Sodio Ioduro 123I Capsule Ge Healthcare: Bugiardino (Foglietto Illustrativo)

Sodio Ioduro 123I Capsule Ge Healthcare Bugiardino. Fonte A.I.Fa.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

Sodio Ioduro (123I) GE Healthcare 3,7 MBq capsula rigida

Sodio Ioduro (123I) GE Healthcare 7,4 MBq capsula rigida

Sodio Ioduro (123I) GE Healthcare 18,5 MBq capsula rigida

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Sodio Ioduro (123I) GE Healthcare 3,7 MBq capsula rigida

Sodio Ioduro (123I) GE Healthcare 7,4 MBq capsula rigida

Sodio Ioduro (123I) GE Healthcare 18,5 MBq capsula rigida

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Vari radiofarmaci diagnostici della tiroide. Codice ATC: V09FX02.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Medicinale solo per uso diagnostico.

Le capsule di Sodio Ioduro (123I) sono usate come agente diagnostico nello studio funzionale o morfologico della ghiandola tiroide mediante:

Scintigrafia
Test di uptake dello iodio radioattivo.

I dati dell’uptake nelle 24 ore sono generalmente utilizzati per il calcolo di una dose terapeutica.

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo “Composizione”.

PRECAUZIONI PER L’USO

Potenziali reazioni anafilattiche o di ipersensibilità

Deve essere sempre considerata la possibilità che si verifichino reazioni di ipersensibilità gravi, comprese quelle di tipo anafilattico/anafilattoide che possono mettere in pericolo la vita o essere fatali.

Se si verificano reazioni di ipersensibilità o anafilattiche la somministrazione del medicinale deve essere interrotta immediatamente ed iniziato il trattamento per via endovenosa, se necessario.

Per consentire l'intervento immediato in caso di emergenza, i medicinali e le attrezzature necessari, come il tubo endotracheale ed il ventilatore, devono essere immediatamente disponibili.

Giustificazione del rapporto rischio/beneficio individuale:

Per ciascun paziente, l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata sulla base del possibile beneficio. La dose di radioattività deve essere in ogni caso la più bassa possibile utile ad acquisire le informazioni diagnostiche attese.

Questo medicinale non deve essere somministrato in capsule a pazienti con diverticolo esofageo o malattia peptica.

Le donne in età fertile e i pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni non devono essere sottoposti ad indagine, a meno che i benefici attesi dalla procedura diagnostica superino il possibile rischio di impiego.

Si deve fare particolare attenzione, quando si somministrano radiofarmaci a persone giovani, a donne in età fertile e madri che allattano con latte materno.

Compromissione renale/epatica

Nei pazienti con funzionalità renale/epatica ridotta è necessaria una accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio dal momento che in questi pazienti è possibile un’aumentata esposizione alle radiazioni.

Popolazione pediatrica:

È necessario esaminare attentamente l’indicazione dato che nei bambini la dose effettiva per MBq è superiore a quella per gli adulti (vedere il paragrafo “Dosimetria”).

Popolazione pediatrica, vedi paragrafo “Dose, modo e tempo di somministrazione”.

Preparazione del paziente

Il paziente deve essere ben idratato prima dell’inizio dell’esame ed esortato a urinare il più spesso possibile durante le prime ore successive all’esame, al fine di ridurre l’esposizione alle radiazioni.

Dopo la procedura

Evitare il contatto ravvicinato con lattanti e donne in stato di gravidanza

INTERAZIONI

Informare il medico o il medico specialista in medicina nucleare se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

La captazione di (123I) può essere inibita dalla recente somministrazione di mezzi di contrasto iodati, dall’assunzione di iodio stabile sotto varie forme oppure da farmaci tiroidei, antitiroidei e da altri tipi di farmaci.

Per questo motivo, si devono raccogliere accuratamente dal paziente informazioni relative alla dieta, ai farmaci precedentemente assunti ed alla somministrazione di mezzi di contrasto radiografici.

Molti farmaci modificano la captazione di iodio da parte della ghiandola tiroide. Questi farmaci elencati nella tabella 1, devono essere sospesi dietro consiglio del medico specialista in medicina nucleare prima della somministrazione di Sodio Ioduro (123I). Viene fornito il tempo necessario affinché si ripristini una fisiologica captazione dopo l’interruzione della somministrazione di ciascun gruppo di farmaci.

Tabella 1. Effetti di vari farmaci sull’uptake di iodio da parte della ghiandola tiroide.

