Granocyte 34 milioni ui/ml, polvere e solvente per soluzione

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Granocyte 34 milioni ui/ml, polvere e solvente per soluzione: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Granocyte

INDICE DELLA SCHEDA

Granocyte 34 milioni ui/ml, polvere e solvente per soluzione: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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GRANOCYTE 34 milioni UI/ml, polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione in siringa preriempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Lenograstim* (rHuG-CSF) 33,6 milioni Unità Internazionali (equivalenti a 263 microgrammi) per ml dopo ricostituzione

prodotto con tecnologia DNA ricombinante su cellule ovariche dell’hamster cinese (CHO). Eccipienti noti per avere un effetto o un’azione riconosciuti: fenilalanina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione in siringa preriempita.

Polvere bianca

Solvente: soluzione limpida, incolore

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Granocyte è indicato negli adulti, adolescenti e nei bambini con età superiore ai 2 anni per:

La riduzione della durata della neutropenia in pazienti (con neoplasia non mieloide) sottoposti a terapia mieloablativa, seguita da trapianto di midollo osseo (BMT) e considerati ad aumentato rischio di neutropenia grave prolungata.

La riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti sottoposti a

schemi di chemioterapia citotossica associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile.

La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC), nei pazienti e anche nei donatori sani.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere somministrata solamente presso un centro oncologico e/o ematologico specializzato. GRANOCYTE può essere somministrato per iniezione sottocutanea o per infusione endovenosa. Le istruzioni per la manipolazione particolare o per la preparazione del prodotto sono fornite al paragrafo 6.6.

La dose raccomandata di Granocyte è 19,2 MUI (150 mcg) per m2 al giorno, terapeuticamente equivalenti a 0,64 MIU (5 mcg) per kg al giorno in caso di: trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo, chemioterapia citotossica convenzionale, mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia.

Granocyte 34 milioni UI/ml può essere utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 1,8 m2.

Per la mobilizzazione delle PBPC con Granocyte da solo, la dose raccomandata è di 1,28 MUI (10 mcg) per kg al giorno.

Adulti:

Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo

Granocyte dev’essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m 2 al giorno in infusione endovenosa, della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma di iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive all’impianto di midollo osseo. La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l’attesa concentrazione minima di neutrofili (nadir) e la conta degli stessi non sia rientrata in limiti stabili compatibili con l’interruzione del trattamento, fino a un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia.

Si prevede che entro 14 giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normale livello di neutrofili.

In corso di chemioterapia citotossica convenzionale

Granocyte alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m2 al giorno dev’essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive alla chemioterapia citotossica (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

La somministrazione quotidiana di Granocyte deve essere continuata fino a che non venga superato l’atteso nadir e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compatibili con la cessazione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia.

Anche se si può verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primi due giorni di terapia, il trattamento con Granocyte non deve essere interrotto poiché si osserva generalmente una comparsa più precoce del nadir ed un più rapido ritorno alla norma con la continuazione del trattamento.

Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC)

Dopo chemioterapia, Granocyte deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m2 al giorno per iniezione sottocutanea entro un periodo di 1 – 5 giorni dopo il completamento della chemioterapia, in accordo al regime chemioterapico somministrato per la mobilizzazione.

Granocyte deve essere somministrato fino all’ultima leucoaferesi.

Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria è in aumento, o dopo la determinazione del contenuto di cellule CD34+ nel sangue con un metodo convalidato. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+ cellule per kg).

Nella mobilizzazione di PBPC con Granocyte usato da solo, Granocyte deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 1,28 MUI (10 mcg) per kg al giorno come iniezione sottocutanea per 4-6 giorni. La leucoaferesi deve essere effettuata tra il 5° e il 7° giorno. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+ cellule per kg).

Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kg somministrata per via sottocutanea per 5-6 giorni permette una raccolta di cellule CD34+  3 x 106 /kg di peso corporeo, con una singola leucoaferesi nell’83% dei soggetti e con due leucoaferesi nel 97% dei soggetti.

Nell’anziano

Negli studi clinici con Granocyte è stato incluso un piccolo numero di pazienti con età fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell’anziano e quindi non si possono raccomandare dosi specifiche.

