Alhemo
Alhemo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Alhemo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Alhemo 15 mg/1,5 mL soluzione iniettabile in penna preriempita Alhemo 60 mg/1,5 mL soluzione iniettabile in penna preriempita Alhemo 150 mg/1,5 mL soluzione iniettabile in penna preriempita Alhemo 300 mg/3 mL soluzione iniettabile in penna preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Alhemo 15 mg/1,5 mL soluzione iniettabile in penna preriempita
Un mL di soluzione contiene 10 mg di concizumab*.
Ogni penna preriempita contiene 15 mg di concizumab in 1,5 mL di soluzione (10 mg/mL). Alhemo 60 mg/1,5 mL soluzione iniettabile in penna preriempita Un mL di soluzione contiene 40 mg di concizumab*.
Ogni penna preriempita contiene 60 mg di concizumab in 1,5 mL di soluzione (40 mg/mL). Alhemo 150 mg/1,5 mL soluzione iniettabile in penna preriempita Un mL di soluzione contiene 100 mg di concizumab*.
Ogni penna preriempita contiene 150 mg di concizumab in 1,5 mL di soluzione (100 mg/mL). Alhemo 300 mg/3 mL soluzione iniettabile in penna preriempita Un mL di soluzione contiene 100 mg di concizumab*.
Ogni penna preriempita contiene 300 mg di concizumab in 3 mL di soluzione (100 mg/mL).
*Concizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniezione).
Liquido da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallo e praticamente privo di particelle visibili, che può contenere particelle proteiche da traslucide a bianche.
Soluzione isotonica con pH di circa 6. L’osmolalità è 316-387 mOsmol/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Alhemo è indicato per la profilassi di routine degli episodi emorragici in pazienti di età pari o superiore ai 12 anni con: emofilia A (deficit congenito del fattore VIII) con inibitori del FVIII.
emofilia A grave (deficit congenito del fattore VIII, FVIII <1%) senza inibitori del FVIII.
emofilia B (deficit congenito del fattore IX) con inibitori del FIX.
emofilia B moderata/grave (deficit congenito del fattore IX, FIX ≤2%) senza inibitori del FIX.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia e/o dei disordini della coagulazione.
Posologia
Il trattamento deve essere iniziato in uno stato non emorragico.
Il trattamento con il fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa) deve essere interrotto almeno 12 ore prima di iniziare la terapia con concizumab, e il trattamento con il complesso protrombinico attivato (aPCC) deve essere interrotto almeno 48 ore prima. L’uso profilattico di prodotti a base di fattore VIII (FVIII) e fattore IX (FIX) deve essere interrotto due emivite prima di iniziare la profilassi con concizumab. Non sono disponibili dati di trial clinici che guidino il passaggio dei pazienti da terapie non sostitutive a concizumab. Prima di iniziare la profilassi con concizumab, potrebbe essere considerato un intervallo di wash-out di circa 5 emivite della terapia precedente, in base all’emivita specificata nel rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Potrebbe essere necessario un supporto emostatico con prodotti a base di fattori o agenti bypassanti durante il passaggio da prodotti non a base di fattori.
Il regime posologico raccomandato è
Giorno 1: una dose di carico di 1 mg/kg una volta.
Giorno 2 e fino all’impostazione della dose di mantenimento individuale (vedere di seguito): somministrazione singola giornaliera di 0,20 mg/kg.
4 settimane dopo l’inizio del trattamento: misurazione della concentrazione plasmatica di concizumab prima della somministrazione della dose successiva programmata. La misurazione deve essere eseguita utilizzando un test diagnostico in vitro validato.
Quando è disponibile il risultato della concentrazione plasmatica di concizumab: la dose di mantenimento individuale viene impostata in base alla concentrazione plasmatica di concizumab, come indicato di seguito nella Tabella 1.
Tabella 1 Dose di mantenimento individuale in base alla concentrazione plasmatica di concizumab
| Concentrazione plasmatica di concizumab | Dose singola giornaliera di Alhemo |
|---|---|
| < 200 ng/mL | 0,25 mg/kg |
| 200-4 000 ng/mL | 0,20 mg/kg |
| > 4 000 ng/mL | 0,15 mg/kg |
L’impostazione della dose di mantenimento individuale deve essere eseguita il prima possibile (una volta disponibile il risultato della concentrazione plasmatica di concizumab) e si raccomanda di eseguirla non oltre 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. Una o più misurazioni aggiuntive della concentrazione plasmatica di concizumab possono essere effettuate dopo 8 settimane con la stessa dose di mantenimento in base alla condizione medica del paziente. Per esempio, ciò deve essere preso in considerazione se un paziente manifesta un aumento della frequenza di sanguinamento, un notevole cambiamento del peso corporeo, ha saltato alcune dosi prima che fosse stata impostata la dose di mantenimento o acquisisce una comorbidità, che può portare ad un aumento del rischio tromboembolico complessivo.
Poiché concizumab viene dosato in base al peso corporeo (mg/kg), è importante ricalcolare la dose (mg) quando il peso corporeo cambia.
Calcolo della dose:
La dose (in mg) viene calcolata come segue:
Peso corporeo del paziente (kg) x dose (1; 0,15; 0,20 o 0,25 mg/kg) = quantità totale (mg) di concizumab da somministrare.
La dose viene selezionata con incrementi di
0,1 mg sulla penna preriempita da 15 mg/1,5 mL (blu),
0,4 mg sulla penna preriempita da 60 mg/1,5 mL (marrone) e
1,0 mg sulle penne preriempita da 150 mg/1,5 mL e 300 mg/3 mL (oro).
La dose calcolata viene arrotondata alla dose iniettabile più vicina riportata sulla penna. Il medico o l’infermiere deve assistere il paziente nell’arrotondamento e nell’identificazione della dose iniettabile appropriata sulla penna. Idealmente, ai pazienti deve essere prescritta, e quindi deve essere usata, una penna in grado di erogare la dose di mantenimento giornaliera richiesta in una sola iniezione. La dose iniettabile più vicina può essere identificata ruotando il tamburo graduato sulla penna oppure può essere calcolata come segue: Dividere la dose totale in mg per gli incrementi di dose. Arrotondare al numero intero più vicino.
Moltiplicare per l’incremento di dose. Esempi: Paziente con peso corporeo di 42 kg, utilizzando una dose di mantenimento di 0,15 mg/kg.
Giorno 1 utilizzando una dose di carico di 1 mg/kg:
42 kg x 1 mg/kg = 42 mg di concizumab.
Giorno 2 e fino all’impostazione della dose di mantenimento individuale utilizzando una dose di 0,20 mg/kg: 42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg di concizumab.
Dose di mantenimento:
42 kg x 0,15 mg/kg = 6,3 mg di concizumab.
Un paziente deve ricevere 6,3 mg di concizumab con una penna preriempita da 60 mg/1,5 ml per garantire la durata (giorni) più lunga della penna in base al peso corporeo di questo paziente.
Per identificare la dose iniettabile più vicina:
6,3 mg diviso 0,4 mg/incremento = 15,75 incrementi
15,75 incrementi vengono arrotondati a 16 incrementi
16 moltiplicato per 0,4 mg/incremento = 6,4 mg.
6,4 mg è una dose che può essere selezionata sulla penna preriempita da 60 mg/1,5 ml ed è la dose iniettabile più vicina a 6,3 mg.
