Kesimpta – Ofatumumab: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Kesimpta

Kesimpta

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kesimpta: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Kesimpta 20 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Kesimpta 20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Kesimpta 20 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 20 mg di ofatumumab in 0,4 mL di soluzione (50 mg/mL). Kesimpta 20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 20 mg di ofatumumab in 0,4 mL di soluzione (50 mg/mL).

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale completamente umano ottenuto da una linea cellulare murina (NS0) con la tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) in penna preriempita (Sensoready Pen) La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla-brunastra.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Kesimpta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR) con malattia attiva definita da caratteristiche cliniche o radiologiche (vedere paragrafo 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nella gestione di patologie neurologiche. Posologia La dose raccomandata è 20 mg di ofatumumab da somministrare tramite iniezione sottocutanea con: una somministrazione iniziale alle settimane 0, 1 e 2, seguita da

una somministrazione mensile successiva, a partire dalla settimana 4.

Dosi dimenticate

Se si dimentica un’iniezione, questa deve essere somministrata quanto prima senza attendere fino alla successiva dose pianificata. Le dosi seguenti devono essere somministrate agli intervalli raccomandati.

Popolazioni speciali Adulti oltre i 55 anni di età

Non sono stati effettuati studi in pazienti con SM di età superiore ai 55 anni. In base ai limitati dati disponibili, non sono considerati necessari aggiustamenti della dose in pazienti oltre i 55 anni di età (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non si prevede che i pazienti con compromissione renale richiedano un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non si prevede che i pazienti con compromissione epatica richiedano un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kesimpta nei pazienti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Il medicinale è destinato all’uso per autosomministrazione tramite iniezione sottocutanea.

Le sedi comuni per le iniezioni sottocutanee sono l’addome, la coscia e la parte superiore esterna del braccio.

La prima iniezione deve essere effettuata sotto la guida di un operatore sanitario (vedere paragrafo 4.4).

Le istruzioni complete per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti gravemente immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).

Infezione attiva severa fino a risoluzione (vedere paragrafo 4.4). Tumori maligni in fase attiva.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni correlate all’iniezione

I pazienti devono essere informati che le reazioni correlate all’iniezione (sistemiche) generalmente si possono verificare entro 24 ore e prevalentemente dopo la prima iniezione (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici sulla SMR sono stati osservati benefici limitati derivanti dalla premedicazione con steroidi. Se dovessero verificarsi, le reazioni correlate all’iniezione possono essere gestite con un trattamento sintomatico. Pertanto, l’uso della premedicazione non è richiesto.

I sintomi di reazione in sede di iniezione (locale) osservati negli studi clinici includono eritema, tumefazione, prurito e dolore (vedere paragrafo 4.8).

La prima iniezione deve essere effettuata sotto la guida di un operatore sanitario opportunamente formato (vedere paragrafo 4.2).

Infezioni

Si raccomanda di valutare lo stato immunitario del paziente prima di iniziare la terapia.

Sulla base del meccanismo d’azione e dell’esperienza clinica disponibile, ofatumumab può potenzialmente aumentare il rischio di sviluppare infezioni (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione deve essere ritardata in pazienti con infezione attiva in corso fino a quando l’infezione non si sarà risolta.

Ofatumumab non deve essere somministrato a pazienti in uno stato di grave immunocompromissione (ad es. neutropenia o linfopenia significative).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Visto che l’infezione del virus John Cunningham (JC) che causa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è stata riscontrata nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, altre terapie per la SM e ofatumumab a dosi sostanzialmente maggiori in indicazioni oncologiche, i medici devono prestare attenzione alla storia medica di PML e ad ogni sintomo clinico o evidenze di RM potenzialmente indicativi di PML. Se si sospetta la presenza di PML, il trattamento con ofatumumab deve essere sospeso fino a quando la PML non sarà stata esclusa.

Riattivazione del virus dell’epatite B

In pazienti trattati con anticorpi anti-CD20 si è verificata la riattivazione dell’epatite B che in alcuni casi si è manifestata come epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.

