Come agiscono gli aminoglicosidi?

Gli aminoglicosidi sono una classe di antibiotici battericidi utilizzati da decenni per il trattamento di infezioni batteriche gravi, in particolare sostenute da batteri Gram-negativi e da alcuni Gram-positivi in associazione con altri farmaci. Nonostante l’introduzione di numerose molecole più recenti, questi antibiotici mantengono un ruolo importante in ambito ospedaliero, soprattutto nelle infezioni sistemiche severe, nelle sepsi e nelle infezioni complicate delle vie urinarie o dell’addome. Comprendere come agiscono, quali sono le loro indicazioni e i principali rischi consente sia ai clinici sia ai pazienti di valutarne in modo più consapevole l’impiego.

Dal punto di vista farmacologico, gli aminoglicosidi presentano caratteristiche peculiari: hanno un potente effetto battericida, ma un margine terapeutico ristretto, cioè la distanza tra dose efficace e dose tossica è relativamente piccola. Questo richiede monitoraggio attento, soprattutto in pazienti fragili o con compromissione renale. Inoltre, la comparsa di resistenze batteriche e la necessità di un uso prudente degli antibiotici rendono fondamentale conoscere bene il loro meccanismo d’azione, le situazioni in cui sono realmente indicati, le possibili interazioni con altri farmaci e le principali controindicazioni.

Come funzionano gli aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi esercitano la loro azione antibatterica interferendo con la sintesi proteica dei batteri. A livello molecolare, queste molecole si legano in modo irreversibile alla subunità 30S dei ribosomi batterici, strutture responsabili della traduzione dell’informazione genetica in proteine. Il legame altera la lettura dell’mRNA e provoca errori nell’assemblaggio degli amminoacidi, con produzione di proteine difettose o non funzionali. Questo processo non solo blocca la crescita batterica (effetto batteriostatico), ma determina anche la morte della cellula (effetto battericida), soprattutto a concentrazioni sufficientemente elevate. È importante sottolineare che il loro ingresso nella cellula batterica dipende da un trasporto attivo legato all’ossigeno, motivo per cui risultano inefficaci contro batteri anaerobi stretti.

Un’altra caratteristica cruciale degli aminoglicosidi è la cosiddetta “attività battericida concentrazione-dipendente”: l’efficacia aumenta al crescere della concentrazione plasmatica di picco, più che in funzione del tempo di esposizione. In pratica, raggiungere un picco sierico elevato per un periodo relativamente breve può essere più efficace che mantenere concentrazioni moderate per lungo tempo. A questo si associa un “effetto post-antibiotico”, cioè la capacità di inibire la crescita batterica anche quando i livelli plasmatici del farmaco sono scesi al di sotto della concentrazione minima inibente. Queste proprietà farmacodinamiche spiegano perché, in molti protocolli, si preferisca una somministrazione in dose unica giornaliera piuttosto che frazionata.

Dal punto di vista farmacocinetico, gli aminoglicosidi sono molecole idrofile, scarsamente assorbite per via orale; per questo motivo, nelle infezioni sistemiche vengono somministrati quasi esclusivamente per via parenterale (endovenosa o intramuscolare). Si distribuiscono prevalentemente nel compartimento extracellulare e penetrano poco nei tessuti adiposi e nel sistema nervoso centrale, mentre raggiungono concentrazioni significative nel rene e nell’orecchio interno, sedi principali della loro tossicità. L’eliminazione avviene quasi interamente per via renale, in forma immodificata, attraverso filtrazione glomerulare: ciò rende indispensabile un aggiustamento della posologia nei pazienti con ridotta funzione renale per evitare accumulo e tossicità.

Un ulteriore aspetto rilevante è la sinergia che gli aminoglicosidi possono esercitare con altri antibiotici, in particolare con i beta-lattamici (come penicilline e cefalosporine) e con la vancomicina. I beta-lattamici danneggiano la parete cellulare batterica, facilitando la penetrazione dell’aminoglicoside all’interno della cellula e potenziandone l’effetto battericida. Questa combinazione è sfruttata soprattutto nelle infezioni gravi da enterococchi o in alcune endocarditi, sempre sotto stretto controllo clinico e laboratoristico. Tuttavia, la co-somministrazione con altri farmaci potenzialmente nefrotossici o ototossici richiede particolare cautela, perché può aumentare il rischio di effetti avversi importanti.

