Tolerak

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tolerak: ultimo aggiornamento pagina: 17/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Tolerak 40 mg/g crema

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni grammo di crema contiene 40,0 mg di fluorouracile (5-FU).

Eccipienti con effetti noti:

butilidrossitoluene (E 321) (2,0 mg/g), alcool cetilico (20,0 mg/g),

metil paraidrossibenzoato (E 218) (1,8 mg/g), propil paraidrossibenzoato (0,2 mg/g),

olio di arachide, raffinato (100,0 mg/g), alcool stearilico (20,0 mg/g)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Crema

Crema da bianca a biancastra con pH alcalino da 8,3 a 9,2

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tolerak è indicato per il trattamento topico della cheratosi attinica non ipercheratosica, non ipertrofica (grado I e II della scala di Olsen) del viso, delle orecchie e/o del cuoio capelluto negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Tolerak deve essere applicato una volta al giorno in quantità sufficiente da coprire l’intera area interessata da cheratosi attinica di pelle del viso e/o delle orecchie e/o del cuoio capelluto in cui le lesioni sono state identificate, con uno strato sottile, usando la punta delle dita in modo da massaggiare il farmaco delicatamente e uniformemente sulla pelle.

Nella valutazione delle opzioni terapeutiche delle lesioni recidivanti, il medico deve considerare che l’efficacia del trattamento ripetuto con Tolerak in caso di recidive non è stata formalmente valutata. Negli studi clinici il tempo trascorso tra il trattamento iniziale e la ripresa della terapia con Tolerak variava tra 7 e 13 mesi (media: 9,4 mesi). Il numero di successivi trattamenti con Tolerak è a discrezione del medico curante.

Durata del trattamento

Applicare Tolerak per un periodo di 4 settimane se tollerato.

Lo sviluppo di una risposta infiammatoria è associato all’azione farmacologica del 5-FU sulle cellule displastiche della cheratosi attinica. La manifestazione clinica di risposta è caratterizzata da reazioni cutanee locali tra cui eritema, desquamazione, croste, prurito, bruciore, edema ed erosioni (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni locali sono prevalentemente da lievi a moderate con un picco dopo 4

settimane di trattamento. Sono transitorie e si risolvono entro 2-4 settimane dalla fine del trattamento (vedere anche il modello normale di risposta nel paragrafo 4.4).

In caso di grave fastidio durante il trattamento o in caso di reazioni cutanee che durano più di 4 settimane, deve essere considerato un trattamento sintomatico (come emollienti o corticosteroidi topici).

L’effetto terapeutico può essere valutato circa 4 settimane dopo la fine del trattamento. Modo di somministrazione

Prima dell’applicazione di Tolerak, lavare, risciacquare e asciugare le aree da trattare.

Lavarsi accuratamente le mani dopo l’applicazione di Tolerak crema (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Tolerak nella popolazione pediatrica. Non sono disponibili dati sull’uso nella popolazione pediatrica poiché la cheratosi attinica non si manifesta nei bambini.

Anziani

Non sono stati condotti studi dedicati nei pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (di età uguale o superiore a 65 anni) in base ai risultati degli studi clinici (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione epatica e renale:

Nessun aggiustamento della dose è richiesto per i pazienti con compromissione epatica o renale.

04.3 Controindicazioni

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Tolerak è controindicato:

In pazienti ipersensibili al principio attivo ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

In pazienti allergici alle arachidi o alla soia (vedere paragrafo 6.1)

Durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

Durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6)

In co-somministrazione con brivudina, sorivudina e analoghi in quanto possono determinare un aumento marcato dei livelli plasmatici di 5-FU e conseguente aumento della tossicità dello stesso. I farmaci antivirali nucleosidici brivudina e sorivudina sono potenti inibitori della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), un enzima che metabolizza il 5-FU (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Non applicare Tolerak direttamente su occhi, naso, bocca o altre mucose perché possono verificarsi irritazione, infiammazione locale e ulcerazione.

Tolerak non deve essere applicato su ferite aperte o su pelle danneggiata dove la barriera cutanea è compromessa.