I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con ofatumumab. Deve essere eseguita la ricerca dell’HBV in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento. Quanto meno, la ricerca deve includere i test per la ricerca dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e dell’anticorpo anti- core dell’epatite B (HBcAb). Questi test possono essere integrati con altri marcatori appropriati come previsto dalle linee guida. Pazienti con test sierologico positivo per l’epatite B (HBsAg o HBcAb) devono consultare un epatologo esperto prima di iniziare il trattamento e devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Trattamento di pazienti gravemente immunocompromessi

I pazienti in uno stato di immunocompromissione severa non devono essere trattati fino a risoluzione della condizione (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato l’uso concomitante di ofatumumab e altri immunosoppressori ad eccezione dei corticosteroidi per il trattamento sintomatico delle recidive.

Vaccinazioni

Tutte le vaccinazioni devono essere somministrate secondo le linee guida sulle vaccinazioni almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con ofatumumab se si tratta di vaccini vivi o vivi attenuati e, ove possibile, almeno 2 settimane prima di iniziare la terapia con ofatumumab per i vaccini inattivati.

Ofatumumab può interferire con l’efficacia dei vaccini inattivati.

Non è stata studiata la sicurezza dei vaccini vivi o vivi attenuati a seguito della terapia con ofatumumab. La vaccinazione con vaccini vivi o attenuati non è raccomandata durante e dopo il termine del trattamento fino alla replezione delle cellule B (vedere paragrafo 4.5). Il tempo mediano di recupero delle cellule B al limite inferiore di normalità (LLN, definito come 40 cellule/µl) o al valore basale è di 24,6 settimane dopo l’interruzione del trattamento sulla base di dati provenienti da studi di fase III (vedere paragrafo 5.1).

Vaccinazione di neonati nati da madri trattate con ofatumumab durante la gravidanza

Ai neonati di madri trattate con ofatumumab durante la gravidanza non devono essere somministrati vaccini vivi o vivi attenuati prima che sia stato confermato il recupero della conta delle cellule B. La deplezione delle cellule B in questi neonati può aumentare i rischi derivanti da vaccini vivi o attenuati.

I vaccini inattivati possono essere somministrati come indicato, prima del recupero dalla deplezione delle cellule B. Tuttavia dovrebbe essere considerata la valutazione della risposta immunitaria al vaccino, incluso il consulto con uno specialista qualificato, per determinare se si è instaurata una risposta immunitaria protettiva (vedere paragrafo 4.6).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione, in quanto non ci si attende alcuna interazione mediata dagli enzimi del citocromo P450 o tramite altri enzimi metabolici o trasportatori.

Vaccinazioni

Non è stata studiata la sicurezza e la capacità di generare una risposta primaria o anamnestica (richiamo) all’immunizzazione con vaccini vivi, vivi attenuati o inattivati nel corso di un trattamento con ofatumumab. La risposta alla vaccinazione può essere compromessa dopo deplezione delle cellule B. Si raccomanda ai pazienti di completare le immunizzazioni prima dell’inizio della terapia con ofatumumab (vedere paragrafo 4.4).

Altre terapie immunosoppressive o immunomodulanti

Deve essere preso in considerazione il rischio di effetti additivi sul sistema immunitario quando si somministrano terapie immunosoppressive con ofatumumab.

Quando si inizia la terapia con ofatumumab dopo il trattamento con altre terapie immunosoppressive con effetti immunitari prolungati o si iniziano altre terapie immunosoppressive con effetti immunitari prolungati dopo aver iniziato il trattamento con ofatumumab, devono essere presi in considerazione la durata e il meccanismo d’azione di tali medicinali, a causa dei potenziali effetti immunosoppressivi additivi (vedere paragrafo 5.1).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi che comportino tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento con Kesimpta e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di Kesimpta.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di ofatumumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Sulla base delle evidenze da studi sugli animali, ofatumumab può attraversare la placenta e causare la deplezione fetale delle cellule B (vedere paragrafo 5.3). Dopo la somministrazione endovenosa di ofatumumab a scimmie gravide, non è stata osservata teratogenicità durante l’organogenesi.

Sono stati segnalati casi di deplezione periferica transitoria delle cellule B e linfocitopenia nei neonati nati da madri esposte ad altri anticorpi anti CD20 durante la gravidanza. La durata potenziale della deplezione delle cellule B nei bambini esposti a ofatumumab in utero e l’impatto che la deplezione delle cellule B ha sulla sicurezza e l’efficacia dei vaccini sono sconosciuti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Il trattamento con ofatumumab deve essere evitato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il rischio potenziale per il feto.

