6] nel braccio chemioterapia. Il questionario EQ-5D ha mostrato un significativo miglioramento generale dello stato di salute per Zykadia rispetto alla chemioterapia.
Nello studio A2303, 133 pazienti con metastasi cerebrali al basale (66 pazienti nel braccio di Zykadia e 67 pazienti nel braccio della chemioterapia) sono stati valutati per la risposta intracranica dal neuro- radiologo del BIRC secondo i criteri RECIST modificati1.1 (per esempio fino a 5 lesioni nel cervello). L’OIRR in pazienti con malattia misurabile nel cervello al basale e almeno una valutazione post-basale era più alta nel braccio ceritinib (35,3%, 95% IC: 14,2; 61,7) rispetto al braccio della chemioterapia (5,0%, 95% IC: 0,1; 24,9). La PFS mediana da parte del BIRC utilizzando i criteri RECIST 1.1 era più lunga nel braccio ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia in entrambi i sottogruppi dei pazienti con metastasi al cervello e senza metastasi al cervello. La PFS mediana nei pazienti con metastasi al cervello era rispettivamente 4,4 mesi (95% IC: 3,4; 6,2) rispetto ai 1,5 mesi (95% IC: 1,3; 1,8) nei bracci ceritinib e chemioterapia con HR=0,54 (95% IC: 0,36; 0,80). La PFS mediana nei pazienti senza metastasi cerebrali era rispettivamente di 8,3 mesi (95% IC: 4,1; 14,0) rispetto a 2,8 mesi (95%
IC: 1,4; 4,1) nei bracci ceritinib e chemioterapia con HR=0,41 (95% IC: 0,24; 0,69).
Studio di ottimizzazione della dose A2112 (ASCEND-8)
L’efficacia di Zykadia 450 mg assunto con cibo è stata valutata nello studio di ottimizzazione della dose multicentrico, in aperto A2112 (ASCEND-8). Un totale di 81 pazienti con NSCLC ALK positivo localmente avanzato o metastatico, non precedentemente trattati, sono stati randomizzati a ricevere Zykadia 450 mg una volta al giorno con cibo (N=41) o Zykadia 750 mg una volta al giorno a digiuno (N=40). Un endpoint secondario chiave di efficacia era l’ORR in accordo con i criteri RECIST 1.1 secondo valutazione del BIRC.
Le caratteristiche della popolazione tra i due bracci erano: età media 53 anni, età inferiore a 65 (79%), donne (57%), caucasici (54%), asiatici (33%), mai stati fumatori o ex fumatori (95%), WHO PS 0 o 1
(93%), istologia adenocarcinoma (94%), e metastasi cerebrali (33%).
I risultati di efficacia dallo studio ASCEND-8 sono riassunti nella tabella 5 di seguito.
Tabella 5 ASCEND-8 (Studio A2112) – Risultati di efficacia in pazienti precedentemente non trattati con NSCLC ALK positivo localmente avanzato o metastatico valutato da BIRC
| Parametro di efficacia | Ceritinib 450 mg con cibo | Ceritinib 750 mg a |
|---|---|---|
| (N=41) | digiuno (N=40) | |
| Tasso di risposta globale | 32 (78,0) | 28 (70,0) |
|
(ORR: CR+PR), n (%) (95% CI)a |
(62,4, 89,4) | (53,5, 83,4) |
CI: Intervallo di Confidenza
Risposta Completa (CR), Risposta Parziale (PR) confermata da valutazioni ripetute eseguite non meno di 4 settimane dopo che i criteri di risposta sono stati soddisfatti per la prima volta
Tasso di risposta globale determinato sulla base della valutazione BIRC per lo studio RECIST 1.1
aIntervallo di confidenza binomiale esatto al 95%
Studi a braccio singolo X2101 e A2201
L’uso di Zykadia nel trattamento di pazienti con NSCLC positivo all’ALK precedentemente trattati con un inibitore ALK è stato studiato in due studi globali, multicentrici, in aperto, a braccio singolo, fase 1/2 (Studio X2101 e Studio A2201).