Il normale schema di risposta comprende: una fase infiammatoria iniziale (tipicamente caratterizzata da eritema, che può diventare intenso e a macchie), una fase apoptotica (caratterizzata da erosione cutanea) e infine la guarigione (quando si verifica l’ epitelizzazione). La manifestazione clinica di risposta si verifica di solito nella seconda settimana di trattamento. Tuttavia, gli effetti del trattamento

possono talvolta essere più gravi (vedere paragrafo 4.8). In caso di grave fastidio durante il trattamento o di reazioni cutanee che durano più di 4 settimane, deve essere considerato un trattamento sintomatico (come emollienti o corticosteroidi topici) (vedere paragrafo 4.2).

La medicazione occlusiva può aumentare le reazioni infiammatorie della cute. Reazioni avverse oftalmiche

Disturbi della cornea e della congiuntiva si sono verificati con 5-FU topico. Evitare l’applicazione

sull’area perioculare. Per evitare il contatto del farmaco con gli occhi e/o con le lenti a contatto e con l’area perioculare durante e dopo l’applicazione, i pazienti devono lavarsi accuratamente le mani dopo l’applicazione di Tolerak. In caso di contatto accidentale, gli occhi devono essere immediatamente sciacquati abbondantemente con acqua.

Reazioni d’ipersensibilità

Dermatite allergica da contatto (reazione di ipersensibilità di tipo ritardato) è stata osservata con l’uso di farmaci topici a base di 5-FU. In caso di prurito grave o eczema al sito di applicazione o in un sito distante deve essere ipotizzata ipersensibilità di tipo ritardato.

Sebbene esista la possibilità di una reazione di ipersensibilità ritardata al 5-FU, i patch test per confermare l’ipersensibilità possono non essere conclusivi.

Fotosensibilità

Il 5-FU topico è associato a reazioni di fotosensibilità. L’esposizione ai raggi ultravioletti, inclusi luce solare, lampade solari e lettini abbronzanti, deve essere evitata durante il trattamento con Tolerak.

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

Sono stati riportati rari casi di tossicità potenzialmente letali come stomatite, diarrea, neutropenia e neurotossicità in seguito a somministrazione endovenosa di 5-FU in pazienti con deficit di DPD. Il rischio di tossicità sistemica del 5-FU potenzialmente letale nei pazienti con cheratosi attinica e deficit di DPD non è noto a causa del basso assorbimento di 5-FU applicato localmente (vedere paragrafo 5.2). È stato riportato in letteratura un solo caso di un paziente con grave deficit di DPD dopo trattamento topico con 5-FU sul cuoio capelluto per un carcinoma a cellule basali.

I pazienti con un deficit di DPD noto devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tossicità sistemica durante il trattamento con 5-FU topico.

I pazienti devono interrompere Tolerak se si sviluppano sintomi di tossicità sistemica del 5-FU (vedere paragrafo 4.9).

Fra il trattamento con analoghi nucleosidici antivirali, come brivudina o sorivudina, e l’applicazione topica cutanea di Tolerak ci deve essere un intervallo temporale di minimo quattro settimane.

Tolerak contiene:

Butilidrossitoluene (E 321) che può causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto) o irritazione agli occhi e alle mucose.

Alcol cetilico e alcol stearilico che possono causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto)

Metil paraidrossibenzoato (E 218) e propil paraidrossibenzoato che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate)

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Gli analoghi nucleosidici antivirali brivudina e sorivudina sono potenti inibitori della DPD, un enzima che metabolizza il 5-FU (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di questi farmaci con Tolerak è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’uso topico del 5-FU in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il 5-FU è teratogeno (vedere paragrafo 5.3).

Il potenziale rischio per l’uomo non è noto, pertanto Tolerak non deve essere usato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza nel corso del trattamento topico con 5-FU e devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere adeguatamente informata sul potenziale pericolo per il feto e si raccomanda consulenza genetica.

Allattamento

Non è noto se 5-FU sia escreto nel latte materno. Studi condotti su animali hanno dimostrato che il 5- FU è teratogeno (vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere un rischio per il lattante, quindi Tolerak non deve essere usato nelle madri che allattano (vedere paragrafo 4.3). Se l’uso durante l’allattamento è assolutamente necessario, l’allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti del 5-FU topico sulla fertilità dell’uomo.

