Nota 51 AIFA

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Farmaci interessati

• Ulipristal acetato
• Triptorelina
• Leuprorelina
• Goserelina
• Buserelina

 

Limitazioni

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:

• carcinoma della prostata
  • buserelina,
    goserelina, leuprorelina, triptorelina
• carcinoma della mammella
  • goserelina,
    leuprorelina, triptorelina
• endometriosi
  • goserelina,
    leuprorelina, triptorelina
• fibromi uterini non operabili
  • goserelina,
    leuprorelina, triptorelina
• trattamento intermittente (fino ad un massimo di 4 cicli) dei sintomi da moderati a gravi di fibromi uterini in donne adulte in età riproduttiva
  • ulipristal acetato
• trattamento prechirurgico dei fibromi uterini in donne adulte in età riproduttiva
  • goserelina,
    leuprorelina, triptorelina
    • durata di 3 mesi: per gli interventi di miomectomia
      e isterectomia della paziente metrorragica
    • durata di 1 mese: per gli interventi di ablazione
      endometriale e di resezione di setti endouterini per via isteroscopica
  • ulipristal acetato
    • trattamento pre-operatorio di sintomi, da moderati a
      gravi, di fibromi uterini
• pubertà precoce
  • euprorelina,
    triptorelina 

Background

I farmaci analoghi dell’ormone stimolante il rilascio delle gonadotropine (LH-RH analoghi) hanno un ampio utilizzo nella pratica clinica grazie al loro meccanismo di azione.

Essi producono un’iniziale stimolazione delle cellule ipofisarie che provoca la secrezione dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell’ormone luteinizzante (LH), mentre un trattamento prolungato determina desensibilizzazione dei recettori ipofisari e inibizione della produzione di entrambi gli ormoni gonadotropi, determinando funzionalmente una condizione di castrazione farmacologica.

Questo fenomeno trova una vasta applicazione terapeutica in ambito clinico in un’ampia gamma di patologie (1).

Evidenze disponibili

Carcinoma prostatico: In virtù dell’elevata ormonodipendenza del carcinoma della prostata, la deprivazione androgenica (riduzione dei livelli circolanti di testosterone), indotta da terapie ormonali, rappresenta il trattamento di scelta nei pazienti con malattia metastatica, e trova spazio anche nel trattamento di quei pazienti con malattia più limitata non candidabili a trattamento locale esclusivo con intento curativo.

Gli analoghi dell’ormone LH-RH (buserelina, goserelina, leuprorelina e triptorelina) sono i farmaci di prima scelta per il trattamento del carcinoma della prostata ormono-sensibile, in virtù dell’inibizione della produzione degli ormoni gonadotropi da essi indotta.

La castrazione farmacologica ottenuta mediante l’impiego di LH-RH agonisti può indurre, nella fase iniziale del trattamento, un peggioramento dei sintomi, a causa dell’iniziale, ancorché transitorio, incremento dei livelli di testosterone che, stimolando la crescita tumorale, possono precipitare fenomeni di compressione midollare o di ostruzione delle vie urinarie, oppure determinare un peggioramento del dolore legato alla presenza di metastasi ossee (fenomeno del flare-up).

Il flare up può essere evitato mediante il trattamento concomitante o iniziale, di solito della durata di 4 settimana, con antiandrogeni, in grado di antagonizzare l’azione degli androgeni a livello recettoriale, neutralizzando in tal modo gli effetti paradossi causati dall’aumento iniziale dei livelli di testosterone (2).

Carcinoma mammario: l’uso clinico degli analoghi dell’ormone LH-RH (goserelina, leuprorelina e triptorelina) è soprattutto connesso all’inibizione della produzione degli ormoni gonadotropi a seguito dell’induzione dello stato menopausale.

Questa indicazione è limitata alle donne in premenopausa e perimenopausa (che nel caso siano isterectomizzate abbiano un profilo ormonale conseguente) in cui l’espressione dei recettori per estrogeni e/o progesterone sia positiva o sconosciuta (3).

Pubertà precoce: Gli analoghi LHRH, per le loro modalità d’azione, trovano l’impiego ottimale nelle forme centrali e complete di pubertà precoce, con prematura attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (gonadotropino-dipendenti).

Pur nella difficoltà di definire con precisione l’inizio della pubertà fisiologica (4-5), il beneficio clinico degli analoghi LHRH è maggiormente definito al di sotto degli 8 anni per le femmine e 10 anni per i maschi.

I benefici della terapia per la pubertà precoce includono una completa cessazione del ciclo mestruale nelle ragazze, l’interruzione o un netto rallentamento della maturazione dei caratteri sessuali secondari, la prevenzione della maturazione scheletrica precoce, la prevenzione della riduzione della statura in età adulta e il restaurarsi di comportamenti adeguati all’età anagrafica (6-8).

Endometriosi: Essendo gli impianti endometriali ectopici soggetti alle stesse influenze ormonali cicliche dell’endometrio normale, la capacità del GnRH di provocare uno stato di ipoestrogenismo con amenorrea reversibile è alla base dell’impiego degli analoghi LHRH nel trattamento dell’endometrosi.

Il loro utilizzo nella terapia dell’endometriosi determina una riduzione importante dei dolori e una involuzione degli impianti nell’endometrio (9-11).

In caso di infertilità associata ad endometriosi, la prescrizione di analoghi GnRH prima dell’utilizzo di tecniche di procreazione medicalmente assistita si associa ad una aumentata probabilità di successo del trattamento dell’infertilità (12).

Fibromatosi uterina: Gli analoghi LHRH, determinando uno stato di ipogonadismo ipogonadotropo indotto dalla stimolazione continua del recettore per il GnHR, si sono dimostrati efficaci nel diminuire il volume totale dell’utero, il volume dei miomi uterini ed il sanguinamento ad essi connesso.

E’ stato inoltre ipotizzato che gli analoghi del GnHR favoriscano fenomeni di degenerazione ialina e necrosi a livello delle cellule miomatose, riducendone il volume e le dimensioni e determinando un riduzione del flusso ematico a livello uterino.

Tuttavia l’utilizzo di tali farmaci, a causa degli effetti collaterali e dei rischi connessi al loro utilizzo prolungato, deve essere limitato a brevi periodi di tempo in fase preoperatoria per ridurre le dimensioni e la vascolarizzazione del fibroma (13-16).

Il trattamento per tre mesi con reline di pazienti metrorragiche, in preparazione ad interventi chirurgici sull’utero, porta ad una netta riduzione delle formazioni fibroidi uterine ed aumenta il successo di interventi di tipo conservativo che consentono di preservare la fertilità in donne giovani.

In casi selezionati (ad esempio, nelle pazienti in peri-menopausa o in quelle ad alto rischio chirurgico o anestesiologico o con forti anemie legate alla menorragia), l’uso degli analoghi GnRH si è dimostrato utile nell’evitare il ricorso alla chirurgia o nel ridurre il rischio chirurgico quando l’intervento è necessario.

Ulipristal acetato è un Modulatore Selettive del Recettore del Progesterone (SPRM), attivo per via orale, caratterizzato da un effetto antagonistico parziale tessuto-specifico nei confronti del progesterone.

Interagendo con i recettori progestinici presenti nell’endometrio, ulipristal acetato riduce le dimensioni del fibroma per inibizione della proliferazione cellulare e induzione di apoptosi delle cellule del fibroma e determina un rapido controllo del sanguinamento uterino.

Inoltre il farmaco, agendo sull’asse ipotalamo-ipofisi, determina un’ inibizione dell’ovulazione e induzione di amenorrea, mantenendo al contempo livelli di estradiolo da fase follicolare media (17).

Nel breve periodo, per durate di trattamento di 3 mesi, il farmaco si è dimostrato efficace nel ridurre le dimensioni dei fibromi e nell’assicurare un efficace e rapido controllo delle emorragie (18-19).

Recentemente studi clinici a lungo termine hanno dimostrato la possibilità di ripetere i cicli di trattamento, fino ad un massimo di quattro cicli, determinando un rapido controllo del sanguinamento uterino e la riduzione del volume dei fibromi uterini clinicamente rilevante nella maggioranza delle pazienti (20-21). Il trattamento intermittente è stato studiato fino ad un massimo di 4 cicli.

Particolari avvertenze

Gli analoghi LHRH inducono, in relazione al loro stesso meccanismo di azione, uno stato di ipoestrogenismo secondario che può portare all’insorgenza di effetti collaterali specifici (vampate di calore, perdita della potenza e della libido, fatigue, riduzione della massa muscolare, osteoporosi, anemia), che possono ripercuotersi sullo stato di salute generale dei pazienti e sulla loro qualità di vita.

Relativamente all’utilizzo degli analoghi LHRH nel tumore della prostata, è stata recentemente descritta la correlazione tra deprivazione androginica e sindrome metabolica, contraddistinta da un incremento dei livelli ematici di colesterolo LDL e trigliceridi, bassi livelli di colesterolo HDL, ipertensione arteriosa e ridotta tolleranza glucidica (22).

Tale sindrome si associa allo sviluppo di diabete mellito di tipo II e ad un aumentato rischio cardiovascolare. La presenza di sindrome metabolica è stata stimata essere presente in più del 50% dei pazienti con carcinoma della prostata sottoposti ad ADT, già dopo un solo anno di trattamento.

Inoltre il rischio di tossicità cardiovascolare legato al trattamento con LH-RH analoghi sembra essere maggiore nei primi sei mesi di trattamento nei soggetti con comorbidità cardiovascolari già prima dell’inizio del trattamento ormonale (23).

Tali evidenze impongono la necessità di valutare con attenzione il rischio cardiovascolare del singolo paziente candidato a questo tipo di terapie, anche perché l’età sempre più giovane in cui tale malattia viene diagnosticata, inevitabilmente si traduce in una maggiore durata di tali trattamenti e quindi al progressivo aumento del rischio di sviluppare le conseguenze legate alla sindrome metabolica (2).

Il trattamento prolungato con gli analoghi LHRH ha importanti effetti sul metabolismo osseo: Il marcato ipoestrogenismo tessutale indotto dalla terapia ormonale induce una importante accelerazione della perdita di massa ossea ed aumenta rapidamente il rischio fratturativo (24).

L’entità della perdita di osso dipende dalla potenza e dalla dose degli agonisti GnRH, dalla durata dell’utilizzo e infine dal grado di ipoestrogenismo che deriva dalla terapia.

Relativamente all’utilizzo prolungato nel tempo degli analoghi LHRH nel trattamento dell’endometriosi, per prevenire l’effetto negativo dell’ipoestrogenismo sul metabolismo osseo, è stata proposta la concomitante somministrazione di un progenisticnico da solo o con un estrogeno (add-back therapy).

E’ inoltre necessario prestare attenzione all’utilizzo degli analoghi LHRH nelle pazienti giovani e adolescenti che potrebbero non aver ancora raggiunto il picco di massa ossea (9).

In pazienti trattate con ulipristal acetato possono essere osservate alterazioni dell’istologia dell’endometrio, note come PAEC (“alterazioni endometriali associate a modulatori dei recettori del progesterone”), reversibili dopo la cessazione del trattamento, per cui si raccomanda, come previsto in RCP, il monitoraggio ecografico periodico dell’endometrio (25).

Si rappresenta infine l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione dei medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare, in conformità con i requisiti nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalazione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali.

 

Bibliografia