Nel bambino

Nella riduzione della durata della neutropenia dopo terapia mieloablativa seguita da BMT o dopo chemioterapia citotossica, la dose nei bambini con età maggiore di 2 anni e negli adolescenti è la stessa che negli adulti.

Sono disponibili dati molto limitati per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico alle dosi previste per l’adulto.

La sicurezza e l’efficacia di Granocyte nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state definite. Granocyte 34 milioni UI/ml può essere usato in pazienti con una superficie corporea fino a 1,8 m2.

04.3 Controindicazioni

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Indice

Granocyte non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al lenograstim o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4).

Granocyte non deve essere usato per aumentare l’intensità della dose della chemioterapia citotossica al di là del dosaggio stabilito e degli schemi posologici consueti, poiché Granocyte può ridurre la mielotossicità ma non la tossicità globale dei farmaci citotossici.

Non deve essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica. Non deve essere somministrato a pazienti

con neoplasia mieloide diversa dalla leucemia mieloide acuta “de novo

con leucemia mieloide acuta “de novo” sotto i 55 anni di età

e/o con leucemia mieloide acuta “de novo” con citogenetica favorevole, cioè t(8;21), t(15;17) e inv. (16).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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di cellule maligne

I fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati, sempre in vitro, in alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Granocyte nei pazienti con mielodisplasia o leucemia mieloide acuta secondaria, o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. Perciò non deve essere usato in queste indicazioni. Particolare attenzione deve essere usata nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta. Gli studi clinici non hanno stabilito se Granocyte possa influenzare la progressione della sindrome mielodisplastica a leucemia mieloide acuta. Particolare cautela deve essere esercitata nel suo impiego in tutte le condizioni pre-neoplastiche mieloidi. Dato che alcuni tumori con caratteristiche non specifiche possono in casi eccezionali esprimere un recettore G-CSF, particolare cautela deve essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF.

Nei bambini affetti da ALL

Nei bambini affetti da ALL è stato segnalato un aumento del rischio di leucemia mieloide secondaria o di sindrome mielodisplastica associata a CSFs. Un rischio analogo è stato rilevato in una revisione sistematica di 25 studi randomizzati e controllati su 12.804 pazienti adulti affetti da tumori solidi o linfomi. Tale rischio, tuttavia, non aveva impatto negativo sull’esito a lungo termine negli adulti in studio. Pertanto, GRANOCYTE 34 milioni UI / ml deve essere somministrato nei bambini, ed in particolare in quelli con prognosi favorevole a lungo termine, solo dopo attenta valutazione dei benefici a breve termine, in funzione dei rischi a lungo termine.

Leucocitosi

Una conta leucocitaria superiore a 50×109/l non è stata osservata in nessuno dei 174 pazienti inseriti negli studi clinici e trattati con 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die) a seguito di trapianto di midollo osseo. Una conta di globuli bianchi uguale o superiore a 70×109/l è stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica e trattati con Granocyte alla dose di 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die). Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. A causa dei rischi potenziali associati ad una grave leucocitosi, la conta dei globuli bianchi deve essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia con Granocyte. Se il numero dei leucociti supera i 50×109/l dopo l’atteso nadir, Granocyte deve essere interrotto immediatamente.

Durante la mobilizzazione delle PBPC, Granocyte deve essere interrotto se la conta dei leucociti aumenta a valori

> 70 x 109/l.

Eventi avversi a livello polmonare

Dopo somministrazione di G-CSF, sono stati riportati rari eventi avversi a livello polmonare (>0,01% e < 0,1%), in particolare polmonite interstiziale.

I pazienti con una recente storia di infiltrati polmonari o polmonite possono essere ad alto rischio.

La comparsa di sintomi polmonari o segni come tosse, febbre e dispnea, in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari ed il peggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrom).

Il trattamento con Granocyte deve essere immediatamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato.

Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo

Particolare attenzione deve essere rivolta al recupero delle piastrine, dato che negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo la media della conta piastrinica era più bassa nei pazienti trattati con Granocyte rispetto a quelli trattati con placebo.

L’effetto di Granocyte sulla incidenza e gravità della malattia “Graft vs Host” acuta e cronica non è stato ancora ben determinato.