Esperimenti in varie specie hanno rivelato una compromissione della fertilità e delle capacità riproduttive con 5-FU sistemico. L’uso del 5-FU topico può compromettere la fertilità femminile e maschile. Il 5-FU topico non è raccomandato in donne e uomini che desiderano concepire.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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È improbabile che il trattamento con Tolerak possa avere alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari se usato secondo le indicazioni.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Gli eventi più frequentemente riportati nei soggetti trattati con Tolerak negli studi clinici primari sono state reazioni al sito di applicazione. Una valutazione della tollerabilità al sito di applicazione è stata eseguita negli studi clinici primari (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni locali correlate alla tollerabilità, associate all’azione farmacologica del 5-FU includevano eritema, desquamazione/secchezza, edema, croste, erosioni, pizzicore/bruciore e prurito, con un’incidenza dal 62% al 99% per sintomo. Queste reazioni locali sono state di grado lieve con un’incidenza dal 17% al 37% per sintomo, moderato con un’incidenza dal 22% al 44% per sintomo e grave con un’incidenza dal 6% al 38% per sintomo. Le reazioni locali sono state transitorie con un picco dopo 4 settimane di trattamento e si sono risolte entro 2-4 settimane dalla fine del trattamento (vedere anche il modello normale di risposta nel paragrafo 4.4).

Oltre alle reazioni al sito di applicazione, sono stati riportati insonnia, fastidio nasale, faringite, nausea, edema periorbitale, impetigine, eruzione cutanea e vescicole delle labbra con una frequenza inferiore all’1%.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella seguente riporta le reazioni avverse segnalate dai pazienti con cheratosi attinica trattati con Tolerak una volta al giorno per 4 settimane durante gli studi clinici primari e riportate spontaneamente.

Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni		Impetigine Faringite
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni d’ipersensibilità
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie dell’occhio	Irritazione oculare	Tumefazione degli occhi Aumento della lacrimazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Fastidio nasale
Patologie gastrointestinali		Vescicole delle labbra Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Edema periorbitale Eruzione cutanea
Disturbi di carattere generale e condizioni del sito di somministrazione *	Disturbi del sito di applicazione:	Disturbi del sito di applicazione:

irritazione

dolore

reazione in sede di applicazione

eritema

prurito

infiammazione

edema

sanguinamento

erosione

dermatite

fastidio

secchezza

parestesia

reazione di fotosensibilità

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni d’ipersensibilità

Sebbene non sia stato riportato alcun caso negli studi clinici primari di Tolerak, è stata segnalata dermatite allergica da contatto (reazione di ipersensibilità di tipo ritardato) con farmaci topici a base di 5-FU e con Tolerak dalla prima autorizzazione all’immissione in commercio.

Fotosensibilità

Il 5-FU topico è associato a reazioni di fotosensibilità tra cui gravi scottature solari. La reazione di fotosensibilità è stata riportata in un soggetto (0,3%) negli studi clinici primari di Tolerak. Da notare che una reazione di fotosensibilità è stata segnalata anche da un soggetto nel gruppo veicolo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse

04.9 Sovradosaggio

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Se applicato sulla pelle come raccomandato, è improbabile che 5-FU causi intossicazione sistemica. L’applicazione di dosi significativamente più elevate di quelle raccomandate può comportare un aumento della frequenza delle reazioni al sito di applicazione e della loro gravità.

Non sono noti casi clinici di ingestione accidentale di Tolerak, tuttavia nel caso si verificasse, i segni di sovradosaggio di 5-FU possono includere nausea, vomito, diarrea e stomatite.

In casi gravi possono verificarsi discrasie ematiche. Devono essere eseguite giornalmente analisi del sangue della conta dei globuli bianchi e devono essere adottate misure appropriate adeguate per la prevenzione di una infezione sistemica.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: analoghi della pirimidina Codice ATC: L01BC02

Tolerak è una preparazione citostatica topica che esercita un effetto terapeutico benefico sulle lesioni cutanee neoplastiche e pre-neoplastiche (precedentemente non visibili) esercitando allo stesso tempo un effetto minore sulle cellule normali.