Per aiutare a stabilire gli effetti di ofatumumab in donne in gravidanza, gli operatori sanitari sono incoraggiati a segnalare al rappresentante locale o al titolare dell’autorizzazione dell’immissione in commercio tutti i casi di gravidanza e le complicazioni che si verificano durante il trattamento o entro 6 mesi dopo l’ultima dose di ofatumumab, in modo tale da permettere il monitoraggio di queste pazienti attraverso il PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme

(PRIM). Inoltre, tutti gli eventi avversi in gravidanza devono essere segnalati tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

Allattamento

L’uso di ofatumumab nelle donne durante l’allattamento non è stato studiato. Non è noto se ofatumumab sia escreto nel latte umano. Nell’uomo, l’escrezione di anticorpi IgG nel latte avviene nei primi giorni dopo la nascita e diminuisce fino a basse concentrazioni poco dopo. Di conseguenza, non può essere escluso un rischio per il bambino allattato al seno durante questo breve periodo.

Successivamente, ofatumumab può essere utilizzato durante l’allattamento al seno, se clinicamente necessario. Tuttavia, se la paziente è stata trattata con ofatumumab fino agli ultimi mesi di gravidanza, l’allattamento al seno può essere iniziato immediatamente dopo la nascita.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di ofatumumab sulla fertilità umana.

I dati non clinici non hanno dimostrato potenziali pericoli per l’uomo sulla base dei parametri di fertilità maschile e femminile valutati nelle scimmie.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Kesimpta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più importanti e più frequentemente segnalate sono le infezioni delle vie respiratorie superiori (39,4%), le reazioni sistemiche correlate all’iniezione (20,6%), le reazioni in sede di iniezione (10,9%) e le infezioni delle vie urinarie (11,9%) (vedere paragrafo 4.4 e il sottoparagrafo riportato di seguito “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” per ulteriori dettagli).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che sono state segnalate in associazione all’uso di ofatumumab negli studi clinici pivotal sulla SMR sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA nella tabella 1. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, la corrispondente categoria di frequenza per ogni reazione avversa indesiderata si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

Tabella 1 Tabella delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Molto comune Infezioni delle vie respiratorie superiori1 Infezioni delle vie urinarie2
Comune Herpes orale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Reazioni in sede di iniezione (locali)
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Molto comune Reazioni correlate a iniezione (sistemiche)
Esami diagnostici
Comune Immunoglobuline M ematiche ridotte
1 Ai fini della determinazione della frequenza delle ADR è stato preso in considerazione il raggruppamento dei preferred term (PT) e comprende: nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, sinusite, faringite, rinite, infezione virale delle vie respiratorie superiori, tonsillite, sinusite acuta, faringotonsillite, laringite, faringite streptococcica, rinite virale, sinusite batterica, tonsillite batterica, faringite virale, tonsillite virale, sinusite cronica, herpes nasale, tracheite.
2 Ai fini della determinazione della frequenza delle ADR è stato preso in considerazione il raggruppamento dei preferred term (PT) e comprende: infezione delle vie urinarie, cistite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, batteriuria asintomatica, batteriuria.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Infezioni

Negli studi clinici di fase III sulla SMR, il tasso complessivo di infezioni e di infezioni severe nei pazienti trattati con ofatumumab è stato simile a quello dei pazienti che erano stati trattati con teriflunomide (rispettivamente 51,6% vs 52,7% e 2,5% vs 1,8%). Due pazienti (0,2%) hanno interrotto il trattamento in studio e 11 pazienti (1,2%) lo hanno temporaneamente sospeso a causa di una grave infezione.

Infezioni delle vie respiratorie superiori

In questi studi, il 39,4% dei pazienti trattati con ofatumumab ha avuto infezioni delle vie respiratorie superiori rispetto al 37,8% dei pazienti trattati con teriflunomide. Le infezioni sono state prevalentemente da lievi a moderate e per la maggior parte si trattava di nasofaringiti, infezioni delle vie respiratorie superiori ed influenza.

Reazioni correlate all’iniezione

Negli studi clinici di fase III sulla SMR sono state segnalate reazioni correlate all’iniezione (sistemiche) nel 20,6% dei pazienti trattati con ofatumumab.