In chemioterapia citotossica convenzionale

L’uso di Granocyte non è raccomandato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.5).

Non è stata stabilita la sicurezza dell’uso di Granocyte con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicità cumulativa o predominante sulle piastrine (nitrosurea, mitomicina).

La somministrazione di Granocyte potrebbe aumentare la tossicità di questi agenti, in particolare verso le piastrine.

Rischi associati all’incremento della dose di chemioterapia

La sicurezza e l’efficacia di Granocyte non sono ancora state stabilite in corso di intensificazione della chemioterapia. Non deve essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra cicli di chemioterapia e/o per incrementare la dose dei chemioterapici. La tossicità a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazione della chemioterapia con Granocyte.

Speciali precauzioni nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico Scelta del metodo di mobilizzazione

Studi clinici condotti nella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che, come verificato nello stesso laboratorio, la mobilizzazione delle PBPC è stata superiore quando Granocyte veniva usato dopo chemioterapia rispetto a quando veniva usato da solo. Tuttavia la scelta tra i due metodi di mobilizzazione deve essere effettuata in relazione agli obiettivi globali del trattamento per ogni singolo paziente.

Precedente esposizione a radioterapia e/o ad agenti citotossici

I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva e/o a radioterapia, potrebbero non mostrare una mobilizzazione delle PBPC sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (≥ 2,0 x 106 CD34+/kg) e quindi un recupero ematologico adeguato.

Il programma di trapianto di PBPC deve essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia ad alte dosi deve essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate. Se la raccolta è bassa, il trapianto di PBPC deve essere sostituito da altre forme di trattamento.

Valutazione della quantità di cellule progenitrici raccolte

Deve essere posta particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte, poiché i risultati dell’analisi delle cellule CD34+ ottenuti con la citometria a flusso variano da laboratorio a laboratorio.

La raccolta minima di cellule CD34+ non è ben definita. La raccomandazione di una raccolta minima di CD34+

2,0×106 cellule /kg si basa su dati di letteratura, al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica. Raccolte di CD34+

> 2,0 x 106 cellule/kg sono associate a recupero più rapido, compreso quello delle piastrine, mentre raccolte più basse determinano un recupero più lento.

In donatori sani

La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico, procedura che non porta a diretti benefici sulla popolazione sana, deve essere presa in considerazione solo nell’ambito delle delimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo, quando applicabili.

L’efficacia e la sicurezza di Granocyte non sono state valutate in donatori di età superiore a 60 anni, pertanto, per tali soggetti, questa procedura non è raccomandata. Sulla base di alcuni regolamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, non devono essere presi in considerazione i donatori minorenni.

La procedura di mobilizzazione delle PBPC deve essere considerata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio di idoneità alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ai normali valori ematologici. Leucocitosi marcata (WBC > 50 x 109/l) è stata osservata nel 24% dei soggetti studiati. È stata osservata trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) correlata all’aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasionalmente rilevati valori < 50 x 109/l dopo leucoaferesi, tutti reversibili, senza la comparsa di eventi clinici avversi correlati.

Perciò la leucoaferesi non deve essere condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell’emostasi. Se è necessaria più di una leucoaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine < 100 x 109/l prima dell’aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono < 75 x 109/l.

Se possibile l’inserimento di un catetere venoso centrale deve essere evitato, tenendo in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilità di accesso venoso.

In seguito all’uso di G-CSF in normali donatori sono state osservate modifiche citogenetiche transitorie. Il significato di queste modifiche non è noto.

Un follow-up a lungo termine sulla sicurezza nei donatori è in corso. Tuttavia non si può escludere il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno. Si raccomanda al centro che conduce l’aferesi di effettuare una registrazione ed un controllo sistematico dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per assicurare un monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

Durante l’esperienza post-marketing, eventi avversi di natura polmonare (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea ed ipossia) sono stati segnalati nei donatori sani. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o confermati deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Granocyte e devono essere fornite adeguate cure mediche.

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Nei riceventi di cellule staminali periferiche allogeniche mobilizzate con Granocyte

Il trapianto di cellule staminali allogeniche può essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico (Graft versus Host) ed i dati a lungo termine sulla funzionalità del trapianto sono scarsi.