Tipo di medicinale	Periodo di sospensione della somministrazione del farmaco prima dell’assunzione di Sodio Ioduro (123I) affinché la captazione tiroidea possa ritornare al livello basale.
Amiodarone, benzodiazepine, litio	4 settimane circa
Agenti antitiroidei (carbimazolo,	1 settimana
metimazolo, propiltiouracile)
perclorato
	2-3 settimane
Preparati tiroidei naturali o sintetici
(levotiroxina sodica, liotironina
sodica)	2 settimane
Espettoranti e vitamine	1-2 settimane
Fenilbutazone
	1 settimana
Salicilati, steroidi, nitroprussiato
sodico, bromosulfoftaleina sodica,
anticoagulanti, antiistaminici,
antiparassitari, penicilline,	1-9 mesi
sulfonamidi, tolbutamide, tiopentale	1-2 mesi
	fino a 1 anno
Preparazioni contenenti iodio per
uso topico
Agenti di contrasto endovenosi
Mezzi di contrasto contenenti iodio

AVVERTENZE SPECIALI

Fertilità, gravidanza e allattamento

Chiedere consiglio al medico o al medico specialista in medicina nucleare prima di prendere qualsiasi medicinale

Donne potenzialmente fertili

Quando è necessario somministrare medicinali radioattivi a donne potenzialmente fertili, si devono assumere sempre informazioni su una possibile gravidanza. Ove non sia provato il contrario, qualsiasi donna che abbia saltato un ciclo mestruale deve essere considerata in stato di gravidanza. In caso di dubbi riguardo ad una possibile gravidanza (se la donna ha saltato un ciclo mestruale, se il ciclo mestruale è molto irregolare, ecc.), devono essere proposte alla paziente tecniche alternative che non utilizzino radiazioni ionizzanti (se disponibili).

Gravidanza

Le procedure che utilizzano radionuclidi, impiegate in donne in stato di gravidanza comportano l’esposizione alle radiazioni anche per il feto. Le indagini con radionuclidi durante la gravidanza devono essere condotte

solo in casi assolutamente necessari, e quando il beneficio atteso supera il rischio in cui possono incorrere la madre e il feto.

Allattamento

Prima di somministrare radiofarmaci ad una madre che sta allattando con latte materno si deve prendere in considerazione la possibilità di posticipare l’esame al termine dell’allattamento e verificare che sia stata fatta la scelta farmacologica più idonea, tenendo conto dell’attività secreta nel latte materno.

Nel caso in cui la somministrazione del radiofarmaco è ritenuta necessaria, l’allattamento con latte materno deve essere interrotto per 1,5-3 giorni seguenti alla somministrazione di iodio-123, che contiene iodio-125 e/o iodio-124 come radio-contaminanti. Il latte raccolto deve essere eliminato. L’allattamento con latte materno può essere ripreso quando il livello di radiazione nel latte non comporti una dose di radiazione per il neonato superiore ad 1 mSv.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Precauzioni nei confronti del rischio ambientale sono riportate al paragrafo

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Informazioni importanti su alcuni eccipienti:

Questo medicinale contiene 97,4 mg di sodio per capsula. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE

Posologia

Adulti

Le attività raccomandate in un paziente adulto (70 kg) sono comprese tra 3,7 e 14,8 MBq.

Le attività più basse (3,7 MBq) sono raccomandate per studi sulla captazione e le dosi più elevate (11,1 – 14,8 MBq) per la scintigrafia tiroidea. Tuttavia, per ciascun caso individuale, la dose è stabilita dal relativo specialista.

La valutazione percentuale della captazione dello iodio-123 nella tiroide deve essere effettuata in base a procedure standard ben definite.

Compromissione della funzionalità renale/epatica

È necessario valutare attentamente l’attività da somministrare, poiché in questi pazienti esiste un rischio di aumento di esposizione alle radiazioni (vedere paragrafo ” Precauzioni per l’ uso”).

Popolazione pediatrica

L’utilizzo nei bambini e negli adolescenti deve essere attentamente considerato, sulla base delle necessità cliniche e della valutazione del rapporto rischio/beneficio in questo gruppo di pazienti.

Questa forma farmaceutica di Sodio Ioduro (123I) può non essere adatta ai pazienti pediatrici con meno di 18 anni di età, particolarmente nei bambini con meno di 10 anni di età.

Metodo di somministrazione

Le capsule sono somministrate per via orale con acqua. Le capsule devono essere deglutite intere.

Per la preparazione del paziente, vedere paragrafo “Precauzioni per l’uso”. Acquisizione dell’immagine

L’immagine è ottenuta 3-6 ore dopo la somministrazione.

SOVRADOSAGGIO

Questo medicinale è inteso per l'uso da parte di personale competente e in ambienti ospedalieri. Pertanto il rischio di sovradosaggio è solo teorico. I rischi sono legati alla somministrazione involontaria di dosi eccessive di radioattività.