L’incidenza delle reazioni correlate all’iniezione è stata più alta con la prima iniezione (14,4%) ed è diminuita in modo significativo con le iniezioni successive (4,4% con la seconda, <3% dalle terza iniezione). Le reazioni correlate all’iniezione erano per lo più (99,8%) di severità da lieve a moderata. Due (0,2%) pazienti affetti da SM trattati con ofatumumab hanno segnalato gravi reazioni correlate all’iniezione ma non potenzialmente letali. I sintomi più frequentemente segnalati (≥2%) includevano febbre, cefalea, mialgia, brividi e stanchezza.

Reazioni in sede di iniezione

Negli studi clinici di fase III sulla SMR sono state segnalate reazioni in sede di iniezione (locali) nel 10,9% dei pazienti trattati con ofatumumab.

Le reazioni locali in sede di somministrazione sono state molto comuni. Le reazioni in sede di iniezione erano tutte di severità da lieve a moderata e di natura non grave. I sintomi più frequentemente riportati (≥2%) includevano eritema, dolore, prurito e tumefazione.

Esami di laboratorio anormali Immunoglobuline

Nel corso degli studi clinici di fase III sulla SMR è stata osservata una diminuzione del valore medio dell’immunoglobulina M (IgM) (diminuzione del 30,9% dopo 48 settimane e del 38,8% dopo 96 settimane) e non è stata dimostrata alcuna associazione con il rischio di infezioni, comprese infezioni gravi.

Nel 14,3% dei pazienti, il trattamento con ofatumumab ha portato ad una diminuzione delle IgM che hanno raggiunto un valore inferiore a 0,34 g/L.

Ofatumumab è stato associato ad una diminuzione transitoria del 4,3% nei livelli medi di immunoglobulina G (IgG) dopo 48 settimane di trattamento ma ad un aumento del 2,2% dopo 96 settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sono state somministrate dosi fino a 700 mg in studi clinici con pazienti affetti da SM senza osservare la comparsa di tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire un adeguato trattamento sintomatico, se necessario.

Ofatumumab è stato precedentemente utilizzato nell’indicazione della leucemia linfocitica cronica (LLC), a dosi fino a 2.000 mg somministrati per via endovenosa tramite infusione. Ofatumumab somministrato tramite iniezione sottocutanea non è stato valutato e non è approvato per questa indicazione e non deve essere utilizzato per il trattamento di indicazioni oncologiche.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA52 Meccanismo d’azione Ofatumumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G1 (IgG1) totalmente umano anti-CD20 con un peso molecolare medio teorico di 145kDa. La molecola CD20 è una fosfoproteina transmembrana espressa sui linfociti B dallo stadio linfocita pre-B a quello linfocita B maturo. La molecola CD20 è espressa anche su una piccola frazione di cellule T attivate. Una via di somministrazione sottocutanea di ofatumumab e il successivo rilascio/assorbimento dal tessuto consente una graduale interazione con i linfociti B.

Il legame di ofatumumab a CD20 induce la lisi delle cellule B CD20+ principalmente attraverso la citotossicità complemento-dipendente (CDC) e, in misura minore, attraverso la citotossicità cellula mediata anticorpo-dipendente (ADCC). È stato anche dimostrato che ofatumumab induce la lisi cellulare nelle cellule che esprimono sia alti che bassi livelli di CD20. Anche le cellule T che esprimono CD20 sono deplete da ofatumumab.

Effetti farmacodinamici

Deplezione delle cellule B

Nel corso degli studi clinici sulla SMR dopo un regime posologico iniziale di 20 mg ai giorni 1, 7, e 14 e, a seguire, la somministrazione di 20 mg di ofatumumab ogni 4 settimane ha portato ad una rapida e prolungata riduzione delle cellule B al di sotto del LLN (definito come 40 cellule/µL) già due settimane dopo l’inizio del trattamento. Prima dell’inizio della fase di mantenimento che comincia alla settimana 4, livelli totali di cellule B <10 cellule/µL sono stati raggiunti nel 94% dei pazienti, nel 98% dei pazienti alla settimana 12 e sono stati sostenuti fino a 120 settimane (ad es. durante lo studio).

Replezione delle cellule B

Dopo interruzione del trattamento, i dati derivanti dagli studi clinici sulla SMR indicano un tempo mediano di ripristino delle cellule B al LLN o al basale di 24,6 settimane. Modelli di PK delle cellule B e la simulazione per la replezione delle cellule B corroborano questi dati, indicando un tempo mediano di 23 settimane per il ripristino delle cellule B al LLN dopo l’interruzione del trattamento.