Altre precauzioni particolari

La sicurezza e l’efficacia di Granocyte nei pazienti con grave compromissione della funzione renale od epatica non sono state stabilite.

Nei pazienti con cellule progenitrici mieloidi sostanzialmente ridotte di numero (ad esempio a causa di precedenti esposizioni intensive a radio/chemioterapie), la risposta dei neutrofili è talvolta ridotta e la sicurezza di Granocyte non è stata accertata.

Sono stati osservati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza sia nei donatori sani che nei pazienti in seguito a somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate attentamente (esami clinici, ultrasuoni). Nel caso vengano riportati dolori alla parte superiore sinistra dell’addome o dolore alla punta della spalla deve essere presa in considerazione la diagnosi di rottura della milza.

La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione di G-CSF, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. Nei pazienti che sviluppano la sindrome da perdita capillare la somministrazione di Lenograstim deve essere interrotta e va istituito un appropriato trattamento sintomatico, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

In pazienti con anemia falciforme e nei soggetti portatori del tratto falciforme, l’uso di lenograstim si può associare a crisi di falcizzazione. Pertanto, Granocyte deve essere prescritto con cautela in pazienti con anemia falciforme o in soggetti portatori del tratto falciforme

GRANOCYTE contiene fenilalanina che può essere dannosa per le persone affette da fenilchetonuria.

Il cappuccio copri ago della siringa preriempita contiene gomma naturale (derivato del lattice) che può causare gravi reazioni allergiche in soggetti predisposti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Data la sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si moltiplicano rapidamente, l’uso di Granocyte non è raccomandato nel periodo compreso fra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.

04.6 Gravidanza e allattamento

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za

Non ci sono dati adeguati sull’uso di lenograstim in donne gravide. Gli studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto.

Granocyte non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se lenograstim venga escreto nel latte materno. L’escrezione di lenograstim nel latte non è stata studiata negli animali.

L’allattamento al seno dovrebbe essere interrotto durante la terapia con Granocyte.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Il profilo di sicurezza è simile nei bambini, negli adolescenti e negli adulti.

Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo

In studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo, la media della conta delle piastrine è risultata più bassa nei pazienti trattati con Granocyte rispetto ai pazienti trattati con placebo, senza un aumento dell’incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico e il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l’ultima trasfusione di piastrine è risultato simile nei due gruppi (vedere paragrafo 4.4).

Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo e nella neutropenia da chemioterapia

I più frequenti eventi avversi segnalati in studi clinici (15%) sono stati gli stessi nei pazienti trattati sia con Granocyte che con placebo.

Gli eventi avversi sono stati quelli generalmente rilevati durante i regimi di condizionamento e durante chemioterapia nei pazienti tumorali.

Gli eventi avversi riportati più di frequente sono stati infezioni/infiammazione della cavità orale, sepsi e infezioni, febbre, diarrea, dolore addominale, vomito, nausea, rash, alopecia, e cefalea.

Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono transitori, da lievi a moderati: dolore, dolore alle ossa, dolore alla schiena, astenia, febbre, cefalea e nausea, aumento dei valori di ALAT/ASAT, della fosfatasi alcalina e di LDH.

Trombocitopenia e leucocitosi correlate all’aferesi sono state osservate rispettivamente nel 42% e 24% dei soggetti in studio.

Sono stati segnalati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza.

Sono state segnalate reazioni avverse polmonari rare, come dispnea, ipossia o emottisi, compresa, molto raramente, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome) (vedere paragrafo 4.4).

Molto raramente sono state riportate reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi, insorte in seguito alla prima somministrazione sottocutanea di lenograstim.

Sorveglianza post-marketing delle reazioni avverse pericolose per la vita:

La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita se il trattamento viene ritardato, è stata riportata, nella sorveglianza post-marketing, come evento non comune (≥ 1/1000 a < 1/100) in seguito alla somministrazione dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie, prevalentemente nei pazienti neoplastici sottoposti a chemioterapia (vedere paragrafo 4.4).

Frequenza delle reazioni avverse rilevata negli studi clinici e da dati di post-marketing.