Nello studio X2101 un totale di 246 pazienti con NSCLC ALK positivo sono stati trattati con Zykadia alla dose di 750 mg una volta al giorno a digiuno: 163 avevano ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori dell’ALK e 83 erano naive al trattamento con inibitori dell’ALK. Dei 163 pazienti con NSCLC ALK positivo che avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di ALK, l’età media era di 52 anni (range: 24-80 anni); l’86,5% era di età inferiore ai 65 anni e il 54% era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (66,3%) o asiatici (28,8%). Il 93,3% aveva un adenocarcinoma e il 96,9% non era mai stato un fumatore o era un ex fumatore. Tutti i pazienti sono stati trattati con almeno un trattamento prima dell’arruolamento nello studio e l’84,0% con due o più trattamenti.
Lo Studio A2201 ha coinvolto 140 pazienti che erano stati trattati in precedenza con 1-3 linee di chemioterapia citotossica seguite da un trattamento con crizotinib e che avevano poi proseguito il trattamento con crizotinib.L’età mediana era di 51 anni (range: 29-80 anni); l’87,1% dei pazienti era di età inferiore ai 65 anni e il 50,0% era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (60,0%) o asiatici (37,9%). Il 92,1% dei pazienti aveva un adenocarcinoma.
I dati principali di efficacia per entrambi gli studi sono riassunti nella Tabella 6. I dati finali di sopravvivenza globale (OS) sono stati presentati per lo Studio A2201. Per lo Studio X2101, i dati di OS non erano ancora pronti al momento dell’analisi.
Tabella 6 NSCLC avanzato ALK positivo – panoramica dei risultati di efficacia dagli studi X2101 e A2201
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Studio X2101 ceritinib 750 mg |
Studio A2201 ceritinib 750 mg |
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|---|---|---|
| N=163 | N=140 | |
| Durata del follow-up | 10,2 | 14,1 |
| Mediana (mesi) (min – max) | (0,1 – 24,1) | (0,1 – 35,5) |
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Tasso di risposta globale Sperimentatore 95% IC) |
56,4% (48,5; 64,2) | 40,7% (32,5; 49,3) |
| BIRC (95% IC) | 46,0% (38,2; 54,0) | 35,7% (27,8; 44,2) |
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Durata della risposta* Sperimentatore (mesi, 95% |
8,3 (6,8; 9,7) | 10,6 (7,4; 14,7) |
IC)
BIRC (mesi, 95% IC) 8,8 (6,0; 13,1) 12,9 (9,3; 18,4)
Sopravvivenza libera da progressione
IC)
Sperimentatore (mesi, 95%
6,9 (5,6; 8,7) 5,8 (5,4; 7,6)
BIRC (mesi, 95% CI) 7,0 (5,7; 8,7) 7,4 (5,6; 10,9)
Sopravvivenza globale (mesi, 95%
IC)
NV = non valutabile
16,7 (14,8; NV) 15,6 (13,6; 24,2)
Studio X2101: Risposte valutate usando RECIST 1.0 Studio A2201: Risposte valutate usando RECIST 1.1
*Include solo i pazienti con CR, PR confermate
Negli Studi X2101 e A2201 erano state osservate metastasi cerebrali rispettivamente nel 60,1%, e 71,4% dei pazienti. La valutazione dell’ORR, del DOR e del PFS (da parte del BIRC) per i pazienti con metastasi cerebrali al basale è in linea con quella riportata per la popolazione globale di questi studi.
Istologia diversa da adenocarcinoma
Sono disponibili informazioni limitate in pazienti con NSCLC ALK-positivo con un’istologia diversa da adenocarcinoma.
Anziani
Nei pazienti anziani sono disponibili dati limitati di efficacia. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti di età superiore a 85 anni.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zykadia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma del polmone (carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Zykadia: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zykadia, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zykadia
Assorbimento
I livelli plasmatici di picco (Cmax) di ceritinib nei pazienti sono stati raggiunti approssimativamente dalle 4 alle 6 ore dopo una singola somministrazione orale. In base alla percentuale di metaboliti nelle feci, l’assorbimento orale è stato stimato essere ?25%. La biodisponibilità assoluta di ceritinib non è stata determinata.
L’esposizione sistemica di ceritinib è risultata aumentata quando viene somministrato con il cibo. I valori dell’AUCinf di ceritinib erano approssimativamente il 58% e il 73% più alti (Cmax
approssimativamente il 43% e il 41% più alti) in soggetti sani quando una singola dose di ceritinib 500 mg era stata somministrata rispettivamente con un pasto poco ricco di grassi (contenente approssimativamente 330 kcalorie e 9 grammi di grassi) e un pasto molto ricco di grassi (contenente approssimativamente 1000 kcalorie e 58 grammi di grassi), rispetto alla condizione di digiuno.