Immunogenicità

Negli studi di fase III sulla SMR, l’incidenza complessiva degli anticorpi diretti contro il farmaco (ADA) indotti dal trattamento è dello 0,2% (2 su 914) nei pazienti trattati con ofatumumab e non sono stati identificati pazienti con trattamento potenziante o neutralizzante gli ADA. L’impatto del titolo positivo degli ADA sulla farmacocinetica, profilo di sicurezza o cinetica delle cellule B non possono essere valutati considerata la bassa incidenza di ADA associata ad ofatumumab.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di ofatumumab sono state valutate in 2 studi pivotal di fase III randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo e di stesso disegno (Studio 1 [ASCLEPIOS I] e Studio 2 [ASCLEPIOS II]) in pazienti con forme recidivanti di SM (SMR) di età compresa tra 18 e 55 anni, stato di disabilità allo screening con punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) da 0 a 5,5, e che avevano avuto almeno una recidiva documentata durante l’anno precedente o due recidive durante i due anni precedenti o una risonanza magnetica con lesioni captanti gadolinio (Gd) durante l’anno precedente. Erano stati arruolati sia pazienti di nuova diagnosi sia pazienti che avevano cambiato il loro trattamento in corso.

Nei due studi, 927 e 955 pazienti con SMR sono stati randomizzati 1:1, rispettivamente a ricevere iniezioni sottocutanee di 20 mg di ofatumumab ogni 4 settimane a partire dalla settimana 4 dopo un regime iniziale di 20 mg tre volte a settimana per i primi 14 giorni (al giorno 1, 7 e 14), oppure capsule da 14 mg di teriflunomide per via orale una volta al giorno. I pazienti hanno anche ricevuto il placebo corrispondente all’altro braccio di trattamento per garantire il cieco (disegno double dummy).

La durata del trattamento per i singoli pazienti variava in base al soddisfacimento dei criteri di fine studio. In entrambi gli studi, la durata mediana del trattamento è stata di 85 settimane; il 33,0% dei pazienti del gruppo ofatumumab rispetto al 23,2% dei pazienti del gruppo teriflunomide è stato trattato per più di 96 settimane.

Le caratteristiche demografiche e al basale erano ben equilibrate tra i vari bracci di trattamento ed in entrambi gli studi (vedere Tabella 2). L’età media era di 38 anni, la durata media della malattia era di 8,2 anni dall’inizio del primo sintomo e il punteggio medio EDSS era di 2,9; il 40% dei pazienti non era stato precedentemente trattato con una terapia modificante la malattia (DMT) e il 40% aveva lesioni pesate in T1 captanti gadolinio alla risonanza magnetica (RM) al basale.

L’endpoint primario di efficacia di entrambi gli studi era il tasso annualizzato di ricadute confermate (ARR) basato sulla EDSS. I principali endpoint secondari di efficacia includevano il peggioramento del tempo di disabilità sulla EDSS (confermato a 3 mesi e 6 mesi), definito come un aumento della EDSS di ≥1,5, ≥1 o ≥0,5 in pazienti con una EDSS rispettivamente di 0, da 1 a 5, o ≥5,5 al basale.

Altri endpoint secondari principali includevano il numero di lesioni pesate in T1 captanti gadolinio alla risonanza magnetica (RM) e il tasso annualizzato di lesioni nuove o ingrandite pesate in T2 alla RM. Gli endpoint secondari principali correlati alla disabilità sono stati valutati in una metanalisi dei dati combinati dello Studio 1 e Studio 2 ASCLEPIOS, come definito nei protocolli di studio.

Tabella 2 Caratteristiche demografiche e al basale

Caratteristiche Studio 1 (ASCLEPIOS I) Studio 2 (ASCLEPIOS II)
Ofatumumab (N=465) Teriflunomide (N=462) Ofatumumab (N=481) Teriflunomide (N=474)
Età (media ± deviazione standard; anni) 39±9 38±9 38±9 38±9
Sesso (femminile; %) 68,4 68,6 66,3 67,3
Durata della SM dalla diagnosi (media/mediana; anni) 5,77 / 3,94 5,64 / 3,49 5,59 / 3,15 5,48 / 3,10
Precedentemente trattati con DMT (%) 58,9 60,6 59,5 61,8
Numero di recidive negli ultimi 12 mesi 1,2 1,3 1,3 1,3
Punteggio EDSS (media/mediana) 2,97 / 3,00 2,94 / 3,00 2,90 / 3,00 2,86 / 2,50
Volume medio totale delle lesioni in T2 (cm3) 13,2 13,1 14,3 12,0
Pazienti con lesioni in T1Gd+ (%) 37,4 36,6 43,9 38,6
Numero di lesioni inT1Gd+ (media) 1,7 1,2 1,6 1,5