Molto comune (≥10%); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1000 e ≤1/100); raro (≥1/10000 e ≤1/1000); molto raro (≤1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Esami diagnostici Valori elevati di LDH
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucocitosi, trombocitopenia Aumento del volume della milza Rottura della milza(5)
Patologie del sistema nervoso Cefalea, astenia
Patologie vascolari Sindrome da perdita capillare6
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Edema polmonare (3), polmonite interstiziale, infiltrati polmonari, fibrosi polmonare
Patologie gastrointestinali Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Vasculiti cutanee, sindrome di Sweet (4), eritema nodoso, pioderma gangrenoso, sindrome di Lyell
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore osseo, dolore alla schiena Dolore (1)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni nel sito d’iniezione
Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica, shock anafilattico
Patologie epatobiliari Valori elevati di ASAT/ALAT (2), valori elevati di fosfatasi alcalina

1/ Il rischio che si presenti dolore aumenta nei soggetti con valori alti dei globuli bianchi, specialmente se i globuli bianchi sono ≥ 50×109/l

2/ È stato osservato aumento transitorio di ASAT e/o ALAT. In molti casi le anomalie della funzionalità epatica sono migliorate dopo interruzione di lenograstim.

3/ Alcuni dei casi respiratori segnalati hanno causato insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ADRS) che possono essere fatali.

4/ La sindrome di Sweet, l’eritema nodoso e il pioderma gangrenoso sono stati descritti principalmente nei pazienti con tumori maligni ematologici, una condizione nota per essere associata a dermatosi neutrofila, ma anche nei pazienti con neutropenia non correlata al tumore.

5/ La rottura della milza è stata segnalata sia nei volontari sani che nei pazienti in trattamento con G-CSF (vedere 4.4).

6/ Sono stati riportati nell’ambito della sorveglianza post-marketing casi di sindrome da perdita capillare (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Gli effetti di un sovradosaggio di Granocyte non sono stati identificati (vedere paragrafo 5.3). L’interruzione della terapia con Granocyte generalmente determina una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli di normalità in 1-7 giorni. È stata descritta una conta di globuli bianchi di circa 50×10 9/l in uno dei tre pazienti a cui è stata somministrata la più alta dose di Granocyte, pari a 40 mcg/kg/die (5,12 milioni di Unità/kg/die) al 5° giorno di trattamento.

Nell’uomo, dosi fino a 40 mcg/kg/die non sono state associate con effetti collaterali tossici, eccetto dolore muscolo-scheletrico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: citochine, codice ATC L03AA10

Lenograstim (rHuG-CSF) appartiene al gruppo delle citochine, proteine biologicamente attive nel regolare la differenziazione e la crescita cellulare.

rHuG-CSF è un fattore che stimola i precursori cellulari dei neutrofili come è dimostrato dall’incremento del numero delle cellule CFU-S e CFU-GM nel sangue periferico.

Granocyte induce un aumento marcato del numero dei neutrofili nel sangue periferico entro le 24 ore.

Gli incrementi del numero dei neutrofili sono dose-dipendenti nell’ambito compreso fra 1 e 10 mcg/kg/die. Alla dose raccomandata, somministrazioni ripetute inducono un aumento della risposta neutrofila.

I neutrofili prodotti in risposta a Granocyte risultano normofunzionanti per quanto riguarda la fagocitosi e la chemiotassi.

Come altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha mostrato in vitro proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane.

L’uso di Granocyte in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o trattati con chemioterapie citotossiche porta ad una significativa riduzione della durata della neutropenia e delle complicanze associate.

L’impiego di Granocyte sia da solo che dopo chemioterapia, mobilizza le cellule progenitrici ematopoietiche nel sangue periferico. Queste Cellule Progenitrici autologhe del Sangue Periferico (PBPCs) possono essere raccolte e reinfuse dopo la chemioterapia citotossica ad alte dosi, sia in sostituzione che in aggiunta al trapianto di midollo osseo.

È stato dimostrato che le PBPC reinfuse, ottenute dopo mobilizzazione con Granocyte, sono in grado di ricostituire l’ematopoiesi e di ridurre il periodo necessario all’attecchimento, con il risultato di una marcata diminuzione del numero dei giorni di dipendenza dalla trasfusione piastrinica in confronto al trapianto di midollo osseo autologo.