In uno studio di ottimizzazione della dose nei pazienti (A2112 -ASCEND-8) volto a confrontare Zykadia 450 mg o 600 mg assunto una volta al giorno con cibo (approssimativamente da 100 a
500 kcalorie e da 1,5 a 15 grammi di grassi) rispetto a 750 mg a digiuno (dose e condizioni alimentari di somministrazione inizialmente autorizzate), non c’è stata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione sistemica allo steady-state di ceritinib per il braccio 450 mg con cibo (N=36) rispetto al braccio 750 mg a digiuno(N=31), con solo piccoli incrementi di AUC (90% IC) allo steady-state del 4% (-13%, 24%) e Cmax (90% IC del 3% (-14%, 22%). Al contrario, l’AUC (90% IC) e Cmax (90% IC) allo steady-state per il braccio 600 mg con cibo (N=30) sono aumentate rispettivamente del 24% (3%, 49%) e del 25% (4%, 49%) rispetto al braccio 750 mg a digiuno. La dose massima raccomandata di Zykadia è di 450 mg per via orale una volta al giorno con cibo (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti dopo una singola somministrazione orale di ceritinib, l’esposizione plasmatica a ceritinib, come rappresentato dalla Cmax e dall’AUClast, è aumentata proporzionalmente alla dose nell’intervallo di dose da 50 a 750 mg a digiuno. In contrasto con i dati di una singola dose, la concentrazione
pre-dose (Cmin) dopo somministrazioni giornaliere ripetute sembra aumentare in misura maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose.
Distribuzione
Nei ratti, ceritinib attraversa la barriera emato-encefalica con un rapporto di esposizione tra cervello e sangue (AUCinf) di circa il 15%. Non ci sono dati relativi alla barriera emato-encefalica nell’uomo.
Biotrasformazione
In seguito a una somministrazione orale di ceritinib radioattivo alla dose di 750 mg a digiuno, ceritinib era il principale componente in circolazione del plasma umano. Sono stati trovati in circolo nel plasma a bassi livelli un totale di 11 metaboliti con il contributo medio per la radioattività dell’AUC ?2.3% per ogni metabolita. Le principali vie di biotrasformazione identificate in pazienti sani includono monoossigenazione, O-dealchilazione e N-formilazione. Le vie secondarie di biotrasformazione che coinvolgono i prodotti della biotrasformazione primaria includono glucoronidazione e deidrogenazione. È stata osservata l’aggiunta di un gruppo tiolico al ceritinib O-dealchilato.
Eliminazione
In seguito ad una singola dose orale di ceritinib a digiuno, la media geometrica dell’emivita terminale plasmatica apparente (T½) di ceritinib variava da 31 a 41 ore nei pazienti nell’intervallo di dose da 400 a 750 mg. La dose orale giornaliera di ceritinib ha portato al raggiungimento dello steady-state in circa 15 giorni ed è rimasta stabile in seguito, con una media geometrica del tasso di accumulo della dose giornaliera di 6,2 dopo 3 settimane. La media geometrica della clearance apparente (CL/F) di ceritinib è stata inferiore allo steady-state (33,2 litri/ora) dopo la dose orale giornaliera di 750 mg che dopo una singola dose orale di 750 mg (88,5 litri/ora), suggerendo che ceritinib dimostra una farmacocinetica non lineare nel tempo.
Ceritinib ed i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le feci. Dopo somministrazione orale, una media del 68% di ceritinib immodificato è recuperato nelle feci . Solo l’1,3% della dose orale somministrata è stata ritrovata nelle urine.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di una dose singola di ceritinib (750 mg a digiuno) è stata studiata in soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A; N=8), moderata (Child-Pugh classe B; N=7) o severa (Child-Pugh classe C; N=7) ed in 8 soggetti sani con funzionalità epatica normale. La media geometrica dell’AUCinf (AUCinf non legato) di ceritinib era aumentata del 18% (35%) e del 2% (22%) rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.
La media geometrica dell’AUCinf (AUCinf non legato) di ceritinib era aumentata del 66% (108%) nei soggetti con compromissione epatica severa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafo 4.2). Non è stato condotto uno studio specifico di farmacocinetica allo steady-state nei pazienti con compromissione della funzione epatica.
Compromissione renale
Non è stato condotto uno studio specifico di farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei dati disponibili, l’eliminazione di ceritinib per via renale è trascurabile (1,3% di una singola dose orale somministrata).