In caso di somministrazione di una dose eccessiva di Sodio Ioduro (123I), la dose assorbita dal paziente deve essere ridotta, quando possibile, aumentando l’eliminazione del radionuclide dal corpo. In caso di sovradosaggio di sodio ioduro (123I), deve essere usato un agente bloccante, quale il perclorato di potassio, per ridurre al minimo l’irradiazione della tiroide. Inoltre si raccomanda di favorire la diuresi e la frequente eliminazione dell’urina. Bisogna fare attenzione ad evitare la contaminazione dovuta alla radioattività eliminata dai pazienti che si sottopongono a questo tipo di trattamenti.

In caso si ingestione/assunzione accidentale, avvertire immediatamente il medico o il medico di medicina nucleare.

EFFETTI INDESIDERATI

Per ogni paziente, l’esposizione a radiazioni ionizzanti deve essere giustificata in base al possibile beneficio. L’attività somministrata deve essere tale che la dose di radiazione risultante sia la più bassa possibile tenendo presente la necessità di ottenere il risultato diagnostico atteso.

Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue:

Molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da

≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disordini del Sistema immunitario

Non nota: Ipersensibilità

L’esposizione a radiazioni ionizzanti è legata all’induzione di cancro ed alla potenziale insorgenza di difetti ereditari.

Per indagini diagnostiche di medicina nucleare, in cui la dose effettiva a seguito della somministrazione della massima attività raccomandata di

14.8 MBq è3.3mSv nei pazienti con una captazione tiroidea del 35%, ci si aspetta che tali effetti indesiderati si manifestino con frequenza trascurabile a causa della bassa dose di radiazioni impiegata.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio rivolgersi al medico o al farmacista. Gli effetti indesiderati possono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”. La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.”

SCADENZA E CONSERVAZIONE

36 ore dalla data e ora di calibrazione indicata in etichetta (64 ore dalla fine della produzione).

Conservare il prodotto a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare.

Conservare nel contenitore originale in piombo.

Scadenza: vedere la data di scadenza riportata sulla confezione

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Il medicinale deve essere conservato in conformità alla normativa nazionale vigente relativa ai prodotti radioattivi.

COMPOSIZIONE

Sodio Ioduro (123I) GE Healthcare 3,7 MBq capsula rigida: Ciascuna capsula contiene:

Principio attivo:

Sodio ioduro (123I) 3,7 MBq alla data e ora di calibrazione

Sodio Ioduro (123I) GE Healthcare 7,4 MBq capsula rigida: Ciascuna capsula contiene:

Principio attivo:

Sodio ioduro (123I) 7,4 MBq alla data e ora di calibrazione

Sodio Ioduro (123I) GE Healthcare 18,5 MBq capsula rigida: Ciascuna capsula contiene:

Principio attivo:

Sodio ioduro (123I) 18,5 MBq alla data e ora di calibrazione

All’ora di calibrazione, la purezza radionuclidica è almeno il 99,9% e le principali impurezze radionuclidiche (iodio-125 e tellurio-121) si trovano per meno dello 0,05%.

Lo iodio-123 è prodotto da ciclotrone con una emivita fisica di 13,2 ore. Lo iodio-123 decade con l’emissione di radiazioni gamma pure con energie predominanti di 159 keV e 27 keV.

Eccipienti:

Acido acetico glaciale Sodio idrossido

Sodio tiosolfato pentaidrato Sodio bicarbonato

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili Disodio fosfato anidro

Capsula rigida di gelatina

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

Capsula rigida.

Capsula rigida di gelatina incolore.

Flacone da 15 ml di polipropilene chiuso con un tappo a vite in polipropilene. Ogni flacone è inserito in un contenitore di piombo di spessore adeguato.

Ogni flacone può contenere:

1 capsula o 4 capsule da 3,7 MBq;

1 capsula o 3 capsule da 7,4 MBq;

1 capsula o 2 capsule da 18,5 MBq.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

GE Healthcare S.r.l. Via Galeno 36

20126 – Milano Italia

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

GE Healthcare B.V. Den Dolech, 2 Eindhoven Olanda

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

REVISIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO DA PARTE DELL’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

LE INFORMAZIONI SEGUENTI SONO DESTINATE ESCLUSIVAMENTE AGLI OPERATORI SANITARI

Istruzioni per l’uso

Capsula pronta per l'uso.

Si consiglia di aprire la confezione sotto una cappa ventilata.

Prima della somministrazione al paziente, controllare la radioattività della capsula.