I risultati di efficacia di entrambi gli studi sono riassunti nella Tabella 3 e nella Figura 1.

In entrambi gli studi di fase III, ofatumumab ha dimostrato una riduzione significativa del tasso di recidiva annualizzato rispettivamente del 50,5% e 58,4% rispetto a teriflunomide.

La metanalisi prespecificata di dati combinati ha mostrato che ofatumumab ha ridotto significativamente il rischio di una progressione di disabilità confermata (CDP) a 3 mesi del 34,3% e il rischio di CDP a 6 mesi del 32,4% rispetto a teriflunomide (vedere Figura 1).

Ofatumumab ha ridotto significativamente del 95,9% il numero di lesioni pesate in T1 captanti gadolinio alla risonanza magnetica (RM) e dell’83,5% il tasso di lesioni nuove o ingrandite pesate in T2 alla RM (i valori rappresentano riduzioni medie per gli studi combinati) rispetto a teriflunomide.

Nei due studi di fase III nei sottogruppi esplorativi definiti per sesso, età, peso corporeo, precedente terapia SM non steroidea e disabilità al basale e attività di malattia è stato osservato un effetto simile di ofatumumab rispetto a teriflunomide sui risulti chiave di efficacia.

Tabella 3 Panoramica dei principali risultati degli studi di fase III nella SMR

Endpoint Studio 1 (ASCLEPIOS I) Studio 2 (ASCLEPIOS II)
Ofatumumab 20 mg (n=465) Teriflunomide 14 mg (n=462) Ofatumumab 20 mg (n=481) Teriflunomide 14 mg (n=474)
Endpoint basati su studi separati
Tasso annualizzato di recidive (ARR) (endpoint primario)1 0,11 0,22 0,10 0,25
Tasso di riduzione 50,5% (p<0,001) 58,4% (p<0,001)
Numero medio di lesioni pesate in T1 captanti gadolinio alla risonanza magnetica (RM)
Riduzione relativa
0,0115 0,4555 0,0317 0,5172
97,5% (p<0,001) 93,9% (p<0,001)
Numero di lesioni nuove o ingrandite pesate in T2 alla RM per anno 0,72 4,00 0,64 4,16
Riduzione relativa 81,9% (p<0,001) 84,6% (p<0,001)
Endpoint basati su metanalisi prespecificata
Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi2 Riduzione del rischio 10,9% ofatumumab vs. 15,0% teriflunomide
34,3% (p=0,003)
Proporzione di pazienti con progressione della disabilità
confermata a 6 mesi2 Riduzione del rischio
8,1% ofatumumab vs. 12,0% teriflunomide
32,4% (p=0,012)
1 Recidive confermate (accompagnate da un cambiamento clinicamente rilevante nella EDSS).
2 Stima di Kaplan-Meier al mese 24. La CDP a 3 e 6 mesi è stata valutata sulla base di un’analisi prospettica pianificata dei dati combinati dei due studi di fase III e definita come un aumento clinicamente significativo della EDSS sostenuto per almeno 3 o 6 mesi. Un aumento clinicamente significativo della EDSS è definito come un aumento di almeno 1,5 punti se il punteggio EDSS era 0 al basale, almeno un
aumento di 1,0 punti se il punteggio EDSS era 1,0–5,0 al basale e un aumento di almeno 0,5 punti se il punteggio EDSS basale era di 5,5 o maggiore.

Figura 1 Tempo alla prima CDP a 3 mesi per trattamento (Studio 1 e Studio 2 ASCLEPIOS combinati, set di analisi completa) 15,0%1

10,9%1

Riduzione del rischio: 34,3%, p=0,003

Teriflunomide (N=932) Ofatumumab (N=944)

Stima di Kaplan-Meier sul tasso cumulativo di eventi (%)

24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Mese dello studio

Numero di pazienti a rischio

Ofatumumab 944 908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0
Teriflunomide 932 901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0

1 I numeri indicati sulle curve rappresentano le stime di Kaplan-Meier del rischio di evento a 24 mesi (indicato dalla linea verticale tratteggiata).