Mediante l’analisi dei dati di 3 studi controllati in doppio cieco contro placebo su 861 pazienti (n=411 55 anni) è

stato dimostrato un rapporto rischio/beneficio favorevole per la somministrazione di lenograstim in pazienti oltre i

55 anni d’età sottoposti alla chemioterapia convenzionale per la leucemia mieloide acuta “ de novo”, con eccezione della leucemia mieloide acuta con citogenetica favorevole cioè t(8;21), t(15;17) e inv. (16). Il beneficio indotto da lenograstim nel sottogruppo di pazienti oltre i 55 anni d’età include un’accelerazione del recupero dei valori dei neutrofili, un aumento della percentuale dei pazienti senza episodi di infezione, una riduzione della durata dell’infezione, della durata dell’ospedalizzazione, della durata dell’antibioticoterapia IV. Comunque, questi risultati positivi non sono associati a diminuzione dell’incidenza delle infezioni gravi o letali, né a diminuzione della mortalità legata a infezioni.

Dati di uno studio in doppio cieco contro placebo condotto su 446 pazienti con leucemia mieloide acuta “de novo” hanno dimostrato che nel sottogruppo di 99 pazienti con citogenetica favorevole la sopravvivenza libera da eventi è significativamente inferiore nel braccio di lenograstim rispetto a quello del placebo; nel braccio di lenograstim è

stata inoltre osservata una tendenza verso la sopravvivenza globalmente inferiore rispetto ai dati del sottogruppo con citogenetica non favorevole.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica di Granocyte è dose e tempo dipendente.

Dopo somministrazioni ripetute (e.v., s.c.) le concentrazioni massime nel siero (immediatamente dopo l’infusione endovenosa o dopo l’iniezione sottocutanea) sono proporzionali alla dose iniettata.

Dosi ripetute di Granocyte somministrate con entrambe le due vie non mostrano effetti di accumulo del farmaco. Alla dose raccomandata, la biodisponibilità assoluta di Granocyte è pari al 30%. Il volume apparente di distribuzione (Vd) è approssimativamente di 1 l/kg di peso corporeo. Il tempo medio di permanenza è prossimo alle 7 ore dopo la somministrazione sottocutanea.

Allo stato di equilibrio dopo somministrazioni ripetute, l’emivita apparente di eliminazione sierica di Granocyte è di circa 3-4 ore dopo iniezione sottocutanea e più breve (1-1,5 ore) dopo infusione endovenosa.

La clearance plasmatica di rHuG-CSF è risultata incrementata di tre volte (da 50 a 150 ml/minuto) dopo somministrazioni sottocutanee ripetute.

Meno dell’1% di lenograstim è escreto nelle urine in forma immodificata, si ritiene quindi che venga metabolizzato in peptidi.

Durante dosi multiple per via sottocutanea le concentrazioni massime sieriche di lenograstim sono vicine a 100 pg/ml/kg di peso corporeo alla dose raccomandata. Esiste una correlazione positiva fra la dose e la concentrazione sierica di Granocyte e tra la risposta neutrofila e la quantità totale di lenograstim nel siero.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli animali, studi di tossicità acuta (fino a 1000 mcg/kg/die nei topi) e studi di tossicità subacuta (fino a 100 mcg/kg/die nelle scimmie) hanno dimostrato che gli effetti del sovradosaggio sono limitati ad una esacerbazione reversibile degli effetti farmacologici.

In studi condotti su ratti e conigli Granocyte non ha evidenziato attività teratogena. Un’aumentata incidenza di aborti è stata osservata nei conigli, ma non si sono evidenziate malformazioni.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Polvere

Arginina

Fenilalanina

Metionina

Mannitolo (E421)

Polisorbato 20

Acido cloridrico diluito (per l’aggiustamento del pH)

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

2,5 anni (30 mesi).

Dopo ricostituzione o diluizione, si raccomanda l’uso immediato.