Infine, va ricordato che l’attività degli aminoglicosidi può essere influenzata da condizioni locali come il pH e la presenza di materiale purulento, che ne riducono la penetrazione e l’efficacia. Per questo motivo, il loro impiego è generalmente preferito in contesti in cui sia possibile garantire un adeguato drenaggio dei focolai infettivi e una buona perfusione tissutale. La corretta interpretazione dei parametri farmacocinetici e farmacodinamici, insieme al monitoraggio dei livelli plasmatici, consente di ottimizzare il rapporto tra efficacia e sicurezza di questi antibiotici.

Indicazioni terapeutiche

Gli aminoglicosidi trovano impiego principalmente nel trattamento di infezioni batteriche gravi, spesso in ambito ospedaliero o in pazienti immunocompromessi. Sono particolarmente efficaci contro molti batteri Gram-negativi aerobi, come Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter e Serratia, che possono causare sepsi, polmoniti nosocomiali, infezioni complicate delle vie urinarie e infezioni intra-addominali. In questi contesti, gli aminoglicosidi vengono spesso utilizzati in associazione con altri antibiotici a più ampio spettro, per garantire una copertura iniziale adeguata in attesa dei risultati dell’antibiogramma e per sfruttare eventuali sinergie farmacologiche.

Un’indicazione classica è rappresentata dalle infezioni complicate delle vie urinarie, soprattutto in presenza di batteri multiresistenti o in pazienti con anomalie anatomiche o funzionali dell’apparato urinario. In questi casi, molecole come gentamicina o amikacina possono essere impiegate per un periodo limitato, spesso come terapia iniziale, per ridurre rapidamente la carica batterica. Un altro ambito è quello delle infezioni addominali severe, come peritoniti o ascessi intra-addominali, dove gli aminoglicosidi vengono associati a farmaci attivi contro anaerobi e Gram-positivi, nell’ambito di schemi terapeutici complessi gestiti in ambiente ospedaliero.

In ambito cardiologico e infettivologico, gli aminoglicosidi possono essere utilizzati in combinazione con beta-lattamici o glicopeptidi nel trattamento di alcune forme di endocardite batterica, in particolare da enterococchi o streptococchi, per un periodo definito e sotto stretto monitoraggio. In questi casi, l’obiettivo è sfruttare la sinergia battericida per eradicare batteri localizzati sulle valvole cardiache, un distretto difficilmente raggiungibile dai farmaci. Inoltre, in alcune infezioni osteo-articolari o in pazienti neutropenici con sepsi da Gram-negativi, gli aminoglicosidi possono essere inclusi nella terapia empirica iniziale, in attesa di una definizione microbiologica più precisa.

Esistono anche impieghi più specifici, come l’uso topico di aminoglicosidi in alcune infezioni oculari o cutanee, spesso in associazione con altri principi attivi. Tuttavia, l’uso sistemico prolungato è generalmente evitato a causa del rischio di tossicità renale e uditiva, privilegiando cicli brevi e mirati, guidati dall’antibiogramma e dalla risposta clinica. In tutti i casi, la decisione di utilizzare un aminoglicoside deve tenere conto del profilo di resistenza locale, delle condizioni del paziente (in particolare funzione renale e uditiva), delle possibili alternative terapeutiche e della necessità di monitoraggio dei livelli plasmatici, soprattutto per molecole come gentamicina e amikacina.

In alcune situazioni, gli aminoglicosidi possono essere impiegati come terapia di salvataggio quando altri antibiotici si sono dimostrati inefficaci o non tollerati, sempre nell’ambito di un approccio multidisciplinare. L’uso in profilassi è invece limitato a contesti molto selezionati, ad esempio in alcune procedure chirurgiche ad alto rischio di infezioni da Gram-negativi, e viene valutato caso per caso per evitare un impiego eccessivo che potrebbe favorire lo sviluppo di resistenze.