Paziente con peso corporeo di 67 kg, utilizzando una dose di mantenimento di 0,20 mg/kg. Giorno 1, utilizzando una dose di carico di 1 mg/kg: 67 kg x 1 mg/kg = 67 mg di concizumab.
Giorno 2 e fino all’impostazione della dose di mantenimento individuale utilizzando una dose di 0,20 mg/kg: 67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg di concizumab.
Dose di mantenimento:
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg di concizumab.
Il paziente deve ricevere 13,4 mg di concizumab con una penna da 300 mg/3 ml per garantire la durata (giorni) più lunga della penna in base al peso corporeo del paziente.
Per identificare la dose iniettabile più vicina:
13,4 mg diviso 1,0 mg/incremento = 13,4 incrementi
13,4 incrementi vengono arrotondati a 13 incrementi
13 incrementi moltiplicati per 1,0 mg/incremento = 13,0 mg.
13,0 mg è una dose che può essere selezionata sulla penna preriempita da 300 mg/3 ml ed è la dose iniettabile più vicina a 13,4 mg.
Scelta del dosaggio e del volume del medicinale
In base alle caratteristiche tecniche, le penne preriempite Alhemo possono adattarsi ai seguenti intervalli di peso corporeo: Per i pazienti che assumono una dose giornaliera di 0,15 mg/kg di peso corporeo
| Dosaggio del medicinale | Peso corporeo | Incremento della dose | Dose massima per iniezione |
|---|---|---|---|
| 15 mg/1,5 mL | 5-53 kg | 0,1 mg | 8 mg |
| 60 mg/1,5 mL | 19-213 kg | 0,4 mg | 32 mg |
| 150 mg/1,5 mL | 47 kg e oltre | 1,0 mg | 80 mg |
| 300 mg/3 mL | 73 kg e oltre | 1,0 mg | 80 mg |
Per i pazienti che assumono una dose giornaliera di 0,20 mg/kg di peso corporeo
| Dosaggio del medicinale | Peso corporeo | Incremento della dose | Dose massima per iniezione |
|---|---|---|---|
| 15 mg/1,5 mL | 4-40 kg | 0,1 mg | 8 mg |
| 60 mg/1,5 mL | 14-160 kg | 0,4 mg | 32 mg |
| 150 mg/1,5 mL | 35 kg e oltre | 1,0 mg | 80 mg |
| 300 mg/3 mL | 55 kg e oltre | 1,0 mg | 80 mg |
Per i pazienti che assumono una dose giornaliera di 0,25 mg/kg di peso corporeo
| Dosaggio del medicinale | Peso corporeo | Incremento della dose | Dose massima per iniezione |
|---|---|---|---|
| 15 mg/1,5 mL | 3-32 kg | 0,1 mg | 8 mg |
| 60 mg/1,5 mL | 11-128 kg | 0,4 mg | 32 mg |
| 150 mg/1,5 mL | 28 kg e oltre | 1,0 mg | 80 mg |
| 300 mg/3 mL | 44 kg e oltre | 1,0 mg | 80 mg |
Se, in base agli intervalli di peso corporeo, più di una penna Alhemo è adatta, deve essere scelta la penna con il dosaggio del medicinale più elevato. La penna a dosaggio più elevato contiene più dosi che possono essere somministrate, consentendo di utilizzare la penna per più giorni.
Durata del trattamento
Alhemo è indicato per il trattamento profilattico a lungo termine.
Dose dimenticata
Concizumab può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata.
È importante che ogni paziente rispetti il proprio dosaggio giornaliero. L’aderenza è particolarmente importante durante le prime 4 settimane per garantire che sia stabilita in modo adeguato la dose di mantenimento corretta in base alla concentrazione plasmatica di concizumab alla Settimana 4 (vedere paragrafo 4.2 sulla posologia). I pazienti che saltano le dosi prima che sia stata stabilita la dose di mantenimento devono riprendere il trattamento il prima possibile alla dose giornaliera iniziale di 0,2 mg/kg e informare il proprio operatore sanitario.
Dosi saltate una volta stabilita la dose di mantenimento
Le seguenti linee guida di dosaggio devono essere applicate SOLO quando un paziente ha dimenticato o trascurato di assumere la dose di mantenimento singola giornaliera.
1 dose giornaliera saltata: il paziente deve riprendere la dose di mantenimento giornaliera senza una dose aggiuntiva.
Da 2 a 6 dosi giornaliere consecutive saltate: il paziente deve assumere la dose giornaliera due volte al giorno (in forma di due iniezioni separate, ciascuna corrispondente a una dose giornaliera) e poi continuare ad assumere la dose di mantenimento giornaliera il giorno successivo.
7 o più dosi giornaliere consecutive saltate: il paziente deve contattare immediatamente il proprio operatore sanitario. Il paziente potrebbe aver bisogno di ricevere una nuova dose di carico prima di continuare la propria dose di mantenimento giornaliera il giorno successivo, dopo attenta considerazione del quadro clinico.
In caso di dubbi, il paziente deve contattare il proprio operatore sanitario.
Gestione dei sanguinamenti intercorrenti
In caso di sanguinamenti improvvisi non deve essere effettuato nessun aggiustamento della dose di Alhemo.
Se necessario durante la profilassi con concizumab, i medici devono discutere con il paziente e/o il caregiver della dose e del programma degli agenti bypassanti.
Il trattamento con FVIII, FIX o agenti bypassanti (ad es. rFVIIa o aPCC) può essere usato per i sanguinamenti improvvisi, e la dose e la durata dipenderanno dalla sede e dalla gravità del sanguinamento.
Per sanguinamenti lievi e moderati che richiedono un trattamento aggiuntivo con FVIII, FIX o agenti bypassanti (ad es. rFVIIa o aPCC), si raccomanda la dose approvata più bassa e l’intervallo di somministrazione come descritto nelle informazioni sul prodotto approvate. Inoltre, per l’aPCC si raccomanda una dose massima di 100 U/kg di peso corporeo entro 24 ore.
Per i sanguinamenti severi, si raccomanda di seguire lo schema di dosaggio indicato sulle informazioni sul prodotto approvate per il prodotto specifico in base al giudizio clinico.
Gestione in ambiente perioperatorio
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Alhemo in caso di interventi chirurgici minori.
Prima di sottoporsi ad interventi chirurgici maggiori, consultare un operatore sanitario esperto nel trattamento dell’emofilia e/o dei disturbi emorragici. Poiché l’esperienza clinica nell’uso di concizumab durante gli interventi chirurgici maggiori è limitata, si raccomanda generalmente di sospendere concizumab almeno 4 giorni prima di un intervento chirurgico maggiore. La terapia con concizumab può essere ripresa 10-14 giorni dopo l’intervento alla stessa dose di mantenimento senza una nuova dose di carico, considerando il quadro clinico generale del paziente.
I criteri che definiscono l’intervento chirurgico maggiore sono qualsiasi procedura operatoria invasiva che richieda ≥ 3 dosi di terapia bypassante e/o il verificarsi di una o più delle seguenti condizioni: accesso a una cavità corporea
attraversamento di una barriera mesenchimale (ad es. pleura, peritoneo o dura madre) apertura di un piano fasciale
rimozione di un organo
04.3 Controindicazioni
Induzione dell’immunotolleranza (ITI)
La sicurezza e l’efficacia dell’uso concomitante di concizumab nei pazienti che ricevono una continua ITI, una strategia di desensibilizzazione per l’eradicazione degli inibitori, non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Se viene presa in considerazione la continuazione o l’inizio di concizumab durante l’ITI, deve essere eseguita un’attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi.