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su 345 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 60 a <90 ml/min), 82 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 30 a
<60 ml/min) e 546 pazienti con funzione renale normale (?90 ml/min), le esposizioni a ceritinib erano simili nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata e funzione renale normale, suggerendo che nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata non è necessario un aggiustamento della dose. Pazienti con compromissione renale severa (CLcr <30 ml/min) non sono stati inclusi negli studi clinici di Zykadia (vedere paragrafo 4.2).
Effetti di età, sesso e razza
Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che età, sesso e razza non hanno avuto un’influenza clinicamente significativa sull’esposizione al ceritinib.
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto potenziale di ceritinib sul prolungamento dell’intervallo QT è stato valutato in sette studi clinici con Zykadia. Sono stati raccolti una serie di ECGs dopo una singola dose ed allo steady-state per valutare l’effetto di ceritinib sull’intervallo QT in 925 pazienti trattati con Zykadia 750 mg una volta al giorno a digiuno. Un valore anomalo categoriale dall’analisi dei dati degli ECG ha dimostrato nuovi QTc >500 msec in 12 pazienti (1,3%). In 58 pazienti (6,3%) è stato osservato un aumento del QTc >60 msec rispetto al valore basale. Un’analisi della tendenza centrale dei dati QTc alla concentrazione media allo stato stazionario basata sui dati raccolti nello Studio A2301 ha dimostrato che il limite superiore del 90% dell’IC a 2-code per l’aumento del QTc rispetto al basale era 15,3 msec con Zykadia 750 mg a digiuno. Un’analisi farmacocinetica ha suggerito che ceritinib causa aumenti nel QTc dipendenti dalla concentrazione (vedere paragrafo 4.4).
Zykadia: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zykadia agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zykadia è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zykadia: dati sulla sicurezza
Studi di sicurezza farmacologica indicano che è improbabile che ceritinib interferisca con le funzioni vitali del sistema respiratorio e del sistema nervoso centrale. Dati in vitro mostrano che l’IC50 per l’effetto inibitore di ceritinib sul canale del potassio hERG era 0,4 micromoli. Uno studio in vivo su scimmie monitorate per telemetria ha mostrato un modesto prolungamento dell’intervallo QT in 1 dei 4 animali dopo aver ricevuto la dose più alta di ceritinib. Studi ECG nelle scimmie dopo 4 o
13 settimane di trattamento con ceritinib non hanno mostrato un prolungamento dell’intervallo QT o ECGs anormali.
Il test del micronucleo in cellule TK6 è stato positivo. Nessun segno di mutagenicità o clastogenicità è stato osservato in altri studi di genotossicità in vitro e in vivo con with ceritinib. Pertanto, negli esseri umani, non è da attendersi un rischio di genotossicità.
Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicità con ceritinib.
Studi di tossicologia riproduttiva (es. studi sullo sviluppo. embrio-fetale) in femmine gravide di ratti e conigli non hanno indicato nessuna fetotossicità o teratogenicità dopo il trattamento con ceritinib durante l’organogenesi; tuttavia, l’esposizione plasmatica materna è stata inferiore a quella osservata alla dose umana raccomandata. Non sono stati condotti studi formali non clinici sui potenziali effetti di ceritinib sulla fertilità.
La principale tossicità attribuita alla somministrazione di ceritinib nei ratti e nelle scimmie è stata infiammazione dei dotti biliari extraepatici accompagnata da un aumento della conta dei neutrofili nel sangue periferico. Ad alte dosi l’infiammazione mista cellulare/neutrofilica dei dotti biliari extraepatici si è estesa al pancreas e/o al duodeno. In entrambe le specie è stata osservata tossicità gastointestinale caratterizzata da perdita di peso corporeo, diminuzione del consumo di cibo, emesi (scimmie), diarrea e, ad alte dosi, da lesioni istopatologiche incluse erosione, infiammazione delle mucose e macrofagi schiumosi nelle cripte e nella sottomucosa duodenale. In entrambe le specie è stato anche interessato il fegato, ad esposizioni che si avvicinano alle esposizioni cliniche alla dose umana raccomandata, ed erano inclusi aumenti minimi delle transaminasi epatiche in alcuni animali e vacuolizzazione dell’epitelio del dotto biliare intraepatico. Sono stati osservati macrofagi schiumosi alveolari (fosfolipidosi confermata) nei polmoni dei ratti, ma non nelle scimmie, i linfonodi dei ratti e delle scimmie avevano aggregati di macrofagi. Gli effetti su organi bersagio hanno evidenziato una guarigione da parziale a completa.