Effetti collaterali

Gli aminoglicosidi sono noti per la loro potenziale tossicità, in particolare a carico del rene e dell’orecchio interno. La nefrotossicità si manifesta con un danno a livello dei tubuli renali prossimali, che può determinare un aumento della creatinina sierica e una riduzione del filtrato glomerulare. Clinicamente, questo può tradursi in insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti anziani, disidratati, con preesistente compromissione renale o in terapia concomitante con altri farmaci nefrotossici (come alcuni anti-infiammatori non steroidei, diuretici dell’ansa, altri antibiotici). Il rischio aumenta con la durata del trattamento e con livelli plasmatici elevati o non adeguatamente monitorati, motivo per cui si raccomanda di limitare la terapia a pochi giorni quando possibile.

L’ototossicità rappresenta un altro effetto collaterale rilevante e può interessare sia la funzione uditiva sia quella vestibolare (equilibrio). Il danno è legato all’accumulo del farmaco nelle cellule sensoriali della coclea e del labirinto, con possibile comparsa di ipoacusia neurosensoriale, acufeni (fischi o ronzii nelle orecchie), vertigini, instabilità posturale. In alcuni casi, soprattutto con esposizioni prolungate o dosi elevate, il danno può essere irreversibile. Fattori di rischio sono l’età avanzata, la preesistenza di patologie dell’orecchio interno, la co-somministrazione di altri farmaci ototossici (come alcuni diuretici o chemioterapici) e la predisposizione genetica. Per questo, nei pazienti a rischio è opportuno valutare la funzione uditiva prima e durante il trattamento.

Un ulteriore effetto indesiderato, meno frequente ma clinicamente significativo, è il blocco neuromuscolare. Gli aminoglicosidi possono interferire con la trasmissione dell’impulso nervoso alla giunzione neuromuscolare, determinando debolezza muscolare fino alla paralisi respiratoria in pazienti particolarmente suscettibili. Questo rischio è maggiore in soggetti con miastenia grave o altre patologie neuromuscolari, nonché in caso di somministrazione concomitante di anestetici o bloccanti neuromuscolari. In ambito perioperatorio o in terapia intensiva, la presenza di aminoglicosidi richiede quindi particolare attenzione, con monitoraggio della funzione respiratoria e disponibilità di supporto ventilatorio se necessario.

Oltre a questi effetti principali, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità (rash cutanei, febbre da farmaco, raramente reazioni anafilattiche), alterazioni elettrolitiche e, in caso di somministrazione intramuscolare, dolore o indurimento nella sede di iniezione. L’uso topico (ad esempio in colliri o pomate cutanee) è generalmente meglio tollerato, ma non esclude del tutto il rischio di sensibilizzazione locale o sistemica, soprattutto in caso di applicazioni prolungate su superfici estese o danneggiate. In ogni caso, la comparsa di segni di tossicità renale, uditiva o vestibolare durante terapia con aminoglicosidi richiede una rivalutazione immediata del trattamento e, spesso, la sospensione del farmaco.

La probabilità di sviluppare effetti collaterali è strettamente legata alla dose cumulativa, alla durata della terapia e alla presenza di fattori predisponenti individuali. Per ridurre il rischio, è fondamentale adeguare lo schema posologico alla funzione renale, evitare associazioni con altri farmaci potenzialmente tossici sugli stessi organi bersaglio e programmare controlli periodici di laboratorio e, quando indicato, valutazioni audiometriche. Un’accurata informazione del paziente sui possibili sintomi di tossicità può favorire una diagnosi precoce degli eventi avversi.

Controindicazioni

Le principali controindicazioni all’uso sistemico degli aminoglicosidi derivano proprio dal loro profilo di tossicità. Una controindicazione relativa, ma spesso molto stringente, è la presenza di insufficienza renale moderata o grave, soprattutto se non è possibile un monitoraggio accurato dei livelli plasmatici e della funzione renale. In questi pazienti, anche piccole variazioni della clearance possono determinare un rapido accumulo del farmaco e un aumento marcato del rischio di nefrotossicità e ototossicità. In tali situazioni, si preferisce in genere ricorrere ad antibiotici alternativi, salvo casi eccezionali in cui non vi siano altre opzioni efficaci e il beneficio potenziale superi chiaramente il rischio.