Anziani
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose (oltre all’impostazione della dose di mantenimento individuale) nei pazienti di età ≥ 65 anni. Sono disponibili dati limitati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 5.2.
Compromissione renale
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose (oltre all’impostazione della dose di mantenimento individuale) nei pazienti con compromissione renale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave sono limitati o non sono disponibili, vedere paragrafo 5.2.
Compromissione epatica
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose (oltre all’impostazione della dose di mantenimento individuale) nei pazienti con compromissione epatica. I dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica sono limitati o non sono disponibili, vedere paragrafo 5.2.
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza di Alhemo in bambini di età < 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Alhemo è esclusivamente per uso sottocutaneo.
Concizumab è disponibile in una penna preriempita pronta per la somministrazione. Gli aghi non sono inclusi, vedere paragrafo 6.5.
Concizumab deve essere somministrato ogni giorno, in qualsiasi momento della giornata, non necessariamente alla stessa ora.
Concizumab può essere autosomministrato o somministrato da un caregiver, dopo aver ricevuto un’adeguata formazione da parte di un operatore sanitario e aver letto le Istruzioni per l’uso.
Concizumab deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea nell’addome o nella coscia ruotando ogni giorno la sede di iniezione. Le iniezioni sottocutanee non devono essere somministrate in aree in cui la pelle è dolente, livida, arrossata o dura o in aree in cui sono presenti nei o cicatrici.
Usare sempre un nuovo ago per ogni iniezione.
Ogni penna preriempita Alhemo è destinata all’uso da parte di un singolo paziente. Una penna preriempita Alhemo non deve essere condivisa tra i pazienti, anche se l’ago viene cambiato.
Per istruzioni complete sulla somministrazione di Alhemo, vedere il paragrafo 6.6 e il foglio illustrativo.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico di ipersensibilità si sono verificate con concizumab nel corso delle settimane iniziali di trattamento, inclusi il ricovero e l’interruzione permanente della terapia. I pazienti devono essere informati dei segni di reazioni acute di ipersensibilità.
Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, raccomandare al paziente di interrompere l’uso di Alhemo e contattare il medico che deve garantire un trattamento adeguato.
Immunogenicità
Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti anti-concizumab, osservato in alcuni pazienti, non ha comportato una perdita di efficacia (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, i pazienti con segni clinici di perdita di efficacia (ad esempio, aumento degli eventi di sanguinamento da rottura) devono essere valutati per valutarne l’eziologia e devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche se si sospetta la presenza di anticorpi neutralizzanti anti-concizumab.
Eventi tromboembolici
Negli studi clinici con concizumab sono stati segnalati casi di eventi tromboembolici arteriosi e venosi non fatali. Questi casi si sono verificati in pazienti con molteplici fattori di rischio, tra cui dosi elevate o dosi frequenti di trattamenti per i sanguinamenti improvvisi.
I pazienti trattati con concizumab devono essere informati e monitorati per la comparsa di segni e sintomi di eventi tromboembolici. In caso di sospetto di eventi tromboembolici, concizumab deve essere interrotto e devono essere avviati ulteriori esami diagnostici e un trattamento medico appropriato. Occorre considerare attentamente se il potenziale beneficio del trattamento con concizumab superi il potenziale rischio nei pazienti considerati ad alto rischio di eventi tromboembolici. Questa considerazione deve essere rivalutata periodicamente.
Nelle condizioni in cui il fattore tissutale è sovraespresso (ad es. malattia aterosclerotica avanzata, lesione da schiacciamento, tumore o setticemia), potrebbe esservi un rischio di eventi tromboembolici o coagulazione intravascolare disseminata (CID). In tali situazioni il beneficio del trattamento con concizumab deve essere valutato in rapporto al rischio di tali complicanze.
Effetti di concizumab sui test di coagulazione
La terapia con concizumab non produce cambiamenti clinicamente significativi nelle misurazioni standard della coagulazione, compresi il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di protrombina (PT).
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene 0,25mg di polisorbato 80 per mL. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono state effettuati studi clinici di interazione tra farmaci. È stato condotto uno studio di tossicità di interazione tra farmaci con rFVIIa su scimmie cynomolgus trattate con concizumab. Non sono stati osservati segni di trombosi o altri eventi avversi nelle scimmie normocoagulanti quando sono state somministrate tre dosi consecutive di rFVIIa fino a 1 mg/kg in aggiunta a concizumab allo stato stazionario; vedere paragrafo 5.3.
Sono stati condotti studi di interazione tra farmaci in vitro ed ex vivo con rFVIIa, aPCC, rFVIII o rFIX nel sangue di pazienti emofiliaci sottoposti a trattamento profilattico con concizumab. Questi studi non hanno suggerito interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti.
Un aumento additivo e talvolta sinergico del picco di trombina, quantificato nel test di generazione della trombina, è stato osservato nel plasma di pazienti emofiliaci sottoposti a trattamento profilattico con concizumab in concomitanza con la presenza di rFVIII, rFIX o agenti bypassanti, inclusi rFVIIa e aPCC. A seconda delle concentrazioni di concizumab e degli agenti emostatici, l’impatto sul picco di trombina variava da additivo con tutti gli agenti emostatici a un effetto aggiuntivo del 40% con rFVIIa, un effetto aggiuntivo del 33% con aPCC, un effetto aggiuntivo del 22% con rFVIII e meno del 13% con rFIX.
L’aggiunta di concizumab al plasma contenente un analogo sequenza-identico (SIA) di emicizumab ha determinato un effetto sinergico del 33%, senza rafforzare la nota interazione positiva tra emicizumab– SIA e aPCC, né l’interazione negativa tra emicizumab-SIA e rFVIII. L’interazione farmacologica tra concizumab e rFVIIa è persistita quando associata a emicizumab-SIA.
Per indicazioni sull’uso di agenti bypassanti per il trattamento di episodi emorragici improvvisi in pazienti sottoposti a profilassi con concizumab, vedere paragrafo 4.2.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Misure contraccettive nell’uomo e nella donna
Le donne in età fertile che ricevono concizumab devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con concizumab e fino a 7 settimane dopo la fine del trattamento. I benefici e i rischi tromboembolici del tipo di contraccettivi utilizzati devono essere valutati dal medico curante.
Non sono disponibili dati relativi all’uso di concizumab in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con concizumab. Non è noto se concizumab possa causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza o se possa influire sulla capacità riproduttiva. Concizumab deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se concizumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo il parto, riducendosi a basse concentrazioni poco dopo; di conseguenza, un rischio per i neonati allatati con latte materno non può essere escluso durante questo breve periodo. Successivamente, concizumab potrebbe essere utilizzato durante l’allattamento al seno, se clinicamente necessario.
Fertilità
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, vedere paragrafo 5.3. Non sono disponibili dati sulla fertilità nell’uomo. Pertanto, l’effetto di concizumab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alhemo non altrea o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
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Il profilo di sicurezza complessivo di concizumab si basa sui dati provenienti da studi clinici. Le reazioni avverse al farmaco più gravi negli studi clinici con concizumab sono state eventi tromboembolici (0,9%) e ipersensibilità (0,3%).