Meccanismo d’azione

Il principio attivo fluorouracile (FU) è un agente citostatico con effetto antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina (5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile previene la formazione e ne previene l’utilizzo della timina stessa, inibendo in tal modo la sintesi del DNA e dell’RNA e determinando cosi l’inibizione della crescita cellulare.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di Tolerak sono state valutate in due studi primari, multicentrici, randomizzati e controllati (studio 1 e studio 2) in soggetti con almeno 5 lesioni da cheratosi attinica visibili su viso, cuoio capelluto e/o orecchio (non superiore a 1 cm). La studio clinico 1 ha confrontato Tolerak con un comparatore attivo già approvato (5-FU 5%) (due volte al giorno) e un placebo di controllo negativo (veicolo). La studio clinico 2 era uno studio controllato con placebo. L’applicazione del farmaco, una volta al giorno per 4 settimane, ha interessato il trattamento topico dell’intera area del viso e/o delle orecchie e/o del cuoio capelluto in cui sono state identificate lesioni da cheratosi attinica al basale.

Una percentuale elevata di pazienti in questi studi ha applicato la crema Tolerak su una vasta area di cute compresa tra 240 cm ² e 961 cm ² Tutti gli endpoint di efficacia sono stati valutati dopo 4 settimane di trattamento. I soggetti erano tutti caucasici con un’età media di circa 68 anni (33-89 anni). Il numero medio di cheratosi attinica era 14,4 e 16,2 (studio 1) e 19,2 e 23,2 (studio 2), rispettivamente nel gruppo Tolerak e placebo.

Come mostrato in tabella 1, la superiorità è stata dimostrata rispetto al veicolo in entrambi gli studi clinici.

Nello studio 1, la differenza tra “guarigione completa al 100%” di Tolerak (5-FU 4%, una volta al giorno) ( 54,4%) rispetto al comparatore attivo (5-FU 5% due volte al giorno) (57,9%) è stata del 3,5% con un limite inferiore dei -11,11% nell’intervallo di confidenza al 97,5%. La differenza tra “guarigione completa al 75%” di Tolerak (80,5%) rispetto al comparatore attivo (80,2%) è stata del 0,3% con un limite inferiore dei -5,94% nell’intervallo di confidenza al 97,5% nella popolazione “Intention to Treat” (con risultati simili nella popolazione “Per protocol”.

Tabella 1: Soggetti con guarigione del 100% e 75% delle lesioni da cheratosi attinica dopo 4 settimane dal termine del trattamento

Tolerak crema

(5-FU 4%, una volta al giorno)

% (n/N)

Veicolo

%(n/N)

Comparatore attivo (5-FU 5%, due volte al giorno)

Soggetti con guarigione del 100% delle lesioni da cheratosi attinica

Studio 1	54,4% (192/353)	4,3% (3/70)	57,9% (202/349)
Studio 2	24% (12/50)	4% (2/50)
Studio 1	Soggetti con guarigione del 75% 80,5% (284/353)	delle lesioni da chera 7,1% (5/70)	tosi attinica 80,2% (280/349)
Studio 2	74% (37/50)	10% (5/50)

La sicurezza del trattamento di 4 settimane con Tolerak è stata valutata fino a 4 settimane dal termine del trattamento stesso, la maggior parte delle reazioni avverse riportate e le risposte cutanee locali erano di intensità da lieve a moderata e si sono risolte senza conseguenze.

Valutazione della tollerabilità

Oltre alla raccolta della segnalazione di reazioni avverse, la valutazione della tollerabilità del sito di applicazione è stata eseguita ad ogni visita dal basale fino a 4 settimane dopo il termine del trattamento (vedere paragrafo 4.8). A tal riguardo, gli studi clinici primari hanno monitorato specificamente le reazioni locali correlate alla tollerabilità, inclusi eritema, desquamazione/secchezza, edema, croste, erosioni, pizzicore/bruciore e prurito (vedere tabella 2 sotto).