Un’altra controindicazione importante riguarda i pazienti con patologie dell’orecchio interno o con pregressa ototossicità da aminoglicosidi. In soggetti che hanno già sviluppato ipoacusia o disturbi dell’equilibrio correlati a precedenti esposizioni, una nuova somministrazione può peggiorare in modo irreversibile il quadro clinico. Anche la presenza di familiarità per sordità da aminoglicosidi o di mutazioni genetiche note per aumentare la suscettibilità al danno cocleare suggerisce estrema prudenza o l’evitamento di questa classe di farmaci. In questi casi, la valutazione rischio-beneficio deve essere particolarmente rigorosa e condivisa con il paziente.

I disturbi della trasmissione neuromuscolare, come la miastenia grave, rappresentano un’ulteriore controindicazione o comunque una forte limitazione all’uso degli aminoglicosidi. Poiché questi antibiotici possono peggiorare la debolezza muscolare interferendo con la giunzione neuromuscolare, il loro impiego in tali pazienti può scatenare crisi miasteniche o insufficienza respiratoria acuta. Anche in contesti chirurgici o in terapia intensiva, dove si utilizzano bloccanti neuromuscolari, la co-somministrazione di aminoglicosidi richiede estrema cautela. In gravidanza, l’uso sistemico è generalmente sconsigliato se non strettamente necessario, per il rischio teorico di danno all’orecchio interno del feto, mentre in allattamento la decisione va personalizzata valutando il passaggio nel latte e la possibile esposizione del neonato.

Infine, vanno considerate le controindicazioni legate a ipersensibilità nota verso uno o più aminoglicosidi. Sebbene le reazioni allergiche siano meno frequenti rispetto ad altre classi antibiotiche, una storia di reazione grave (ad esempio anafilassi) impone l’evitamento di tutta la classe, salvo diversa indicazione specialistica. Anche l’uso topico su cute gravemente danneggiata o su superfici estese può essere controindicato, per il rischio di assorbimento sistemico significativo e di tossicità, soprattutto in neonati e lattanti. In ogni caso, la prescrizione di un aminoglicoside dovrebbe sempre essere accompagnata da una valutazione attenta delle condizioni generali del paziente, delle comorbilità e delle terapie concomitanti.

Oltre alle controindicazioni assolute e relative, è importante considerare le situazioni in cui l’uso degli aminoglicosidi richiede semplicemente una maggiore cautela, come negli anziani fragili o nei pazienti con polipatologia. In questi contesti, la scelta di ricorrere a questa classe di antibiotici dovrebbe essere supportata da una chiara motivazione clinica e da un piano di monitoraggio definito, in modo da intervenire tempestivamente in caso di comparsa di segni di tossicità.

Esempi di aminoglicosidi

Tra gli aminoglicosidi più utilizzati in clinica spicca la gentamicina, considerata per anni il prototipo della classe. È attiva contro numerosi batteri Gram-negativi e, in associazione con beta-lattamici, contro alcuni Gram-positivi come enterococchi e streptococchi. Viene impiegata in molte infezioni severe, tra cui sepsi, endocarditi, infezioni urinarie complicate e infezioni intra-addominali, generalmente per periodi limitati e con monitoraggio dei livelli plasmatici. La sua tossicità renale e uditiva è ben documentata, per cui è fondamentale adeguare la dose alla funzione renale e alla massa corporea, evitando trattamenti prolungati oltre il necessario. Esistono anche formulazioni topiche di gentamicina per uso cutaneo o oftalmico, con un profilo di sicurezza più favorevole ma non del tutto privo di rischi.

Un altro aminoglicoside di grande rilevanza è l’amikacina, spesso utilizzata quando si sospettano o si documentano batteri Gram-negativi resistenti ad altri aminoglicosidi, inclusa la gentamicina. Amikacina è particolarmente utile nelle infezioni nosocomiali da Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter e altri patogeni multiresistenti, soprattutto in pazienti critici ricoverati in terapia intensiva. Anche per amikacina valgono le stesse considerazioni di monitoraggio della funzione renale e dei livelli plasmatici, data la possibilità di nefrotossicità e ototossicità. In alcuni protocolli, viene preferita come parte della terapia empirica iniziale nelle sepsi gravi, in attesa dei risultati colturali, proprio per il suo spettro relativamente più ampio rispetto ad altri aminoglicosidi.

Altri membri della classe includono tobramicina, netilmicina e streptomicina, ciascuno con caratteristiche specifiche. Tobramicina è spesso utilizzata nelle infezioni respiratorie da Pseudomonas, anche per via inalatoria in pazienti con fibrosi cistica, al fine di ottenere elevate concentrazioni locali nel tratto respiratorio con minore esposizione sistemica. Streptomicina, uno dei primi aminoglicosidi scoperti, ha oggi un impiego più limitato, ma mantiene un ruolo in alcune infezioni particolari, come la tubercolosi resistente o alcune zoonosi (ad esempio la peste), nell’ambito di schemi terapeutici specialistici. Netilmicina, meno utilizzata rispetto al passato, è stata sviluppata per ridurre in parte la tossicità e superare alcune resistenze, ma il suo impiego è oggi più selettivo.

La scelta dell’aminoglicoside specifico dipende da diversi fattori: il tipo di infezione, il profilo di sensibilità del patogeno, le caratteristiche del paziente (età, funzione renale, comorbilità), le linee guida locali e la disponibilità di alternative terapeutiche. In generale, gentamicina e amikacina restano le molecole più frequentemente utilizzate nella pratica clinica, mentre tobramicina trova un impiego particolare nelle infezioni respiratorie croniche e streptomicina in contesti infettivologici specialistici. Indipendentemente dalla molecola scelta, il principio rimane lo stesso: usare gli aminoglicosidi in modo mirato, per il tempo più breve possibile e con un attento monitoraggio, al fine di massimizzare il beneficio terapeutico riducendo al minimo i rischi.

In alcuni contesti specialistici possono essere impiegate formulazioni o vie di somministrazione meno convenzionali, come la somministrazione intratecale o intraventricolare in particolari infezioni del sistema nervoso centrale, sempre in centri esperti. La continua sorveglianza epidemiologica e l’aggiornamento delle linee guida contribuiscono a definire il ruolo dei diversi aminoglicosidi nei vari scenari clinici, orientando il medico verso la scelta più appropriata per ciascun paziente.

In sintesi, gli aminoglicosidi rappresentano ancora oggi una risorsa preziosa nel trattamento delle infezioni batteriche gravi, soprattutto in ambito ospedaliero e nei pazienti critici. Il loro potente effetto battericida, la sinergia con altri antibiotici e l’efficacia contro molti patogeni Gram-negativi li rendono difficilmente sostituibili in alcune situazioni. Tuttavia, il profilo di tossicità e il rischio di resistenze impongono un uso prudente, guidato da criteri microbiologici e clinici rigorosi. Per pazienti e professionisti sanitari, conoscere come agiscono, quando sono indicati e quali precauzioni adottare è essenziale per un impiego responsabile e sicuro di questa importante classe di antibiotici.

Per approfondire

Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) – Schede e documenti sull’uso razionale degli antibiotici e sulla resistenza antimicrobica, utili per inquadrare il ruolo degli aminoglicosidi nelle strategie globali di stewardship.

Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) – Informazioni aggiornate su autorizzazioni, sicurezza e monitoraggio degli antibiotici, incluse le revisioni periodiche sul profilo beneficio/rischio degli aminoglicosidi.

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) – Banca dati dei farmaci con schede tecniche ufficiali di gentamicina, amikacina e altri aminoglicosidi, utile per consultare indicazioni, controindicazioni e avvertenze aggiornate.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC) – Linee guida e raccomandazioni cliniche sulle infezioni batteriche gravi e sulla gestione degli antibiotici in ambito ospedaliero, con sezioni dedicate ai Gram-negativi multiresistenti.

Infectious Diseases Society of America (IDSA) – Linee guida specialistiche per il trattamento di sepsi, endocarditi e infezioni da batteri resistenti, che includono indicazioni dettagliate sull’uso degli aminoglicosidi in combinazione con altri antibiotici.