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le seguenti ADR si basano sui dati della sorveglianza post-marketing e sui dati aggregati degli studi clinici NN7415-4159 (fase lb), NN7415-4310 (fase 2), NN7415-4255 (fase 2), NN7415-4311 (fase 3) e NN7415-4307 (fase 3), durante i quali un totale di 320 pazienti di sesso maschile con emofilia A con e senza inibitori ed emofilia B con e senza inibitori ha ricevuto almeno una dose di concizumab come profilassi di routine. I pazienti sono stati esposti per un totale di 45 anni di esposizione negli studi clinici.
La Tabella 2 di seguito è stilata in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e Livello Termine Preferito). La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2 Reazioni avverse al farmaco da studi clinici aggregati con concizumab
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Comune |
| Patologie vascolari | Eventi tromboembolici | Non comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede di iniezione | Molto comune |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni in sede di iniezione
Le reazioni in sede di iniezione sono state segnalate negli sutdi clinici a dosi multiple. I sintomi più frequentemente riportati sono stati eritema in sede di iniezione (5,9%), lividi in sede di iniezione (4,4%) ed ematoma in sede di iniezione (4,1%). La maggior parte è stata segnalata come lieve.
Popolazione pediatrica
Dei partecipanti allo studio clinico, 78 erano adolescenti (da ≥ 12 a < 18 anni). Il profilo di sicurezza era simile tra pazienti adolescenti e adulti e come previsto per il gruppo di età.
La sicurezza e l’efficacia di concizumab nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza in caso di sovradosaggio di concizumab è limitata. Sono stati segnalati casi fino a 5 volte la dose prevista senza conseguenze cliniche. Un sovradosaggio accidentale può causare ipercoagulabilità e i pazienti devono contattare il proprio medico per il monitoraggio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri emostatici sistemici: codice ATC: B02BX10. Meccanismo d’azione Concizumab è un anticorpo inibitore della via del fattore tissutale (anti-TFPI, anti-tissue factor pathway inhibitor). TFPI è un inibitore del fattore Xa (FXa). Il legame di concizumab al TFPI impedisce l’inibizione di FXa da parte del TFPI. L’aumentata attività di FXa prolunga la fase di inizio della coagulazione e consente una generazione di trombina sufficiente per un’emostasi efficace.
Concizumab agisce in modo indipendente da FVIII e FIX. Effetti farmacodinamici Negli studii clinici NN7415-4311 e NN7415-4307, il TFPI libero medio (TFPI plasmatico non legato a concizumab) per i pazienti in profilassi con concizumab è diminuito rispettivamente dell’87% e dell’86%, nelle 24 ore dopo la somministrazione della dose di carico di concizumab ed è rimasto stabile nel tempo. Concizumab ha ripristinato la capacità di generazione della trombina riflessa dal picco medio di trombina nell’intervallo di valori plasmatici normali e il 94% dei pazienti aveva valori di picco di trombina entro l’intervallo di valori plasmatici normali (26–147 nM) al cut-off della Settimana 56 in entrambi gli studi. Sono stati segnalati livelli di picco della trombina transitoriamente e moderatamente elevati nel 37,6% dei pazienti nello studio NN7415-4311 e nel 22,1% dei pazienti nello studio NN7415-4307, senza problemi di sicurezza associati.
Livelli aumentati di fibrina D-dimero e frammento 1.2 sono stati riportati negli studi a dosi multiple. La concentrazione plasmatica di concizumab è positivamente correlata con la fibrina D-dimero e con i frammenti 1.2 di protrombina, a indicare l’effetto emostatico di concizumab. Non sono state osservate alterazioni clinicamente significative nei livelli di fibrinogeno, antitrombina e piastrine.
Efficacia e sicurezza clinica
Pazienti con emofilia A e B con inibitori (HAwI e HBwI) di età pari o superiore a 12 anni (NN7415- 4311) Lo studio NN7415-4311 era uno studio clinico di fase 3 multinazionale, multicentrica, in aperto, volta a valutare l’efficacia e la sicurezza di concizumab per la profilassi degli episodi emorragici in 91 pazienti adulti (58 HAwI e 33 HBwI) e 42 adolescenti (22 HAwI e 20 HBwI) di sesso maschile con emofilia A o B con inibitori.
Lo studio clinico comprendeva 4 bracci, di cui due non randomizzati:
Bracci 1 e 2: 52 pazienti precedentemente trattati al bisogno, sono stati randomizzati a nessuna profilassi (trattamento al bisogno con agenti bypassanti nel braccio 1) o profilassi con concizumab (nel braccio 2) con ≥ 6 sanguinamenti trattati nelle ultime 24 settimane o ≥ 12 sanguinamenti trattati nelle ultime 52 settimane prima dello screening o trasferiti dallo studio NN7415-4322 Bracci 3 e 4: 81 pazienti aggiuntivi (53 HAwI e 28 HBwI) trattati con profilassi con concizumab.
I pazienti avevano un’età ≥ 12 anni e peso corporeo > 25 kg, con emofilia A o B congenita di qualsiasi gravità con anamnesi documentata di inibitore (≥ 0,6 BU), che avevano ricevuto una prescrizione di agenti bypassanti nelle ultime 24 settimane prima dello screening o che necessitavano di un trattamento con tali agenti.
I pazienti hanno ricevuto un regime di dosaggio in linea con le raccomandazioni dell’RCP (Riassunto delle caratteristiche del prodotto).
L’obiettivo primario dello studio era confrontare l’effetto della profilassi con concizumab rispetto all’assenza di profilassi (trattamento al bisogno con agenti bypassanti) nel ridurre il numero di episodi emorragici in pazienti adulti e adolescenti con emofilia A o B con inibitori (vedere Tabella 3).
Utilizzando un modello binomiale negativo, è stato stimato un rapporto dei tassi annualizzati di sanguinamento (ABR, annualised bleeding rates) di 0,14 (p < 0,001), corrispondente a una riduzione dell’ABR dell’86% per i soggetti in profilassi con concizumab rispetto all’assenza di profilassi.
Un’ulteriore analisi che include tutte le informazioni disponibili secondo il principio ITT mostra un rapporto stimato degli ABR di 0,20 (IC al 95% [0,09; 0,45], p < 0,001).
Inoltre, è stato calcolato il numero di pazienti con zero episodi emorragici.
Gli ABR mediani e il numero di pazienti con zero episodi emorragici sono mostrati nella Tabella 3.
L’efficacia è stata valutata anche quando tutti i pazienti nei bracci 2, 3 e 4 avevano completato almeno 56 settimane di trattamento e i risultati erano coerenti con i risultati presentati nella Tabella 3.