Sono stati osservati effetti sulla funzionalità tiroidea sia nel ratto (lievi aumenti di ormone stimolante la tiroide e delle concentrazioni di T3 / T4 triiodotironina / tiroxina senza correlazioni microscopiche) sia nella scimmia (esaurimento di colloide nei maschi in uno studio a 4 settimane e una scimmia trattata ad alte dosi con diffusa iperplasia follicolare e aumento di ormone stimolante la tiroide in uno studio a 13 settimane). Poiché questi effetti non clinici sono stati lievi, variabili e inconsistenti, il rapporto tra ceritinib e i cambiamenti della funzionalità tiroidea negli animali non è chiaro.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zykadia: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zykadia
Zykadia: interazioni
Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di ceritinib
Inibitori del P-gp
Sulla base dei dati in vitro, ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). Se ceritinib è somministrato con medicinali che inibiscono la P-gp, è probabile un aumento della concentrazione di ceritinib. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di inibitori di P-gp e le ADRs devono essere attentamente monitorate.
Agenti che potrebbero diminuire la concentrazione di ceritinib nel plasma
Potenti induttori del CY3A e P-gp
Hypericum perforatum
). Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di induttori di P-gp.
Agenti che influiscono sul pH gastrico
Ceritinib dimostra una solubilità pH-dipendente e diventa scarsamente solubile all’aumentare del pH
in vitro
. Agenti che riducono l’acidità (ad esempio, inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono alterare la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità. La co- somministrazione di una singola dose di 750 mg a digiuno di ceritinib con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) 40 mg al giorno per 6 giorni in volontari sani a digiuno ha comportato una diminuzione dell’AUC di ceritinib del 76% e della Cmax del 79%. Lo studio sull’interazione farmaco- farmaco è stato progettato per osservare l’impatto dell’inibitore della pompa protonica nello scenario peggiore, ma nell’uso clinico l’impatto dell’inibitore della pompa protonica sull’esposizione al ceritinib risulta essere meno pronunciato. Non è stato condotto uno studio specifico per valutare l’effetto degli agenti che riducono l’acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo
steady state
. Si consiglia cautela rispetto all’uso concomitante di inibitori della pompa protonica, dal momento che l’esposizione di ceritinib può essere ridotta. Non ci sono dati riguardanti l’uso concomitante di H2-bloccanti o antiacidi. Tuttavia, il rischio di una riduzione clinicamente rilevante della biodisponibilità di ceritinib è probabilmente inferiore in caso di uso concomitante di H2-bloccanti somministrati 10 ore prima o
2 ore dopo la dose di ceritinib, e di antiacidi somministrati 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib.
Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da ceritinib
Agenti che sono substrati di trasportatori
Interazioni farmacodinamiche
Negli studi clinici stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con ceritinib. Pertanto, ceritinib deve essere usato con cautela in pazienti che hanno o possono manifestare un prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali anti-aritmici come quelli di classe I (ad esempio quinidina, procainamide, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT come domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Nel caso di combinazioni di tali medicinali è indicato il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Interazioni cibo/bevande
Zykadia deve essere assunto con cibo. La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo.
Per i pazienti che sviluppano una condizione medica concomitante e non sono in grado di assumere Zykadia con il cibo, Zykadia può essere assunto a stomaco vuoto come regime di trattamento continuato alternativo, in cui non deve essere assunto alcun cibo per almeno due ore prima e un’ora dopo la somministrazione della dose. I pazienti non devono alternare tra il dosaggio a digiuno e con cibo. La dose deve essere regolata correttamente, cioè per i pazienti trattati con 450 mg o 300 mg con cibo, la dose deve essere aumentata rispettivamente a 750 mg o 450 mg a stomaco vuoto, (vedere paragrafo 5.2) e per i pazienti trattati con 150 mg con cibo il trattamento deve essere sospeso. Per il successivo aggiustamento della dose e le raccomandazioni sulla gestione delle ADR, si prega di seguire la tabella 1 (vedere paragrafo 4.2). La dose massima consentita a digiuno è di 750 mg (vedere paragrafo 5.2).
Zykadia: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zykadia: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Zykadia altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento deve essere usata cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari poiché Zykadia può causare affaticamento o disturbi della visione.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco