Dermitopic

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Dermitopic: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Dermitopic0,1 % unguento

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 g di unguento contiene tacrolimus monoidrato corrispondente a 1,0 mg di tacrolimus.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Unguento.

Unguento bianco tendente leggermente al giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Dermitopic 0,1% unguento è indicato negli adulti e negli adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni).

Trattamento delle riacutizzazioni

Adulti e adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni)

Trattamento della dermatite atopica da moderata a grave negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali, quali i corticosteroidi topici.

Trattamento di mantenimento

Trattamento della dermatite atopica da moderata a grave per la prevenzione delle riacutizzazioni e per il prolungamento degli intervalli liberi da esacerbazioni in pazienti con riacutizzazioni molto frequenti (per esempio4 o più volte l’anno) che abbiano manifestato una risposta iniziale a un trattamento della durata massima di 6 settimane con tacrolimus unguento due volte al giorno (lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Dermitopic deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica.

Tacrolimus è disponibile in due dosaggi, tacrolimus 0,03% e tacrolimus 0,1% unguento.

Posologia

Trattamento delle riacutizzazioni

Dermitopic può essere utilizzato per il trattamento di breve durata e per il trattamento intermittente a lungo termine. Il trattamento non deve essere continuo per lunghi periodi di tempo.

Il trattamento con Dermitopic deve iniziare alla prima comparsa dei segni e dei sintomi. Ciascuna zona affetta della cute deve essere trattata con Dermitopic unguento fino a che le lesioni siano scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve. Di conseguenza, i pazienti sono considerati idonei al trattamento di mantenimento (vedere sotto). Ai primi segni di ricomparsa (riacutizzazioni) dei sintomi della malattia, iltrattamento deve essere ripristinato.

Uso negli adulti e negli adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni)

Il trattamento deve iniziare con Dermitopic 0,1% due volte al giorno e deve continuare fino allascomparsa della lesione. Se i sintomi si ripresentano, è necessario ricominciare il trattamento conDermitopic 0,1% due volte al giorno. Se le condizioni cliniche lo consentono, è opportuno tentare diridurre la frequenza delle applicazioni o utilizzare il dosaggio inferiore, tacrolimus 0,03% unguento.

Generalmente si osserva un miglioramento entro una settimana dall’inizio del trattamento. Se dopodue settimane di trattamento non si riscontrano segni di miglioramento, si dovranno considerare altreopzioni di trattamento.

Popolazione anziana

Non sono stati condotti studi specifici nella popolazione anziana. Tuttavia, l’esperienza clinica disponibile per questa categoria di pazienti non ha indicato la necessità di modificare il dosaggio.

Popolazione pediatrica

I bambini in età compresa fra i 2 e i 16 anni devono utilizzare solo tacrolimus 0,03% unguento. Dermitopic

unguento non deve essere utilizzato nei bambini al di sotto dei 2 anni fino a che non saranno disponibili ulteriori dati.

Trattamento di mantenimento

I pazienti che rispondono fino a 6 settimane di trattamento con tacrolimus unguento due volte al giorno (lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve) sono idonei al trattamento di mantenimento.

Adulti e adolescenti (di età uguale o superiore ai 16 anni)

I pazienti adulti (di età uguale o superiore ai 16 anni) devono usare Dermitopic 0,1% unguento. Dermitopic unguento deve essere applicato una volta al giorno due volte alla settimana (ad esempio, lunedi e giovedi) sulle zone di solito colpite dalla dermatite atopica per prevenire le riacutizzazioni. Tra le applicazioni devono trascorrere 2-3 giorni di sospensione dal trattamento con Dermitopic.

Dopo 12 mesi di trattamento, il medico deve rivalutare la condizione del paziente per decidere se continuare il trattamento di mantenimento, in assenza di dati sulla sicurezza del trattamento di mantenimento oltre i 12 mesi.

Qualora si presentino nuovamente segni di riacutizzazione, dovrà essere ripristinato il trattamento due volte al giorno (vedere paragrafo precedente sul trattamento delle riacutizzazioni).

Popolazione anziana

Non sono stati condotti studi specifici nella popolazione anziana (vedere paragrafo precedente sul trattamento delle riacutizzazioni).

Popolazione pediatrica

I bambini in età compresa fra i 2 e i 16 anni devono utilizzare solo tacrolimus 0,03% unguento.

Dermitopic unguento non deve essere usato in bambini al di sotto dei 2 anni di età finché non saranno disponibili ulteriori dati.

Modo di somministrazione

Si deve applicare un sottile strato di Dermitopic unguento sulle zone affette o di solito affette della cute. Dermitopic unguento può essere applicato su qualsiasi parte del corpo, compresi viso, collo e zone soggette a flessione, ad eccezione delle membrane mucose. Dermitopic unguento non deve esserea pplicato con bendaggi occlusivi in quanto non sono stati condotti studi su questo modo di somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere avvertiti di non fare il bagno, la doccia o nuotare immediatamente dopo l’applicazione dell’unguento; l’acqua può rimuovere il medicinale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ai macrolidi in generale o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Durante l’uso di Dermitopic unguento deve essere ridotta l’esposizione della cute alla luce delsole e deve essere evitato l’uso della luce ultravioletta (UV) emessa da solarium e la terapia con UVBo UVA in combinazione con psoraleni (PUVA) (vedere paragrafo 5.3). Il medico deve suggerire al paziente appropriati metodi di protezione solare, come la minimizzazione del tempo diesposizione al sole, l’uso di un prodotto con filtro di protezione solare e la copertura della cute con abbigliamento appropriato. Dermitopic unguento non deve essere applicato su lesioni che sono considerate potenzialmente maligne o pre-maligne.

Lo sviluppo all’interno dell’area trattata di un qualsiasi cambiamento che non sia l’eczema giàesistente deve essere rivisto dal medico.

Non è raccomandato l’uso di tacrolimus unguento in pazienti con difetti della barriera cutanea come la sindrome di Netherton, l’ittiosi lamellare, l’eritroderma generalizzato o la malattia da Trapianto Contro l’Ospite (Graft Versus Host Disease) cutanea. Queste condizioni della pelle possono aumentare l’assorbimento sistemico di tacrolimus. Anche la somministrazione orale di tacrolimus per i ltrattamento di queste condizioni della pelle non è raccomandata. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di aumentati livelli ematici di tacrolimus in presenza di suddette condizioni.

E’ necessario prestare attenzione se si applica Dermitopic in pazienti con un esteso interessamento cutaneo per un lungo periodo di tempo, in particolar modo nei bambini (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti, in particolare i pazienti pediatrici, devono essere continuamente rivalutati durante il trattamento con Dermitopic per valutare la risposta al trattamento e se sia necessario continuare lo stesso.

Nei pazienti pediatrici, dopo 12 mesi, tale rivalutazione deve includere la sospensione del trattamento con Dermitopic (vedere paragrafo 4.2).

Il potenziale di immunosoppressione locale, cutanea esiste e può essere alla base dell’aumentata incidenza delle infezioni cutanee batteriche e virali, insieme a casi dineoplasiamaligna cutanea, associati al trattamento con tacrolimus unguento (vedere paragrafo 5.1). Il medico prescrittore deve essere a conoscenza di questa possibilità e deve adottare appropriate strategie di minimizzazione del rischio, compresi l’utilizzo del dosaggio inferiore della formulazione, la frequenza delle applicazioni e la durata del trattamento sufficiente a controllare i sintomi.

Dermitopic contiene il principio attivo tacrolimus, un inibitore della calcineurina. Nei pazienti trapiantati,l’esposizione sistemica prolungata ad una intensa immunosoppressione dopo somministrazione sistemica di inibitori della calcineurina è stata associata ad un aumentato rischio di sviluppo di linfomi edi tumori maligni della cute. In pazienti che utilizzavano tacrolimus unguento sono stati riportaticasi di tumori maligni, compresi tumori della cute (per esempio linfomi cutanei a cellule T) e altri tipi dilinfomi, e carcinomi della cute (vedere paragrafo 4.8). Dermitopic non deve essere utilizzato in pazienticon immunodeficienze congenite o acquisite o in pazienti sottoposti a terapie che causano immunosoppressione.

I pazienti con dermatite atopica trattati con tacrolimus non hanno mostrato concentrazioni sistemiche significative di tacrolimus.

Le linfoadenopatie riportate negli studi clinici sono state non comuni (0,8%). La maggior parte di questicasi era correlata ad infezioni (cute, tratto respiratorio, denti) e si èrisolta con un’appropriata terapia antibiotica. I pazienti trapiantati trattati con una terapia immunosoppressiva (ad esempio tacrolimussistemico) presentano un maggior rischio di sviluppo di linfomi; quindi i pazienti che ricevonoDermitopic e che sviluppano linfoadenopatia devono essere controllati per assicurarsi che lalinfoadenopatia si risolva. Le linfoadenopatie presenti al momento di cominciare la terapia devonoessere valutate e tenute sotto osservazione. In casi di linfoadenopatia persistenti, ne deve essere

studiatal’eziologia. In assenza di una chiara eziologia dellalinfoadenopatia o in presenza di mononucleosiinfettiva acuta, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con Dermitopic.

Tacrolimus unguento non è stato valutato per la sua sicurezza ed efficacia nel trattamento di dermatitiatopiche clinicamente infette. Prima di iniziare il trattamento con Dermitopic unguento, infezioni cliniche presenti nelle zone del trattamento devono essereeliminate. I pazienti con dermatite atopica sono predisposti ad infezioni superficiali della cute. Iltrattamento con Dermitopic può essere associato con un aumento del rischio di follicolite e di infezionivirali da herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes simplex [herpes labiale],eruzione varicelliforme di Kaposi) (vedere paragrafo 4.8). In presenza di queste infezioni, deve esserevalutato il rapporto tra rischio e beneficio associato con l’uso di Dermitopic.

Non devonoessere applicati emollienti sulla stessa area nelle 2 ore precedenti o successiveall’applicazione di Dermitopic unguento. L’utilizzo contemporaneo di altri preparati per uso topico non èstato valutato. Non ci sono esperienze sull’uso concomitante di steroidi sistemici o di agentiimmunosoppressivi.

Deve essere posta attenzione nell’evitare il contatto con gli occhi e con membrane mucose. Se dovesse essereaccidentalmente applicato su queste zone, l’unguento dovrà essere rimossocon cura e/o sciacquato conacqua.

Non è stato studiato nei pazienti l’uso di tacrolimus unguento con bendaggi occlusivi. Non èraccomandato l’uso di bendaggi occlusivi.

Come per tutti i prodotti medicinali per uso topico, i pazienti devono lavare le mani dopol’applicazione, a meno che le mani non rientrino anch’esse nell’area da trattare.

Tacrolimus è ampiamente metabolizzato nel fegato e, sebbene le concentrazioni ematiche a seguito diterapia topica siano basse, l’unguento deve essere usato con prudenza nei pazienti con insufficienzaepatica (vedere paragrafo 5.2).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati condotti studi di interazione di farmaci per uso topico con tacrolimus unguento.

Tacrolimus non viene metabolizzato nella cute umana; ciò indica che non sussistono potenziali interazioni percutanee, che potrebbero interessare il metabolismo dello stesso tacrolimus.

Tacrolimus, quando disponibile per via sistemica, viene metabolizzato dal citocromo epatico P450 3A4 (CYP3A4). L’esposizione sistemica a seguito dell’applicazione topica dell’unguento di tacrolimus è bassa (< 1,0 ng/ml) ed è improbabile che sia influenzata dall’uso concomitante di sostanze note per essere inibitori di CYP3A4. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità di

interazioni e deve essere fatta con cautela la somministrazione concomitante sistemica di noti inibitori del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo e diltiazem) nei pazienti con patologia diffusa e/o malattia eritrodermica.

Popolazione pediatrica

E’ stato condotto uno studio di interazione con il vaccino proteina-coniugato contro il siero gruppo C dellaNeisseria meningitidisin bambini di età compresa fra i 2 e gli 11 anni. Non si sono riscontrati effetti sulla risposta immediata al vaccino, sulla generazione della memoria immunitaria né sull’immunità cellulo- mediata e umorale (vedere paragrafo 5.1).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati riguardanti l’uso di tacrolimus unguento in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dopo somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3).Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Dermitopic unguento non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Dati rilevati sull’essere umano indicano che, in seguito a somministrazione sistemica, tacrolimus vieneescreto nel latte materno. Benché i dati clinici abbiano evidenziato che l’esposizione sistemica dovutaall’applicazione di tacrolimus unguento sia minima, non è raccomandato l’allattamento nel periodo di trattamento con tacrolimus unguento

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Dermitopic unguento non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Durante gli studi clinici circa il 50% dei pazienti ha riscontrato, quale reazione avversa, un qualche tipo di irritazione cutanea nella zona di applicazione. Sensazioni di bruciore e prurito sono state molto comuni, solitamente di gravità da lieve a moderata e con tendenza a risolversi entro una settimana dall’inizio del trattamento. Un’altra comune reazione avversa di irritazione cutanea è stato l’eritema. Sono stati anche comunemente osservati, nella zona di applicazione, sensazione di calore, dolore, parestesia ed eruzione cutanea. L’intolleranza all’alcool è stata comune (vampate alla faccia o irritazioni della cute dopo il consumo di bevande alcoliche).

Potrebbe aumentare per i pazientiil rischio di follicoliti, acne e infezioni virali da herpes.

Reazioni avverse con sospetta relazione al trattamento sono elencate di seguito e suddivise secondo classificazione per organi e sistemi. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazio ne per e sistemi e organi	Comune ≥1/100, <1/10	Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Infezione cutanea localeindipenden te daun’eziologia specifica,compre se ma non limitatea:	Infezioneoftal mica daHerpes*
	Eczema erpetico,
	Follicolite,
	Herpes simplex,
	Infezione da Herpes virus,
	Eruzionevaricellif orme di
	Kaposi*
Disturbi del	Intolleranza
metabolismo	all’alcool
e	(vampate alla
della	faccia o
nutrizione	irritazione della
	cute dopoil
	consumo di
	bevandealcoliche

Patologie del	Parestesie e
sistema	disestesie
nervoso	(iperestesia,
	sensazione di

		bruciore)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito Irritazione della cute	Acne*	Rosacea* Lentiggine*
Patologie	Bruciore	Calore in sede di		Edema in
sistemiche e	insede di	applicazione,		sede
Condizionirela	applicazione	Eritema in sede		di
tive alla	di	applicazione*
sededi	Prurito	applicazione,
somministrazi	insede	Dolore in sede di
one	di	applicazione,
	applicazione	Irritazione in
		sede di
		applicazione,
		Parestesia in
		sede di
		applicazione,
		Eruzione cutanea
		in sede di
		applicazione,
		Ipersensibilità al
		sito di
		applicazione
Esami				Livello di
diagnostici				farmaco
				aumentato*
				(vedere
				paragrafo 4.4)

* La reazione avversaè stata riportata durante la fase post-marketing.

$ La reazione avversa è stata segnalata durante uno studio di Fase III con Dermitopic 0,1% unguento

Post-commercializzazione

Sono stati segnalati casi di tumorimaligni, comprese forme cutanee (ad esempio linfoma cutaneo a cellule T) ed altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute, in pazienti che usavano tacrolimus unguento (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di mantenimento

In uno studio sul trattamento di mantenimento (trattamento due volte alla settimana) in adulti e bambini con dermatite atopica moderata e grave, è stato rilevato che i seguenti eventi avversi si sono manifestati più frequentemente rispetto al gruppo controllo: impetigine in sede di applicazione (7,7% nei bambini) e infezioni in sede di applicazione (6,4% nei bambini e 6,3% negli adulti).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.

04.9 Sovradosaggio

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Il sovradosaggio con la somministrazionetopica è improbabile.

In caso di ingestione, possono essere richieste misure di supporto generiche, fra cui il monitoraggio dei parametrivitali e l’osservazione dello stato clinico. A causa della natura del veicolo dell’unguento, non è raccomandata l’induzione del vomito o la lavanda gastrica.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri preparati dermatologici, codice ATC: D11AH01

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Il meccanismo d’azione di tacrolimus nella dermatite atopica non è completamente conosciuto. Mentresono stati osservati i seguenti meccanismi d’azione, il loro significato clinico nella dermatite atopicanon è conosciuto.

Attraverso il suo legame con una immunofillina citoplasmatica specifica (FKBP12), tacrolimusinibisce le vie di trasduzione del segnale calcio-dipendente nei linfociti T, prevenendo cosi latrascrizione e la sintesi di IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e di altre citochine quali GM-CSF, TNF-α e IFN-γ.

In vitro, nelle cellule del Langerhans isolate da cute umana sana, tacrolimus ha ridotto l’attivitàstimolante nei confronti delle cellule T. Tacrolimus ha dimostrato di inibire il rilascio di mediatori infiammatoridai mastociti cutanei, basofili ed eosinofili.

Negli animali, tacrolimus unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie in modelli di dermatitesperimentale e spontanea, simili alla dermatite atopica umana. Tacrolimus unguento non ha ridotto lospessore cutaneo e non ha causato atrofia cutanea negli animali.

Nei pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni della cute durante il trattamento contacrolimus unguento è stato associato ad una ridotta espressione dei recettori Fc sulle cellule del Langerhanse ad una riduzione della loro attività iperstimolatoria verso le cellule T. Tacrolimus unguento non haalcuneffetto sulla sintesi del collagene nell’uomo.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguentosono state valutate in più di

18.500 pazienti trattati contacrolimus unguento innovatore in studi clinici di Fase da I a III. Sipresentano di seguito i dati dei sei studiclinici principali.

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, della durata di 6 mesi, tacrolimus unguento 0,1% è statoapplicato due volte al giorno ad adulti con dermatite atopica da moderata a grave ed è stato confrontatocon un trattamento basato su un corticosteroide topico (idrocortisone butirrato 0,1% su tronco e arti,idrocortisone acetato 1% su viso e collo). L’endpoint primario era il grado di risposta a3 mesi,

definito come la percentuale di pazienti che presentava un miglioramento di almeno il 60% nel mEASI

(modifica dell’Indice di gravitàe estensionedell’eczema) al terzo mese rispetto al valore basale. Il grado di rispostanel gruppo trattato con tacrolimus 0,1% (71,6%) è stato significativamente superiore rispetto a quellodel gruppo trattato con corticosteroide topico (50,8%; p<0,001; Tabella 1). Il grado di risposta a6mesi è risultato confrontabile ai risultati ottenuti a3 mesi.

Tabella 1. Efficacia dell’unguento 0,1% innovatore rispetto al corticosteroide topicoa 3 mesi.

	Trattamento con corticosteroide topico§ (N=485)	Tacrolimus 0,1% (N=487)
Grado di risposta pari a un miglioramento ≥ 60% nel mEASI (Endpoint primario)>	50,8%	71,6%
Miglioramento ≥ 90% nella valutazione globale del medico	28,5%	47,7%

§ trattamento con corticosteroide topico = idrocortisone butirrato 0,1% sul tronco e sulle estremità, idrocortisone acetato 1% sul viso e sul collo

L’incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi di trattamento. Bruciore della cute, herpes simplex, intolleranza all’alcool (vampate alla faccia o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche), sensazione di formicolio, iperestesia, acne e dermatiti fungine si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con tacrolimus. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei parametrivitali in entrambi i gruppi di trattamento nel corso dello studio.

Nel secondo studio, bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con dermatite atopica da moderata a gravesono stati trattati, due volte al giorno per tre settimane, con tacrolimus unguento 0,03%, tacrolimusunguento 0,1% o idrocortisone acetato unguento 1%. L’endpoint primario, nel corso dello studio, erail valore medio dell’AUC (area sotto la curva) come percentuale del

punteggio mEASI rispetto allavalutazione basale. I risultati di questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, hannodimostrato che tacrolimus unguento 0,03% e 0,1%, è significativamente più efficace (p<0,001 perentrambi) di idrocortisone acetato unguento 1% (Tabella 2).

Tabella 2. Efficacia dell’unguento 0,1% innovatore rispetto all’idrocortisone acetato unguento 1% alla terza settimana.

	Idrocortisone acetato 1% (N=185)	Tacrolimus 0,03% (N=189)	Tacrolimus 0,1% (N=186)
Mediana del mEASI come percentualedell’A UC media al basale (Endpointprimario )§	64,0%	44,8%	39,8%
Miglioramento ≥ 90% nella valutazione globale del medico	15,7%	38,5%	48,4%

§ valori più bassi = maggiore miglioramento

L’incidenza del bruciore cutaneo locale è stata più alta nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo in trattamento con idrocortisone. Il prurito è diminuito nel tempo nei gruppi con tacrolimus ma non nel gruppo con idrocortisone. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei parametrivitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.

L’endpoint del terzo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato è stata la valutazione dell’efficacia e sicurezza di tacrolimus unguento 0,03% applicato una o due volte al giorno in confronto all’applicazione due volte al giorno di idrocortisone acetato unguento 1% in bambini con dermatite atopica da moderata a grave. La durata del trattamento è statasinoa tre settimane.

Tabella 3. Efficacia degli unguenti innovatori rispetto all’idrocortisone acetato unguento 1% alla terza settimana.

	Idrocortisone acetato 1% Due volte al giorno (N=207)	Tacrolimus 0,03% Una volta al giorno (N=207)	Tacrolimus 0,03% Due volte al giorno (N=210)
Mediana dell’mEASI come diminuzione percentuale	47,2%	70,0%	78,7%

(Endpoint primario)§
Miglioramento ≥ 90% nellavalutazione globale delmedico	13,6%	27,8%	36,7%

§ valori più alti = maggiore miglioramento

L’endpoint primario è stato definito come il decremento percentuale del mEASI dal basale alla fine del trattamento. Un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato con tacrolimus unguento 0,03% una o due volte al giorno rispetto a idrocortisone acetato unguento due volte al giorno (p<0,001 per entrambi). Il trattamento con tacrolimus unguento 0,03% due volte al giorno è risultato più efficace dell’applicazione una volta al giorno (Tabella 3). L’incidenza di bruciore cutaneo locale è stata superiore nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei parametrivitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.

Nel quarto studio, in aperto e di lunga durata per la valutazione della sicurezza, approssimativamente800 pazienti (età ≥2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento 0,1% per un periodo fino a quattro anni, inmodo intermittente o continuativo, con 300 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per almeno treanni e 79 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 42 mesi. In base alla variazionerispetto al basaledel punteggio EASI e dell’area corporea affetta, i pazienti, indipendentementedall’età, hanno mostrato un miglioramento della loro dermatite atopica a tutte le rilevazioni temporalisuccessive. Inoltre, non si è evidenziata perdita di efficacia per tutta la durata dello studio clinico.

L’incidenza globale degli eventi avversi ha mostrato tendenza a decrescere al progredire dello studioper tutti i pazienti indipendentemente dall’età. I tre eventi avversi più comuni riportati sono statisintomi simil-influenzali (sindrome da raffreddamento, raffreddore, influenza, infezioni delle vierespiratorie superiori, ecc.), prurito e bruciore cutaneo. In questo studio di lunga durata non sono statiosservati eventi avversi non riportati in studi di breve durata e/o osservati negli studi precedenti.

L’efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguento nel trattamento di mantenimento della dermatiteatopica da lieve a grave sono state valutate in

524 pazienti in due studi clinici multicentrici di Fase IIIdal disegno simile, rispettivamente unoin pazienti adulti (≥16 anni) e uno in pazienti pediatrici (2- 15 anni).

In entrambi gli studi, i pazienti con patologia in atto sono stati sottoposti a un periodo di trattamento inaperto (Open-Label Period, OLP) durante il quale sono state trattate, per un massimo di 6 settimane, lelesioni affette con tacrolimus unguento due volte al giorno finché il miglioramento ha raggiunto unpunteggio prefissato (Punteggio Globale dello Sperimentatore, Investigators Global Assessment –IGA ≤2, cioè lesioni scomparse, quasi scomparse o presenti in forma lieve). In seguito, i pazienti hanno iniziato un periodo di controllo della

malattia in doppio cieco (Double-blind Control Period,DCP) per 12 mesi. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere tacrolimus unguento (0,1% per gliadulti, 0,03% per i bambini) o veicolo, una volta al giorno due volte la settimana, il lunedi e il giovedi.

Al verificarsi di una riacutizzazione della malattia, i pazienti erano trattati in aperto con tacrolimusunguento due volte al giorno fino a un massimo di 6 settimane finché il punteggio IGA non fosseritornato pari a ≤2.

L’endpoint primario in entrambi gli studi è stato quello di valutare il numero di esacerbazioni della malattia cherichiedevano un “sostanziale intervento terapeutico” durante il periodo DCP, definite come unaesacerbazione con un IGA di 3-5 (cioè grado di malattia moderato, grave e molto grave) durante ilprimo giorno di riacutizzazione, e che richiedesse più di 7 giorni di trattamento. Entrambi gli studihanno mostrato un significativo beneficio con il trattamento due volte alla settimana con tacrolimusunguento rispetto agli obiettivi chiave primari e secondari in un periodo di 12 mesi, in unapopolazione di pazienti affetti da dermatite atopica da lieve a grave. In una sottoanalisi di popolazionedi pazienti affetti da dermatite atopica da moderata a grave queste differenze sono rimastestatisticamente significative (Tabella 4). In questi studi non sono stati osservati eventi avversinon segnalati precedentemente.

Tabella 4. Efficacia (sottopopolazione da moderata a grave) degli unguenti innovatori rispetto al veicolo.

	Adulti, ≥16 anni		Bambini, 2-15 anni
	Tacrolimus 0,1% Due volte alla settimana (N=80)	Veicolo Due volte alla settimana (N=73)	Tacrolimus 0,03% Due volte alla settimana (N=78)	Veicolo Due volte alla settimana (N=75)
Valore mediano del numero di DE richiedenti interventi sostanziali, corretto per il tempo di rischio (% di pazienti senza DE che necessitano di interventi sostanziali)	1,0 (48,8%)	5,3 (17,8%)	1,0 (46,2%)	2,9 (21,3%)
Valore mediano del tempo alla prima DE che richiede interventi	142 giorni	¹⁵ giorni	217 giorni	³⁶ giorni

sostanziali
Valore mediano del numero di DE corretto per il tempo di rischio (% di pazienti senza alcun periodo di DE)	1,0 (42,5%)	6,8 (12,3%)	1,5 (41,0%)	3,5 (14,7%)
Valore mediano del tempo alla prima DE	123 giorni	¹⁴ giorni	146 giorni	¹⁷ giorni
Percentuale media (DS) di giorni di trattamento della riacutizzazion e di DE	16,1 (23,6)	39,0 (27,8)	16,9 (22,1)	29,9 (26,8)

DE: esacerbazione della malattia (DiseaseExacerbation)

P<0,001 a favore di tacrolimus unguento 0,1% (adulti) e 0,03% (bambini) per gli endpoint chiave primari e secondari.

E’ stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, della durata di 7 mesi a gruppi paralleli dipazienti pediatrici (2-11 anni) affetti da dermatite atopica da moderata a grave. In un braccio i pazientisono stati trattati con tacrolimus 0,03% unguento (n=121) due volte al giorno per 3 settimane esuccessivamente una volta al giorno fino alla scomparsa delle lesioni. Nel braccio di controllo ipazienti sono stati trattati con idrocortisone acetato 1% unguento (HA) per testa e collo e idrocortisonebutirrato 0,1% unguento per tronco e arti (n=111) due volte al giorno per 2 settimane esuccessivamente con HA due volte al giorno su tutte le zone affette. Durante questo periodo, tutti ipazienti e i soggetti di controllo (n=44) hanno ricevuto una immunizzazione primaria ed un richiamo con unvaccino proteina-coniugato contro il sierogruppo C della Neisseria meningitidis.

Lendpoint primario dello studio è stato il tasso di risposta alla vaccinazione, definito quale percentuale dipazienti con un titolo anticorpale battericida sierico (SBA) ≥8 alla visita della settimana 5. L’analisidel tasso di risposta alla settimana 5 ha mostrato un’equivalenza fra i gruppi di trattamento(idrocortisone 98,3%, tacrolimus unguento 95,4%; 7-11 anni: 100% in entrambi i bracci). I risultati nelgruppo di controllo erano simili.

La risposta primaria alla vaccinazione non risultava influenzata.

Efficacia e sicurezza clinica di Dermitopic 0,1% unguento

650 pazienti adulti affetti da dermatite atopica da moderata a grave sono stati inclusi in uno studio di equivalenza terapeutica multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a tre bracci, con assegnazione in parallelo. La durata del trattamento è stata di 6 settimane. Un totale di 650 pazienti doveva essere randomizzato e trattato in rapporto 2:2:1 con Dermitopic 0,1% unguento,tacrolimus unguento 0,1% innovatore o placebo [veicolo (la base dell’unguento)]. I pazienti sono stati trattati con ciascuno dei prodotti coinvolti nello studio due volte al giorno per 6 settimane con un rapporto di 2:2:1. Il braccio di trattamento è stato determinato dal programma di randomizzazione. I pazienti hanno visitato la clinica in 09 diverse occasioni per una valutazione comparativa di sicurezza e di efficacia.

Per la valutazione degli obiettivi primari e secondari sono stati considerati i pazienti inclusi nelle popolazioni “per-protocol” (PP) e “intent-to-treat (ITT)”. Su 650 pazienti, 547 pazienti sono stati qualificati per il set PP e 630 pazienti sono stati qualificati per il set ITT. Lendpoint primario è stato definito come la variazione media percentuale dal basale (% CFB) nel punteggio totale EASI per i set PP e ITT.

Tabella 5. Media del punteggio EASI per il set PP:

Parametro	Dermitopic 0,1 % unguento (N=220)	Unguento 0,1% innovatore (N=224)	Placebo (N=103)
Media (SD) punteggio totale EASI al basale	15,35 (12,150)	15,51 (11,486)	14,73 (12,203)
Media (SD) punteggio totale EASI alla fine del trattamento (6 settimane)	3,25 (4,899)	3,03 (4,962)	8,71 (10,593)
Variazione assoluta dal basale al termine del trattamento nel punteggio totale EASI	12,307 (10,2213)	12,525 (9,9890)	6,282 (5,9339)

Tabella 6. Media del punteggio EASI per il set ITT:

Parametro	Dermitopic 0,1 % unguento (N=253)	Unguento 0,1% innovatore (N=251)	Placebo (N=126)
Media (SD) punteggio totale EASI al basale	15,28 (11,835)	15,28 (11,356)	14,63 (11,501)
Media (SD) punteggio totale EASI alla fine del trattamento (6 settimane)	3,68 (5,968)	3,20 (5,461)	9,84 (11,863)
Variazione assoluta dal basale al termine del trattamento nel punteggio totale EASI	11,975 (9,9381)	12,012 (9,9221)	6,636 (6,7981)

Tabella 7. Efficacia di Dermitopic 0,1% unguento vs tacrolimus unguento 0,1% innovatore a 6 settimane

Parametri	Dermitopic 0,1% unguento vs unguento 0,1% innovatore due volte al giorno
Media % CFB nel	-2,23 % (95 % CI: -8,60 % a 4,13 %)
punteggio totale EASI per	(N=547)
il set PP
Media % CFB nel	-3,52 % (95 % CI: -11,01 % a 3,97 %)
punteggio totale EASI per	(N=630)
il set ITT

L’intervallo di confidenza (CI) al 95% per la differenza nella variazione media percentuale del punteggio totale EASI rispetto al basale per il test rispetto al prodotto innovatore per il set PP è entro il limite prestabilito (-15,00%, 15,00%) per l’equivalenza terapeutica.

Tabella 8. Efficacia di Dermitopic 0,1% unguento e tacrolimus unguento 0,1% innovatore rispetto al placebo a 6 settimane.

Parametri	Dermitopic 0,1% unguento due volte al giorno	Unguento 0,1% innovatore due volte al giorno
Media % CFB nel	28,46 %	30,70 %
punteggio totale EASI per	(97,5 % CI: 19,62 % to	(97,5 % CI: 21,88 % to
il set PP rispetto al placebo	37,30 %)	39,51 %)
	(N=547)	(N=547)
Media % CFB nel	35,26 %	38,78 %
punteggio totale EASI per	(97,5 % CI: 25,12 % to	(97,5 % CI: 28,62 % to
il set ITT rispetto al	45,41 %)	48,95 %)
placebo	(N=630)	(N=630)

Il limite inferiore dell’intervallo di confidenza (CI) al 97,5% per la differenza nella variazione media percentuale del punteggio totale EASI rispetto al basale di Dermitopic 0,1% unguento verso il placebo e dell’ unguento 0,1% innovatore verso il placebo è maggiore di 0 per il set PP, dimostrando la superiorità di Dermitopic 0,1% unguento e dell’ unguento 0,1% innovatore rispetto al placebo.

L’incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi in trattamento con tacrolimus unguento. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati dolore in sede diapplicazione, prurito in sede di applicazione, prurito, sensazione di bruciore cutaneo, ipersensibilitàin sede di applicazione, irritazione cutanea, papule in sede di applicazione, calore in sede di applicazione e dermatite atopica. Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei parametrivitali in tutti i gruppi di trattamento nel corso dello studio.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Dati clinici hanno dimostrato che le concentrazioni di tacrolimus nella circolazione sistemica doposomministrazione topica sono minime e, quando misurabili, transitorie.

Assorbimento

Dati provenienti da volontari sani indicano che l’esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente all’applicazione topica singola o ripetuta di tacrolimus unguento, è scarsa o nulla.

La maggior parte dei pazienti (adulti e bambini) trattati per dermatite atopica con una o più applicazioni di unguento di tacrolimus (0,03 – 0,1%) e dei neonati a partire dai 5 mesi di età, trattati con tacrolimus unguento (0,03%) presentavano concentrazioni ematiche <1,0 ng/ml. I casi in cui la concentrazione ematica era superiore a 1,0 ng/ml erano di natura transitoria. L’esposizione sistemica aumenta con l’aumentare delle aree trattate. Tuttavia, sia la quantità che la velocità di assorbimento topico di tacrolimus decrescono con la guarigionedella cute. Sia negli adulti che nei bambini con una media del 50% di superficie corporea trattata, l’esposizione sistemica (cioè AUC) di tacrolimus da tacrolimus unguento è approssimativamente 30 volte minore di quella vista con un dosaggio orale immunosoppressivo in pazienti trapiantati di rene odi fegato. La più bassa concentrazione ematica di tacrolimus con la quale l’effetto sistemico può essere osservato non è nota.

Non c’è stata evidenza di accumulo sistemico di tacrolimus in pazienti (adulti e bambini) trattati per lunghi periodi (fino ad un anno) con tacrolimus unguento.

Distribuzione

A causa della bassa esposizione sistemica di tacrolimus unguento, l’elevato legame di tacrolimus(>98,8%) con le proteine del plasma non è considerato clinicamente rilevante.

A seguito di applicazioni topiche di tacrolimus unguento, tacrolimus è selettivamente rilasciato sullacute con una minima diffusione nella circolazione sistemica.

Biotrasformazione

Non è stato rilevato metabolismo di tacrolimus da parte della cute umana. Tacrolimus disponibile pervia sistemica è prevalentemente metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.

Eliminazione

Nella somministrazione endovenosa, tacrolimus è risultato un farmaco a lenta velocità di eliminazione.

La clearance corporea media è circa 2,25 l/h. L’eliminazione epatica di tacrolimus disponibile per viasistemica può essere ridotta nei soggetti con grave insufficienza epatica, o nei soggetti che sono trattatiin concomitanza con farmaci che sono potenti inibitori di CYP3A4.

A seguito di ripetute applicazioni locali dell’unguento, l’emivita media di tacrolimus è stata stimataessere di 75 ore negli adulti e 65 ore nei bambini.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tacrolimus dopo applicazione topica è simile a quella riportata nell’adulto, conesposizione sistemica minima e assenza di accumulo (vedere sopra).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Tossicità dopo trattamenti ripetuti e tollerabilità locale

L’applicazione topica ripetuta di tacrolimus unguento, oppure del suo veicolo, nei ratti, conigli eporcellini nani è risultata essere associata a lievi variazioni della cute, quali eritema, edema e papule.Nei ratti il trattamento topico di lunga durata con tacrolimus ha portato ad uno stato di tossicitàsistemica, che ha comportato alterazioni a carico di reni, pancreas, occhi e sistema nervoso. Levariazioni sono dovute all’elevata esposizione dei roditori, risultante dall’elevato assorbimentotransdermico di tacrolimus. L’unica variazione di natura sistemica osservata nei porcellini nani, perelevate concentrazioni di unguento (3%), è stata un aumento del peso corporeo leggermente inferiorenelle femmine.

I conigli si sono dimostrati particolarmente sensibili alla somministrazione di tacrolimus per viaendovenosa, in quanto hanno manifestato effetti cardiotossici reversibili.

Mutagenicità

I test in vitro ed in vivo non hanno indicato un potenziale di genotossicità di tacrolimus.

Carcinogenicità

Gli studi sulla carcinogenicità sistemica nei topi (18 mesi) e nei ratti (24 mesi) non hanno evidenziatoun potenziale carcinogenicodi tacrolimus.

Nello studio di carcinogenicità dermica, della durata di 24 mesi, eseguito sui topi con l’applicazione diunguento allo 0,1%, non si sono manifestati tumori della cute. Nel corso dello stesso studio, è stataosservata un’accresciuta incidenza del linfoma, associata a una elevata esposizione sistemica.

Nell’ambito di uno studio sulla fotocarcinogenicità, topi albini glabri sono stati trattati cronicamentecon tacrolimus unguento e radiazioni UV. Gli animali trattati con tacrolimus unguento avevanomostrato una riduzione statisticamente significativa nel tempo di sviluppo di tumori cutanei(carcinoma a cellule squamose) e nell’incremento del numero di tumori. Non è chiaro se l’effetto ditacrolimus sia dovuto a un’immunosoppressione sistemica o a un effetto locale. Non è possibileescludere completamente un rischio per gli esseri umani dal momento che il potenziale diimmunosoppressione locale nell’uso a lungo termine di tacrolimus unguento non è noto.

Tossicità della riproduzione

Tossicità embrio/fetale è stata osservata nei ratti e nei conigli, ma soltanto a dosi che hanno prodottouna significativa tossicità nelle madri. Era stata rilevata una ridotta funzionalità spermatica nei ratti maschitrattati adalte dosi sottocutanee di tacrolimus.