Tabella 3 Tasso annualizzato di sanguinamento con profilassi con concizumab rispetto all’assenza di profilassi in pazienti con emofilia A con inibitori ed emofilia B con inibitori di età ≥ 12 anni (NN7415-4311, bracci 1 e 2)
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HAwI e HBwI Profilassi con concizumab N=33 |
HAwI e HBwI nessuna profilassi N=19 | Rapporto ABR [IC al 95%] | |
|---|---|---|---|
| Sanguinamenti spontanei e traumatici trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] | 2,1 | 14,8 | 0,14 |
| [1,32; 3,46] | [8,96; 24,35] | [0,07; 0,29] | |
| ABR mediano (Min; Max) | 0,00 | 9,76 | |
| (0,0; 66,4) | (0,0; 94,7) | ||
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HAwI e HBwI Profilassi con concizumab N=33 |
HAwI e HBwI nessuna profilassi N=19 | Rapporto ABR [IC al 95%] | |
|---|---|---|---|
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# pazienti con 0 sanguinamenti e che hanno completato 24 settimane di trattamento (%) |
17 (51,5%) |
1 (5,3%) |
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# pazienti con 0 sanguinamenti e che non hanno completato 24 settimane di trattamento (%) |
4 (12,1%) |
1 (5,3%) |
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| Emartri trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] | 1,7 | 11,4 | 0,15 |
| [1,00; 2,97] | [6,60; 19,68] | [0,07; 0,32] | |
| Numero di emartri trattati nelle articolazioni bersaglio | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] | 1,4 | 6,8 | 0,21 |
| [0,40; 4,80] | [2,00; 22,87] | [0,04; 1,17] | |
| Sanguinamenti trattati e non trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] | 5,2 | 15,8 | 0,33 |
| [3,43; 8,02] | [9,59; 26,10] | [0,17; 064] | |
# – Numero di; HAwI – emofilia A con inibitori; HBwI – emofilia B con inibitori; ABR – tasso annualizzato di sanguinamento; Definizioni di sanguinamento conformi ai criteri della Federazione mondiale dell’emofilia.
L’efficacia è stata valutata nei pazienti con emofilia A e B con inibitori quando tutti i pazienti nei bracci 1 e 2 avevano completato la parte principale dello studio clinico (almeno 24 o almeno 32 settimane, rispettivamente), confrontando il numero di episodi emorragici trattati tra la profilassi con Alhemo (braccio 2) e nessuna profilassi (braccio 1).
Gli ABR medi stimati e i rapporti ABR associati si basano su una regressione binomiale negativa con il numero di sanguinamenti del paziente analizzato in funzione del regime di trattamento randomizzato, il tipo di emofilia (HAwI o HBwI), la frequenza dei sanguinamenti (< 9 o ≥ 9 episodi emorragici durante le ultime 24 settimane precedenti lo screening) e il logaritmo della durata del periodo di osservazione inclusi come compensazione nel modello. Gli ABR medi stimati sono stime marginali basate sulla distribuzione della covariata presente nella popolazione in studio. Il modello si basa su tutti i pazienti randomizzati e tiene conto dell’uso della terapia ausiliaria. Il modello statistico per gli emartri trattati nelle articolazioni bersaglio è adatto solo per i pazienti che presentano articolazioni bersaglio al basale.
Emofilia A e B (HA e HB) di età pari o superiore a 12 anni (NN7415-4307)
Lo studio NN7415-4307 è stato uno studio di fase 3 multinazionale, multicentrico e in aperto, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di concizumab per il trattamento profilattico degli episodi emorragici in 118 pazienti maschi adulti (67 HA e 51 HB) e 38 adolescenti (23 HA e 15 HB) affetti da emofilia A o B senza inibitori.
Lo studio era composto da 4 bracci, inclusi due bracci non randomizzati:
Bracci 1 e 2: 63 pazienti (27 HA e 36 HB) precedentemente trattati al bisogno, sono stati randomizzati a nessuna profilassi (FVIII/FIX al bisogno, braccio 1) o profilassi con concizumab (braccio 2), con stratificazione per tipo di emofilia (HA, HB) e precedente tasso di sanguinamento a 24 settimane (< 9 o ≥ 9) Bracci 3 e 4: 93 pazienti aggiuntivi (63 HA e 30 HB) trattati con profilassi con concizumab, di cui 29 pazienti HA e 22 pazienti HB precedentemente trattati con profilassi con il fattore nello studio NN7415-4322 (non interventistico, trattato secondo la pratica clinica di routine), utilizzato per il confronto intra-paziente 34 pazienti HA e 8 pazienti HB assegnati al trattamento con profilassi con concizumab.
I pazienti avevano un’età ≥ 12 anni e un peso corporeo > 25 kg, erano affetti da emofilia A congenita grave (FVIII < 1%) o emofilia B moderata/grave (FIX ≤ 2%) e avevano ricevuto una prescrizione, o necessitavano di un trattamento con un prodotto contenente fattori della coagulazione nelle ultime 24 settimane prima dello screening. I pazienti avevano ricevuto un regime posologico in linea con le raccomandazioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
L’obiettivo primario dello studio era confrontare l’effetto della profilassi con concizumab rispetto all’assenza di profilassi (trattamento al bisogno con prodotti a base di FVIII/FIX) nella riduzione del numero di episodi emorragici in pazienti adulti e adolescenti con emofilia A grave o emofilia B moderata/grave (vedere Tabelle 4 e 5). L’efficacia è stata valutata separatamente nei pazienti con HA e HB senza inibitori, quando tutti i pazienti dei bracci 1, 2 e 4 avevano completato la parte principale dello studio (24 settimane nel braccio 1, almeno 32 settimane nei bracci 2 e 4).
La superiorità della profilassi con concizumab rispetto all’assenza di profilassi è stata confermata confrontando la riduzione del numero di episodi emorragici nel braccio 1 e nel braccio 2, in pazienti adulti e adolescenti con HA o HB. Utilizzando un modello binomiale negativo, il rapporto dei tassi annualizzati di sanguinamento (ABR) è stato stimato a 0,14 (p < 0,001) per i pazienti con HA, corrispondente a una riduzione dell’ABR dell’86% per i soggetti in profilassi con concizumab rispetto a nessuna profilassi. Utilizzando lo stesso modello per i pazienti con HB, il rapporto è stato stimato a 0,21 (p < 0,001), corrispondente a una riduzione dell’ABR del 79% per i soggetti in profilassi con concizumab rispetto a nessuna profilassi.
Tabella 4 Tasso annualizzato di sanguinamento con profilassi con concizumab rispetto all’assenza di profilassi in pazienti con emofilia A senza inibitori di età ≥ 12 anni (NN7415-4307, bracci 1 e 2)
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HA Profilassi con concizumab N=18 |
HA nessuna profilassi N=9 |
Rapporto ABR [IC al 95%] | |
|---|---|---|---|
| Sanguinamenti spontanei e traumatici trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
3,5 [2,18; 5,54] |
24,5 [14,50; 41,48] |
0,14 [0,07; 0,29] |
| ABR mediano (Min; Max) |
2,92 (0,0; 29,5) |
19,57 (3,3; 71,7) |
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# pazienti con 0 sanguinamenti e che hanno completato 24 settimane di trattamento (%) |
6 (33,3%) |
0 (0,0%) |
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# pazienti con 0 sanguinamenti e che non hanno completato 24 settimane di trattamento (%) |
0 (0,0%) |
0 (0,0%) |
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| Emartri trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
2,8 [1,71; 4,56] |
17,6 [10,19; 30,39] |
0,16 [0,08; 0,33] |
| Numero di emartri trattati nelle articolazioni bersaglio | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
2,0 [1,19; 3,47] |
8,8 [4,84; 15,91] |
0,23 [0,11; 0,48] |
| Sanguinamenti trattati e non trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
6,2 [4,03; 9,48] |
26,8 [15,37; 46,72] |
0,23 [0,11; 0,47] |
# – Numero di; HA – emofilia A; ABR – tasso annualizzato di sanguinamento; Definizioni di sanguinamento conformi ai criteri della Federazione mondiale dell’emofilia.