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Tuttavia, è stata dimostrata la stabilità del medicinale ricostituito/diluito per 24 ore a 2°C-8°C (in frigorifero).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito/diluito vedere paragrafo 6.3

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

263 microgrammi di polvere in flaconcino (vetro tipo I) con tappo in gomma (gomma butile tipo I)

+ 1 ml di solvente in siringa preriempita (vetro tipo I) con cappuccio copriago (contenente lattice) + 2 aghi (19G e 26G); confezione da 1 o da 5.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Ogni prodotto/soluzione non utilizzato o materiale di rifiuto deve essere eliminato in accordo alle normative locali

Istruzioni per la preparazione

I flaconcini di Granocyte devono essere utilizzati una sola volta.

Granocyte deve essere ricostituito prima della somministrazione sottocutanea o endovenosa.

Preparazione della soluzione ricostituita di Granocyte

Utilizzando l’ago 19G contenuto nella confezione e la siringa monouso preriempita di solvente per Granocyte, operando in asepsi aggiungere il contenuto estraibile di una siringa preriempita di solvente per Granocyte al flaconcino contenente Granocyte.

Agitare delicatamente fino a completa dissoluzione. Non agitare energicamente. La soluzione parenterale ricostituita appare trasparente e priva di particelle.

La soluzione ricostituita deve essere preferibilmente utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito/diluito, vedere paragrafo 6.3.

Preparazione per la somministrazione sottocutanea

Preparare la soluzione ricostituita di Granocyte come descritto sopra.

Mantenendo l’ago 19G della siringa inserito nel flaconcino, prelevare il volume necessario di soluzione ricostituita dal flaconcino. Sostituire l’ago usato per la ricostituzione con l’ago 26G necessario per l’iniezione sottocutanea.

Somministrare immediatamente per iniezione sottocutanea (per le modalità di somministrazione vedere paragrafo 4.2).

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Preparazione dell’infusione per la somministrazione endovenosa:

Nel caso di uso endovenoso Granocyte deve essere diluito dopo ricostituzione. Preparare la soluzione ricostituita di Granocyte come descritto sopra.

Mantenendo l’ago della siringa inserito nel flaconcino, prelevare il volume richiesto di soluzione ricostituita dal flaconcino. Diluire la soluzione ricostituita di Granocyte alla concentrazione richiesta iniettando il volume richiesto in una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o in una soluzione di destrosio al 5%.

Somministrare per via endovenosa (per le modalità di somministrazione vedere paragrafo 4.2).

Granocyte è compatibile con i set di perfusione comunemente utilizzati se diluito sia in soluzione fisiologica 0,9% (sacchetti di polivinilcloruro e bottiglie di vetro) che in soluzione di destrosio 5% (bottiglie di vetro).

Sono sconsigliate diluizioni di Granocyte 34 milioni UI/ml a una concentrazione finale inferiore a 0,32 milioni UI/ml (2,5 mcg/ml). Un flaconcino ricostituito di Granocyte 34 milioni UI/ml non può essere diluito in volumi superiori a 100 ml.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Italfarmaco S.p.A. – Viale Fulvio Testi, 330 – 20126 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 028686044

34 milioni UI/ml, polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione in siringa preriempita 1 flaconcino polvere + 1 siringa preriempita solvente + 2 aghi

AIC n. 028686032

34 milioni UI/ml, polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione in siringa preriempita 5 flaconcini polvere + 5 siringhe preriempite solvente + 10 aghi

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Prima Autorizzazione: 13 febbraio 1995

Rinnovo dell’Autorizzazione: 28 luglio 2008

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Granocyte 34 – F 33,6 Miu+Sir 1 ml (Lenograstim)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: DA, BT, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prescrivibile su Diagnosi e Piano TerapeuticoSF, Prontuario terapeutico regionale, SH ATC: L03AA10 AIC: 028686044 Prezzo: 131,02 Ditta: Italfarmaco Spa


Granocyte 34 – F 33,6 Miu+Sir 1 ml (Lenograstim)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: BT, Prontuario terapeutico regionale, Prescrivibile su Diagnosi e Piano TerapeuticoSF, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), DA ATC: L03AA10 AIC: 042164018 Prezzo: 131,01 Ditta: Bb Farma Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

  • Granocyte 34 milioni ui/ml, polvere e solvente per soluzione – F 33,6 Miu+Sir 1 ml
  • Myelostim 34 milioni ui/ml, polvere e solvente per soluzione ini – F 33,6 Miu+Sir 1 ml

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