Negli studi di fase III, la percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi (AE) (83,6% vs 84,2%) e gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento (5,7% vs 5,2%) sono stati simili nei gruppi ofatumumab e teriflunomide.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kesimpta in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, ofatumumab ha un profilo di rilascio/assorbimento prolungato (Tmax di 4,3 giorni) ed è assorbito prevalentemente attraverso il sistema linfatico.

Una dose sottocutanea mensile di 20 mg corrisponde ad una AUCtau media di 483 µg*h/mL e una Cmax media di 1,43 µg/mL allo stato stazionario.

Distribuzione

A seguito di somministrazioni sottocutanee ripetute di una dose di 20 mg di ofatumumab il volume di distribuzione allo stato stazionario è stimato in 5,42 litri.

Biotrasformazione

Ofatumumab è una proteina per la quale la via metabolica prevista è la degradazione in piccoli peptidi e amminoacidi da parte di enzimi proteolitici onnipresenti.

Eliminazione

Ofatumumab viene eliminato con due vie: una via bersaglio-mediata che è correlata al legame con le cellule B e una via bersaglio-indipendente mediata da endocitosi non specifica seguita da catabolismo intracellulare, come con altre molecole di IgG. All’inizio della terapia le cellule B presenti al basale producono una maggiore componente di clearance bersaglio-mediata di ofatumumab. Il dosaggio di ofatumumab porta ad una forte deplezione delle cellule B con conseguente riduzione della clearance globale.

L’emivita allo stato stazionario è stimata in approssimativamente 16 giorni a seguito di somministrazioni sottocutanee ripetute di ofatumumab a dosi di 20 mg.

Linearità/Non linearità

Ofatumumab ha una farmacocinetica non lineare correlata alla sua eliminazione decrescente nel tempo.

Popolazioni speciali

Adulti oltre i 55 anni di età

Non ci sono studi farmacocinetici dedicati su ofatumumab in pazienti di età superiore a 55 anni a causa della limitata esperienza clinica (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi per analizzare la farmacocinetica di ofatumumab nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni.

Genere

In un’analisi di popolazione in uno studio trasversale, il genere ha un modesto (12%) effetto sul volume centrale di distribuzione di ofatumumab, con valori di Cmax e AUC più elevati osservati in pazienti di sesso femminile (il 48% dei pazienti in questa analisi era di sesso maschile e il 52% era di sesso femminile); questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Peso corporeo

Sulla base dei risultati di un’analisi di popolazione in uno studio trasversale, il peso corporeo è stato identificato come una covariata di esposizione (Cmax e AUC) a ofatumumab in soggetti con SMR. Il peso corporeo comunque non ha influenzato le misure di sicurezza e di efficacia valutate negli studi clinici, pertanto, non è richiesto l’aggiustamento della dose.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi specifici su ofatumumab in pazienti con compromissione renale.

I pazienti con lieve compromissione renale sono stati inclusi negli studi clinici. Non vi è alcuna esperienza in pazienti con compromissione renale moderata e severa. Tuttavia, poiché ofatumumab non viene escreto attraverso l’urina, non si prevede che i pazienti con compromissione renale richiedano un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi su ofatumumab in pazienti con compromissione epatica.

Poiché il metabolismo epatico degli anticorpi monoclonali come ofatumumab è trascurabile, non si prevede che la compromissione epatica abbia un impatto sulla farmacocinetica. Pertanto, non si prevede che i pazienti con compromissione epatica richiedano un aggiustamento della dose.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute inclusi gli obiettivi di sicurezza farmacologica.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità né di mutagenicità con ofatumumab. In quanto anticorpo, non ci si aspetta che ofatumumab interagisca direttamente con il DNA.

Gli studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD) e sullo sviluppo avanzato pre/post natale (ePPND) nelle scimmie hanno mostrato che l’esposizione a ofatumumab somministrato per via endovenosa durante la gestazione non ha causato tossicità materna, teratogenicità e alcun evento avverso sullo sviluppo embrio-fetale e pre/post natale.