L’efficacia è stata valutata nei pazienti con emofilia A quando tutti i pazienti nei bracci 1 e 2 avevano completato la parte principale dello studio clinico (almeno 24 o almeno 32 settimane, rispettivamente), confrontando il numero di episodi emorragici trattati tra la profilassi con concizumab (braccio 2) e nessuna profilassi (braccio 1).
Gli ABR medi stimati e i rapporti ABR associati si basano su una regressione binomiale negativa con il numero di sanguinamenti del paziente analizzato in funzione del regime di trattamento randomizzato e la frequenza dei sanguinamenti (< 9 o ≥ 9 episodi emorragici durante le ultime 24 settimane precedenti lo screening) e il logaritmo della durata del periodo di osservazione inclusi come compensazione nel modello. Gli ABR medi stimati sono stime marginali basate sulla distribuzione della covariata presente nella popolazione in studio. Il modello si basa su tutti i pazienti randomizzati e tiene conto dell’uso della terapia ausiliaria. Il modello statistico per gli emartri trattati nelle articolazioni bersaglio è adatto solo per i pazienti che presentano articolazioni bersaglio al basale.
Tabella 5 Tasso annualizzato di sanguinamento con profilassi con concizumab rispetto all’assenza di profilassi in pazienti con emofilia B senza inibitori di età ≥ 12 anni (NN7415-4307, bracci 1 e 2)
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HB Profilassi con concizumab N=24 |
HB Nessuna profilassi N=12 |
Rapporto ABR [IC al 95%] | |
|---|---|---|---|
| Sanguinamenti spontanei e traumatici trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
3,2 [2,00; 5,22] |
15,4 [8,55; 27,78] |
0,21 [0,10; 0,45] |
| ABR mediano (Min; Max) |
1,62 (0,0; 11,9) |
14,92 (0,0; 50,9) |
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# pazienti con 0 sanguinamenti e che hanno completato 24 settimane di trattamento (%) |
10 (41,7%) |
1 (8,3%) |
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# pazienti con 0 sanguinamenti e che non hanno completato 24 settimane di trattamento (%) |
1 (4,2%) |
0 (0,0%) |
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| Emartri trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
2,7 [1,58; 4,72] |
13,1 [6,63; 26,01] |
0,21 [0,09; 0,50] |
| Numero di emartri trattati nelle articolazioni bersaglio | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
1,9 [0,95; 3,67] |
5,4 [2,22; 13,21] |
0,34 [0,11; 1,06] |
| Sanguinamenti trattati e non trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
4,2 [2,71; 6,37] |
20,2 [11,90; 34,17] |
0,21 [0,10; 0,41] |
# – Numero di; HB – emofilia B; ABR – tasso annualizzato di sanguinamento; Definizioni di sanguinamento conformi ai criteri della Federazione mondiale dell’emofilia.
L’efficacia è stata valutata nei pazienti con emofilia B quando tutti i pazienti nei bracci 1 e 2 avevano completato la parte principale dello studio clinico (almeno 24 o almeno 32 settimane, rispettivamente), confrontando il numero di episodi emorragici trattati tra la profilassi con concizumab (braccio 2) e nessuna profilassi (braccio 1).
Gli ABR medi stimati e i rapporti ABR associati si basano su una regressione binomiale negativa con il numero di sanguinamenti del paziente analizzato in funzione del regime di trattamento randomizzato e la frequenza dei sanguinamenti (< 9 o ≥ 9 episodi emorragici durante le ultime 24 settimane precedenti lo screening) e il logaritmo della durata del periodo di osservazione inclusi come compensazione nel modello. Gli ABR medi stimati sono stime marginali basate sulla distribuzione della covariata presente nella popolazione in studio. Il modello si basa su tutti i pazienti randomizzati e tiene conto dell’uso della terapia ausiliaria. Il modello statistico per gli emartri trattati nelle articolazioni bersaglio è adatto solo per i pazienti che presentano articolazioni bersaglio al basale.
L’obiettivo secondario dello studio era confrontare l’effetto della profilassi con concizumab rispetto al precedente trattamento profilattico dei pazienti con prodotti a base di FVIII e FIX a emivita standard o a emivita prolungata nel ridurre il numero di episodi emorragici in pazienti adulti e adolescenti con HA o HB senza inibitori (vedere Tabelle 6 e 7). Il rapporto di frequenza stimato (IC al 95%) per ABR è stato 1,39 (0,73; 2,63) per HA e 1,75 (0,81; 3,78) per HB.
Tabella 6 Confronto intra-paziente del tasso annualizzato di sanguinamento con profilassi con concizumab rispetto alla precedente profilassi con FVIII in pazienti con emofilia A senza inibitori di età ≥ 12 anni (NN7415-4307, braccio 4 rispetto a NN7415-4322)
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HA Profilassi con concizumab N=29 |
HA Precedente profilassi con FVIII N=29 |
Rapporto ABR [IC al 95%] | |
|---|---|---|---|
| Sanguinamenti spontanei e traumatici trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
5,1 [2,71; 9,65] |
3,7 [2,51; 5,42] |
1,39 [0,73; 2,63] |
| ABR mediano (Min; Max) |
2,33 (0,0; 46,7) |
2,17 (0,0; 13,5) |
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# pazienti con 0 sanguinamenti e che hanno completato 24 settimane di trattamento (%) |
11 (37,9%) |
10 (34,5%) |
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# pazienti con 0 sanguinamenti e che non hanno completato 24 settimane di trattamento (%) |
0 (0,0%) |
||
| Emartri trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
3,9 [1,35; 7,58] |
2,6 [1,80; 3,72] |
1,50 [0,69; 3,28] |
| Sanguinamenti trattati e non trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
5,5 [3,13; 9,79] |
3,9 [2,68; 5,57] |
1,43 [0,80; 2,55] |
# – Numero di; HA – emofilia A; ABR – tasso annualizzato di sanguinamento; Definizioni di sanguinamento conformi ai criteri della Federazione mondiale dell’emofilia.
L’efficacia è stata valutata nei pazienti con emofilia A quando tutti i pazienti nei bracci 1 e 2 avevano completato la parte principale dello studio clinico (almeno 24 o almeno 32 settimane, rispettivamente), confrontando il numero di episodi emorragici trattati tra la profilassi con concizumab (braccio 4) e la precedente profilassi (NN7415-4322).
Gli ABR medi stimati e i rapporti ABR associati si basano su una regressione binomiale negativa con il numero di sanguinamenti del paziente analizzato in funzione del regime di trattamento randomizzato e il logaritmo della durata del periodo di osservazione inclusi come compensazione nel modello e misurazioni ripetute intra-paziente incorporate utilizzando una matrice di covarianza non strutturata. La non inferiorità è stata confermata se il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% del rapporto ABR era inferiore a 2,0.