Tabella 2: valutazione della tollerabilità negli studi clinici primari (incidenza delle reazioni al sito di applicazione che si verificano in 4 settimane di trattamento con Tolerak crema)

Parametro	5-FU 4% Crema (N = 369) n (%)¹		Comparatore attivo (5-FU 5%) (N = 300) n (%)¹		Crema veicolo 5-FU 4% (N = 116) n (%)¹
	Di qualsiasi grado	Grave	Di qualsiasi grado	Grave	Di qualsiasi grado	Grave
Eritema	364 (99%)	139	293 (98%)	140 (47%)	⁸³	⁰
		(38%)			(72%)	(0%)
Esfoliazione/	330 (89%)	⁷¹ (19%)	260 (87%)	⁷⁵ (25%)	⁸²	⁰
Secchezza					(71%)	(0%)
Croste	295 (80%)	⁶⁷ (18%)	258 (86%)	⁷⁴ (25%)	¹⁹	⁰
					(16%)	(0%)
Prurito	286 (78%)	⁴⁹ (13%)	258 (86%)	⁶⁶ (22%)	²⁶	¹
					(22%)	(1%)
Pizzicore/	280 (76%)	⁶⁹ (19%)	260 (87%)	⁸¹ (27%)	²⁷	⁰
Bruciore					(23%)	(0%)
Edema	230 (62%)	²¹	203 (68%)	²⁴	³	⁰
		(6%)		(8%)	(3%)	(0%)
Erosione	228 (62%)	³⁵	199 (66%)	³⁵ (12%)	⁵	⁰
		(9%)			(4%)	(0%)

Efficacia a lungo termine – recidiva di lesioni

Dopo aver completato i due studi clinici primari, i pazienti trattati con Tolerak sono stati seguiti per 12 mesi per monitorare recidive di lesioni. Dei 184 pazienti inclusi nell’analisi delle recidive, 83 (45,1%) pazienti non hanno manifestato recidive 12 mesi dopo il trattamento e 101 (54,9%) pazienti hanno avuto una recidiva entro 12 mesi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tolerak in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della cheratosi attinica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Anziani

Dei 403 soggetti trattati con Tolerak negli studi clinici di fase III, 204 soggetti erano di età pari o superiore a 68 anni, mentre 199 soggetti avevano meno di 68 anni.

Non sono state osservate differenze generali di efficacia tra i due gruppi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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5-FU mostra un basso assorbimento in seguito ad applicazione cutanea. In uno studio sull’assorbimento sistemico di Tolerak applicato localmente, in 8 pazienti su 21 non è stata rilevata presenza (<1 ng/ml) di 5-FU. Tra i pazienti con livelli di 5-FU plasmatici rilevabili, la concentrazione plasmatica più elevata di 5-FU è stata generalmente osservata 1 ora dopo la somministrazione della dose e la concentrazione massima osservata era compresa tra 1,1 7,4 ng/mL.

Il 5-FU può essere metabolizzato per vie cataboliche o anaboliche simili a quelle dell’uracile endogeno. Il fattore clinico limitante nel metabolismo del 5-FU è la conversione in 5-6- diidrofluorouracile da parte dell’enzima DPD.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non sono disponibili dati sperimentali relativi alla tossicità acuta e sub-cronica del 5-FU dopo applicazione topica. La somministrazione sistemica di dosi elevate di 5-FU suggerisce potenziali effetti teratogeni o embriotossici in topi, ratti, criceti e scimmie.

Gli studi di fertilità con 5-FU sistemico hanno mostrato una compromissione della fertilità maschile e una riduzione dei tassi di gravidanza nei roditori femmine.

Il 5-FU non ha effetto sull’induzione di mutazioni puntiformi né nei batteri né nelle cellule di mammifero in vitro o in vivo. 5-FU ha indotto aberrazioni cromosomiche e/o micronuclei in vitro in diverse linee cellulari ed era clastogenico dopo somministrazione intraperitoneale (IP) e orale nel topo e nel ratto e dopo applicazione cutanea nel topo. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata rilevata in diversi studi in ratti o topi dopo somministrazione endovenosa o orale.