In questi studi, ofatumumab è stato rilevato nel sangue dei feti e dei neonati, confermando il trasferimento placentare e la persistenza dell’esposizione fetale ad ofatumumab dopo la nascita (emivita lunga dell’anticorpo monoclonale). L’esposizione ad ofatumumab durante la gestazione ha portato all’attesa deplezione delle cellule B CD20+ negli animali madri e nei loro feti e nei neonati, insieme ad una riduzione del peso della milza (senza correlazione istologica) nei feti e, a dosi elevate, a una ridotta risposta immunitaria umorale all’emocianina della patella a buco di serratura (KLH) nei neonati. Tutti questi cambiamenti sono stati reversibili durante il periodo post-natale dei 6 mesi. Nei neonati, la mortalità post-natale precoce è stata osservata a una dose 160 volte superiore alla dose terapeutica (sulla base dell’AUC) ed era probabilmente dovuta a potenziali infezioni secondarie all’immunomodulazione. La dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL) correlato all’attività farmacologica di ofatumumab nei neonati inclusi nello studio ePPND ha mostrato margini di sicurezza basati sull’AUC almeno pari a 22 volte quando l’esposizione materna rispetto al NOAEL è comparata all’esposizione nell’uomo a dosi terapeutiche di 20 mg mensili di ofatumumab.

In uno studio dedicato sulla fertilità delle scimmie, gli endpoint di fertilità maschile e femminile sono rimasti inalterati.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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L-arginina Sodio acetato triidrato Cloruro di sodio Polisorbato 80 Disodio edetato diidrato Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Kesimpta 20 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Se necessario, Kesimpta può essere conservato fuori dal frigorifero per un solo periodo fino a 7 giorni a temperatura ambiente (non superiore a 30°C). Se non è usato durante questo periodo, Kesimpta può quindi essere rimesso in frigorifero per un massimo di 7 giorni.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Kesimpta 20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Se necessario, Kesimpta può essere conservato fuori dal frigorifero per un solo periodo fino a 7 giorni a temperatura ambiente (non superiore a 30°C). Se non è usato durante questo periodo, Kesimpta può quindi essere rimesso in frigorifero per un massimo di 7 giorni.

Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Kesimpta 20 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Kesimpta è fornito in una siringa preriempita in vetro monouso, dotata di ago in acciaio inossidabile, tappo a stantuffo e protezione rigida dell’ago. La siringa è assemblata con uno stantuffo e un dispositivo di sicurezza per l’ago.

Kesimpta è disponibile in confezioni contenenti 1 siringa preriempita e in confezioni multiple contenenti 3 (3 confezioni da 1) siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Kesimpta 20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Kesimpta è fornito in una siringa in vetro monouso, dotata di ago in acciaio inossidabile, tappo a stantuffo e protezione rigida dell’ago. La siringa è assemblata dentro un autoiniettore.

Kesimpta è disponibile in confezioni contenenti 1 penna preriempita e in confezioni multiple contenenti 3 (3 confezioni da 1) penne preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni per la manipolazione della siringa preriempita

La siringa deve essere tolta dal frigorifero da 15 a 30 minuti prima dell’iniezione per permetterle di raggiungere la temperatura ambiente. La siringa preriempita deve essere tenuta nella confezione originale fino all’utilizzo e il tappo dell’ago non deve essere rimosso se non poco prima di effettuare l’iniezione. Prima dell’uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente attraverso la finestrella. La siringa preriempita non deve essere utilizzata se il liquido contiene particelle visibili o è torbido.

Il foglio illustrativo contiene le istruzioni complete per la somministrazione.

Istruzioni per la manipolazione della penna preriempita

La penna preriempita deve essere tolta dal frigorifero da 15 a 30 minuti prima dell’iniezione per permetterle di raggiungere la temperatura ambiente. La penna preriempita deve essere tenuta nella confezione originale fino all’utilizzo e il tappo dell’ago non deve essere rimosso se non poco prima di effettuare l’iniezione. Prima dell’uso la soluzione deve essere ispezionata visivamente attraverso la finestrella. La penna preriempita non deve essere utilizzata se il liquido contiene particelle visibili o è torbido.

Il foglio illustrativo contiene le istruzioni complete per la somministrazione. Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novartis Ireland Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Ballsbridge Dublin 4 Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/21/1532/001-004

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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26 marzo 2021

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/10/2023