Tabella 7 Confronto intra-paziente del tasso annualizzato di sanguinamento con profilassi con concizumab rispetto alla precedente profilassi con FIX in pazienti con emofilia B senza inibitori di età ≥ 12 anni (NN7415-4307, braccio 4 rispetto a NN7415-4322)
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HB Profilassi con concizumab N=22 |
HB Precedente profilassi con FIX N=22 |
Rapporto ABR [IC al 95%] | |
|---|---|---|---|
| Sanguinamenti spontanei e traumatici trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
5,4 [2,27; 12,91] |
3,1 [2,07; 4,62] |
1,75 [0,81; 3,78] |
| ABR mediano (Min; Max) |
1,44 (0,0; 50,6) |
2,07 (0,0; 10,6) |
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# pazienti con 0 sanguinamenti e che hanno completato 24 settimane di trattamento (%) |
9 (40,9%) |
7 (31,8%) |
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| # pazienti con 0 sanguinamenti e che non hanno |
1 (4,5%) |
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HB Profilassi con concizumab N=22 |
HB Precedente profilassi con FIX N=22 |
Rapporto ABR [IC al 95%] | |
|---|---|---|---|
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completato 24 settimane di trattamento (%) |
|||
| Emartri trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
4,2 [1,94; 8,95] |
2,6 [1,69; 4,13] |
1,58 [0,80; 3,11] |
| Sanguinamenti trattati e non trattati | |||
| ABR medio stimato [IC al 95%] |
6,4 [2,94; 13,68] |
3,4 [2,22; 5,10] |
1,89 [0,90; 3,95] |
# – Numero di; HB – emofilia B; ABR – tasso annualizzato di sanguinamento; Definizioni di sanguinamento conformi ai criteri della Federazione mondiale dell’emofilia.
L’efficacia è stata valutata nei pazienti con emofilia B quando tutti i pazienti nei bracci 1 e 2 avevano completato la parte principale dello studio clinico (almeno 24 o almeno 32 settimane, rispettivamente), confrontando il numero di episodi emorragici trattati tra la profilassi con concizumab (braccio 4) e la precedente profilassi (NN7415-4322).
Gli ABR medi stimati e i rapporti ABR associati si basano su una regressione binomiale negativa con il numero di sanguinamenti del paziente analizzato in funzione del regime di trattamento randomizzato e il logaritmo della durata del periodo di osservazione inclusi come compensazione nel modello e misurazioni ripetute intra-paziente incorporate utilizzando una matrice di covarianza non strutturata. La non inferiorità è stata confermata se il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% del rapporto ABR era inferiore a 2,0.
Lo studio ha anche valutato l’efficacia della profilassi con concizumab, in pazienti affetti da HA e HB senza inibitori, nel ridurre il numero di sanguinamenti spontanei trattati, emartri trattati, emartri trattati nelle articolazioni bersaglio e tutti i sanguinamenti (trattati e non trattati). I tassi di sanguinamento spontaneo (ABR) mediani e il numero di pazienti con zero sanguinamenti sono riportati nelle Tabelle 4 e 5 (bracci randomizzati 1 e 2) e nelle Tabelle 6 e 7 (confronto intra-paziente nel braccio 4).
L’efficacia è stata valutata anche quando tutti i pazienti dei bracci 2, 3 e 4 avevano completato almeno 56 settimane di trattamento, e i risultati erano coerenti con quelli presentati in Tabella 4 e 5.
Trattamento dei sanguinamenti improvvisi nelle sperimentazioni cliniche
Durante l’uso del regime posologico di concizumab e della guida per i sanguinamenti intercorrenti al paragrafo 4.2, i sanguinamenti sono stati trattati in modo efficace e sicuro senza che venisse osservato alcun evento tromboembolico. La sicurezza e l’efficacia dell’uso concomitante del regime posologico di profilassi di concizumab e del trattamento dei sanguinamenti intercorrenti sono stati confermati nella studio clinico NN7415-4311 e NN7415-4307 (≥ 56 settimane per i bracci di trattamento con concizumab). Un totale di 408 episodi emorragici nello studio NN7415-4311 è stato trattato con rFVIIa (maggioranza) e FEIBA mentre un totale di 662 episodi emorragici nello studio NN7415-4307 sono stati trattati con FVIII e FIX..
Immunogenicità
Durante i periodi di trattamento negli studi clinici NN7415-4159 (11 settimane), NN7415-4310 e NN7415-4255 (≥ 76 settimane), NN7415-4311 (≥ 56 settimane per i bracci di trattamento con concizumab) e NN7415-4307 (≥ 56 settimane per i bracci di trattamento con concizumab), 71 pazienti trattati con concizumab su 320 (22,2%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-concizumab; di questi, 18 pazienti (5,6%) sono risultati positivi al test per gli anticorpi neutralizzanti in vitro.
In 2 (2,8%) dei 71 pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-concizumab, gli anticorpi neutralizzanti in vitro erano in concomitanza con il ripristino dei livelli di TFPI libero. Nei restanti 69 pazienti (97,2%), non è stato identificato alcun effetto clinicamente significativo degli anticorpi su farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza o efficacia di concizumab.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con concizumab in una o più sottopopolazioni della popolazione pediatrica per il trattamento dell’emofilia A congenita con inibitori o senza inibitori e dell’emofilia B congenita con inibitori o senza inibitori (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l’esposizione sistemica a concizumab, misurata mediante AUC e Cmax , aumentava con l’aumento della dose in modo maggiore rispetto alla proporzionalità della dose. Questo comportamento farmacocinetico non lineare è causato dalla disposizione del farmaco mediata dal bersaglio (TMDD, target-mediated drug disposition) che si verifica quando concizumab si lega al TFPI ancorato alle cellule endoteliali con successiva eliminazione del complesso farmaco-target. Si tratta di un processo saturabile e l’entità dell’eliminazione di concizumab mediante TMDD è determinata dalla quantità di TFPI ancorato a cellule endoteliali. Ciò determina una rapida eliminazione/clearance elevata a basse concentrazioni di concizumab (dove la via non lineare è dominante) e un’eliminazione più lenta/clearance inferiore a concentrazioni di concizumab più elevate (dove la via lineare è dominante).
L’esposizione a concizumab era simile tra emofilia A e B con inibitori o senza inibitori.
Le medie geometriche delle concentrazioni di concizumab allo stato stazionario alla settimana 24 sono mostrate nella Tabella 4. Le concentrazioni plasmatiche pre-dose (di valle, Ctrough) sono rimaste stabili durante le 56 settimane di trattamento.
Tabella 8 Concentrazioni plasmatiche di concizumab allo stato stazionario durante l’intervallo di somministrazione di 24 ore alla settimana 24
| Parametri | HA N=73* | HB N=54* | HAwI N=62* | HBwI N=37* |
|---|---|---|---|---|
| Cmax,ss (ng/mL), media geometrica (CV%) | 1028,7 (129%) | 721,8 (164%) | 1165,9 (147%) | 1168,9 (103%) |
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Ctrough,ss (ng/mL), media geometrica (CV%) |
724,4 (153%) | 554,9 (216%) | 652,1 (256%) | 689,6 (172%) |
| Rapporto Cmax / Ctrough, media (SD) | 1,4 (0,4) | 1,6 (0,6) | 2,6 (6,6) | 1,5 (0,5) |
Cmax,ss = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario.
Ctrough,ss = concentrazione plasmatica pre-dose (di valle, Ctrough) allo stato stazionario.
*in base al regime di dosaggio di concizumab.
Assorbimento
Dopo una somministrazione sottocutanea di una dose singola di 0,05-3 mg/kg di concizumab in soggetti sani ed emofiliaci, il tempo alla concentrazione plasmatica massima di concizumab (tmax) era compreso nell’intervallo da 8 ore a 99 ore (4,1 giorni).
Biotrasformazione
Concizumab è un anticorpo e, come altre proteine di grandi dimensioni, viene principalmente catabolizzato dalla proteolisi lisosomiale in aminoacidi, che vengono successivamente escreti o riutilizzati dall’organismo. Si prevede che concizumab segua questa via catabolica sia per la via di eliminazione non lineare tramite TMDD sia per la via di eliminazione lineare tramite il legame del recettore Fc, che è comune per gli anticorpi.