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

Incompatibilità

Non pertinente

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Capsule pronte per l’uso. Avvertenze generali

I radiofarmaci devono essere ricevuti, usati e somministrati solo da

personale autorizzato in strutture sanitarie appositamente designate. Il ricevimento, la conservazione, l’uso, il trasferimento e lo smaltimento devono essere eseguiti in conformità alla normativa e/o alle appropriate autorizzazioni dell’Autorità competente locale.

I radiofarmaci devono essere preparati in modo da soddisfare le norme di radioprotezione e i requisiti di qualità farmaceutica.

Le istruzioni per la preparazione di questo radiofarmaco, prima della somministrazione, sono riportate nella sezione 12.

Se in qualsiasi momento nella preparazione del prodotto l’integrità del flacone fosse compromessa, il prodotto non deve essere utilizzato.

La somministrazione deve essere effettuata in modo da minimizzare il rischio di contaminazione del prodotto e l’esposizione dell’operatore alle radiazioni. È obbligatoria una schermatura adeguata.

La somministrazione di radiofarmaci presenta rischi per le persone a contatto con il paziente a causa dell’irradiazione esterna o della contaminazione prodotta da urina, vomito, ecc. Devono essere pertanto adottate le opportune misure di protezione in conformità alla normativa nazionale.

Devono essere adottate appropriate precauzioni per garantire l’ asepsi.

Dopo l’uso, tutti i materiali utilizzati per la preparazione e la somministrazione di radiofarmaci, incluso qualsiasi prodotto inutilizzato ed il suo contenitore, devono essere decontaminati o trattati come rifiuti radioattivi e smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

DOSIMETRIA

A seconda del procedimento di produzione dello iodio-123, impurezze quali iodio-125 e/o iodio-124 possono essere presenti come contaminanti a lunga vita aumentando la dosimetria di radiazione nei vari organi. Alla data e ora di calibrazione, la purezza radionuclidica è almeno del 99.95% e le principali impurezze radionuclidiche (I-125 e Te-121) sono minori del 0.05%.

Il modello ICRP si riferisce alla somministrazione endovenosa. Poiché l’assorbimento dei radioioduri è rapido e completo, tale modello si applica anche nel caso di somministrazione per via orale, tuttavia è presente un’ulteriore dose di radiazioni per la parete gastrica in aggiunta a quelle dovute alla escrezione gastrica e salivare. Assumendo che il tempo medio di permanenza nello stomaco sia di 30 minuti, la dose di I-123 assorbita dalla parete gastrica risulterà aumenta del 45%.

Per questo prodotto la dose efficace risultante da un’attività somministrata di 14,8 MBq per un adulto di 70 kg sarà di 3.3 mSv nei pazienti con una captazione tiroidea del 35%. Tale dose efficace dipende dalla captazione nella ghiandola tiroide.

La dose efficace (intero corpo) è calcolata considerando i sei organi standard (gonadi, mammella, midollo osseo rosso, polmoni, tiroide e superfici ossee) e i cinque organi aggiuntivi con la più alta dose assorbita (indicati con *).

La tabella sottostante riporta la dosimetria calcolata in accordo con la pubblicazione 53 dell’ICRP (International Commission of Radiological Protection, Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals, Pergamon Press, 1987) e con i successivi aggiornamenti apportati con la pubblicazione ICRP n. 80 (1998).

(123I) SODIO IODURO

Tiroide bloccata, captazione: 0%

Dose assorbita per unità di attività somministrata (mGy/MBq)

Organo Adulto	15 anni	10 anni	5 anni	1 anno
Ghiandole surrenali 7,0E-03	8,7E-03	1,4E-02	2,1E-02	3,9E-02
*Parete della vescica9,0E-02	1,1E-01	1,6E-01	2,4E-01	4,5E-01
Superfici ossee 8,1E-03	9,7E-03	1,5E-02	2,4E-02	4,6E-02
Mammelle 5,6E-03	5,6E-03	8,1E-03	1,3E-02	2,5E-02

Tratto gastro- intestinale:

Parete dello

stomaco 6,9E-03 8,5E-03 1,4E-02 2,1E-02 3,7E-02

Intestino tenue Parete	8,5E-03	1,0E-02	1,6E-02	2,5E-02	4,6E-02
dell’intestino crasso superiore *Parete dell’intestino crasso inferiore	8,0E-03 9,7E-03	9,9E-03 1,2E-02	1,5E-02 1,9E-02	2,4E-02 2,9E-02	4,3E-02 5,4E-02
*Reni	1,1E-02	1,4E-02	2,0E-02	2,9E-02	5,1E-02
Fegato	6,7E-03	8,2E-03	1,3E-02	2,0E-02	3,7E-02
Polmoni	6,1E-03	7,8E-03	1,2E-02	1,9E-02	3,5E-02
Ovaie	9,8E-03	1,2E-02	1,9E-02	3,0E-02	5,3E-02
Pancreas	7,6E-03	9,1E-03	1,4E-02	2,2E-02	4,1E-02
Midollo osseo rosso	9,4E-03	1,1E-02	1,7E-02	2,6E-02	4,7E-02
Milza	7,0E-03	8,3E-03	1,3E-02	2,0E-02	3,7E-02
Testicoli	6,9E-03	9,4E-03	1,5E-02	2,5E-02	4,8E-02
Tiroide	5,1E-03	7,7E-03	1,2E-02	2,0E-02	3,7E-02
Utero	1,4E-02	1,7E-02	2,8E-02	4,3E-02	7,6E-02

Altri tessuti 6,4E-03 7,7E-03 1,2E-02 1,9E-02 3,5E-02

Dose efficace $

(mSv/MBq) 1,1E-02

1,6E-02 2,4E-02 3,7E-02 6,7E-02

$ In accordo con la pubblicazione ICRP n.80 del 1998

Blocco incompleto:

Dose efficace per unità di radioattività somministrata (mSv/MBq) per ridotta captazione nella tiroide

Uptake: 0,5%	1,6E-02	2,0E-02	3,1E-02	5,2E-02	9,6E-02
Uptake: 1,0%	1,9E-02	2,5E-02	3,8E-02	6,7E-02	1,3E-01
Uptake: 2,0%	2,5E-02	3,4E-02	5,2E-02	9,9E-02	1,8E-01

Effetto delle impurezze radionuclidiche:

Le impurezze radionuclidiche (125I e 121Te) causano un incremento della dose efficace approssimativamente dello 0,5% alla data e ora di calibrazione e del 3% alla data e ora di scadenza.

(123I) SODIO IODURO

Tiroide bloccata, captazione 15%

Dose assorbita per unità di attività somministrata (mGy/MBq)

Organo	Adulto	15 anni	10 anni	5 anni	1 anno
Ghiandole surrenali	6,3E-03	8,3E-03	1,3E-02	2,0E-02	3,7E-02
*Parete della
vescica
Superfici ossee	7,1E-03	9,1E-03	1,4E-02	2,2E-02	4,1E-02
Mammelle	4,7E-03	4,7E-03	7,3E-03	1,2E-02	2,3E-02

7,6E-02 9,5E-02 1,4E-01 2,1E-01 3,8E-01

Tratto gastro- intestinale:

*Parete dello

stomaco 6,8E-02 8,5E-02 1,2E-01 2,0E-01 3,8E-01

Intestino tenue Parete	4,3E-02	5,4E-02	9,1E-02	1,4E-01	2,7E-01
dell’intestino crasso superiore Parete dell’intestino crasso inferiore	1,8E-02 1,1E-02	1,9E-02 1,4E-02	2,9E-02 2,2E-02	4,5E-02 3,3E-02	7,7E-02 6,0E-02
Reni	1,0E-02	1,3E-02	1,8E-02	2,7E-02	4,6E-02
Fegato	6,2E-03	7,6E-03	1,3E-02	2,1E-02	3,8E-02
Polmoni	5,7E-03	7,2E-03	1,1E-02	1,8E-02	3,4E-02
Ovaie	1,2E-02	1,6E-02	2,5E-02	3,8E-02	6,8E-02
*Pancreas	1,4E-02	1,6E-02	2,4E-02	3,5E-02	6,1E-02
Midollo osseo rosso	9,4E-03	1,2E-02	1,7E-02	2,5E-02	4,3E-02
Milza	9,5E-03	1,1E-02	1,7E-02	2,5E-02	4,4E-02
Testicoli	5,3E-03	7,2E-03	1,2E-02	2,0E-02	3,8E-02
Tiroide	1,9E+00	3,0E+00	4,5E+00	9,8E+00	1,9E+01
Utero	1,5E-02	1,9E-02	3,1E-02	4,9E-02	8,6E-02
Altri tessuti	6,8E-03	8,5E-03	1,3E-02	2,1E-02	3,9E-02

Dose efficace

(mSv/MBq) 7,5E-02 1,1E-01 1,7E-01 3,5E-01 6,5E-01

Effetto delle impurezze radionuclidiche:

Le impurezze radionuclidiche (125I e 121Te) causano un incremento della dose efficace approssimativamente dello 0,6% alla data e ora di calibrazione e del 4% alla data e ora di scadenza.