Eliminazione
Sia la via lineare sia quella non lineare contribuiscono all’eliminazione di concizumab. Un’emivita terminale in soggetti sani ed emofiliaci trattati con una singola dose sottocutanea di 0,25–3 mg/kg è stata misurata nell’intervallo da 39 ore (1,6 giorni) a 195 ore (8,1 giorni). A livelli di stato stazionario, dove l’eliminazione lineare diventa dominante, l’emivita totale può essere più lunga.
Popolazioni speciali
Età L’età non ha avuto alcun effetto sull’esposizione a concizumab nei pazienti con emofilia A o B con inibitori o senza inibitori. La popolazione in studio rientrava nella fascia di età compresa tra 12 e 68 anni.
Compromissione renale
Sono disponibili dati limitati sulla compromissione renale. Dei 256 pazienti trattati con il regime di dosaggio di concizumab previsto nello studio NN7415-4311 e NN7415-4307, 19 pazienti avevano una compromissione renale lieve (eGFR tra 60 e 90 mL/min/1,73 m2) e 1 paziente aveva una compromissione renale moderata (eGFR tra 30 e 60 mL/min/1,73 m2) al momento della somministrazione della dose di carico. Non è stato osservato alcun impatto sull’esposizione a concizumab. Non sono disponibili dati sulla compromissione renale grave.
Compromissione epatica
I dati disponibili sulla compromissione epatica sono limitati o non sono disponibili. Dei 256 pazienti trattati con il regime di dosaggio di concizumab previsto nello studio NN7415-4311 e NN7415- 4307, 9 pazienti presentavano compromissione epatica (ALT o AST ≥ 1,5 x ULN) al momento della somministrazione della dose di carico. Non è stato osservato alcun impatto sull’esposizione a concizumab.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.
La formazione farmacologicamente mediata di trombi è stata osservata in uno studio tossicologico di 52 settimane condotto su scimmie cynomolgus a dosi sottocutanee di ≥ 1 mg/kg/die (corrispondente a 300 volte l’esposizione umana basata su AUC0-24h).
Carcinogenicità
Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di concizumab né studi per determinare gli effetti di concizumab sulla genotossicità.
Fertilità
In uno studio di tossicità di 26 settimane condotto su scimmie cynomolgus di sesso maschile e femminile sessualmente mature con dosi sottocutanee fino a 9 mg/kg/die (corrispondenti a 3 400 volte l’esposizione umana, in base all’AUC0-24h), concizumab non ha influito sulla fertilità (dimensione testicolare, funzionalità degli spermatozoi o durata del ciclo mestruale) e non ha causato nessuna variazione negli organi riproduttivi maschili o femminili.
Teratogenicità
Non ci sono dati disponibili relativi ai potenziali effetti indesiderati di concizumab sullo sviluppo embriofetale.
Interazione farmaco-farmaco
In uno studio di tossicità di interazione farmaco-farmaco di 28 giorni condotto su scimmie cynomolgus con dosaggio giornaliero di 1 mg/kg di concizumab, per raggiungere lo stato stazionario sono state somministrate agli animali trattati con concizumab tre dosi endovenose consecutive di rFVIIa fino a 1 mg/kg a intervalli di 2 ore. Non sono stati osservati eventi avversi a un’esposizione a concizumab corrispondente a 200 volte l’esposizione umana, in base all’AUC0-24h.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-arginina cloridrato L-istidina Sodio Cloruro Saccarosio Polisorbato 80 (E 433) Fenolo Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) (E 507) Sodio Idrossido (per l’aggiustamento del pH) (E 524) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Prima del primo utilizzo
3 anni
Dopo il primo utilizzo
Conservare per un massimo di 4 settimane a una temperatura fino a 30 °C o in frigorifero.
La stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo è stata dimostrata per 28 giorni a 30 °C o in frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto può essere conservato per un periodo massimo di 28 giorni a 30 °C o in frigorifero. Differenti tempi e condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utente.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Prima del primo utilizzo
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Non congelare. Tenere lontano dall’elemento di raffreddamento in frigorifero. Dopo il primo utilizzo Conservare la penna preriempita con il cappuccio per proteggere la soluzione dalla luce.
Conservare la penna preriempita senza l’ago inserito. Ciò garantisce un dosaggio accurato e previene contaminazione, infezione e perdite.
Non congelare. Tenere lontano dall’elemento di raffreddamento in frigorifero.
Alhemo deve essere protetto dal calore e dalla luce e non deve essere conservato alla luce diretta del sole.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Alhemo è fornito in una penna preriempita monouso multidose portatile, composta da una cartuccia di vetro da 1,5 mL o 3 mL sigillata in un iniettore a penna, realizzato con componenti in plastica e molle metalliche. La cartuccia è chiusa sul fondo con un disco in gomma e sulla parte superiore con un disco in gomma laminata sigillato con un cappuccio in alluminio. I dischi in gomma non sono realizzati con lattice di gomma naturale.
La penna preriempita è confezionata in una scatola. Alhemo è disponibile nelle seguenti confezioni e il pulsante di somministrazione e il portacartuccia sull’iniettore a penna sono provvisti di un codice colore in base al dosaggio: 15 mg/1,5 mL (blu): confezione singola contenente 1 penna preiempita e confezione multipla contenente 5 penne preriempite (5 confezioni da 1 penna).
60 mg/1,5 mL (marrone): confezione singola contenente 1 penna e confezione multipla contenente 5 penne preriempite (5 confezioni da 1 penna).
150 mg/1,5 mL (oro): confezione singola contenente 1 penna per confezione e confezione multipla contenente 5 penne preriempite (5 confezioni da 1 penna).
300 mg/3 mL (oro): 1 penna per confezione.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Gli aghi per iniezione non sono inclusi. Alhemo è studiato per l’uso con aghi NovoFine Plus o NovoFine calibro 32 con lunghezza di 4 mm. Se si utilizzano aghi di lunghezza superiore a 4 mm, è necessario utilizzare tecniche che riducano al minimo il rischio di iniezione intramuscolare, ad es. eseguendo l’iniezione in una plica cutanea tenuta con delicatezza.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Per un’iniezione più confortevole, lasciare riscaldare il medicinale a temperatura ambiente se è stato conservato in frigorifero. Non utilizzare fonti di riscaldamento artificiale.
Ispezionare visivamente la soluzione prima dell’uso. Alhemo nella finestra della penna è un liquido da limpido a leggermente opalescente e da incolore a leggermente giallo, privo di particelle visibili. Sono accettabili particelle proteiche da traslucide a bianche.
Non utilizzare se il medicinale è scolorito.
Le istruzioni complete per la preparazione e la somministrazione del medicinale sono riportate nelle “Istruzioni per l’uso”.
Gli adolescenti e i pazienti magri devono essere istruiti a utilizzare tecniche che riducano al minimo il rischio di iniezione intramuscolare, ad es. effettuando l’iniezione in una plica cutanea tenuta con delicatezza.
Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità conformità alle disposizioni locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Danimarca
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1881/001 EU/1/24/1881/002 EU/1/24/1881/003 EU/1/24/1881/004 EU/1/24/1881/005 EU/1/24/1881/006 EU/1/24/1881/007
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 13 Dicembre 2024
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-