Amifampridina Serb
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Amifampridina Serb: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Amifampridina SERB 10 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene amifampridina fosfato equivalente a 10 mg di amifampridina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse.
Compresse bianche, rotonde, di circa 10 mm, piatte da un lato, con una linea divisoria sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento sintomatico della sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve iniziare sotto il controllo di un medico con esperienza nel trattamento della malattia.
Posologia
Amifampridina SERB deve essere somministrato in dosi suddivise, tre o quattro volte al giorno. La dose iniziale raccomandata di amifampridina è di 15 mg al giorno, e può essere aumentata con incrementi di 5 mg alla volta, ogni 4 o 5 giorni, fino ad un massimo di 60 mg al giorno. La dose singola non deve mai superare i 20 mg.
Le compresse devono essere assunte con il cibo. Consultare il paragrafo 5.2 per ulteriori informazioni sulla biodisponibilità di amifampridina dopo l’assunzione di cibo e in condizioni di digiuno.
Se il trattamento è interrotto, i pazienti possono manifestare alcuni dei sintomi della LEMS.
Compromissione renale o epatica
Amifampridina SERB deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale o epatica. Nei pazienti che presentano una compromissione della funzione renale o epatica, moderata o severa, si raccomanda una dose iniziale di 5 mg di amifampridina (mezza compressa), una volta al giorno. Per i pazienti con lieve compromissione della funzione renale o epatica, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg di amifampridina al giorno (5 mg due volte al giorno). Per tali pazienti si raccomanda un aumento più lento della dose, rispetto a quelli senza compromissione renale o epatica, con dosi che si devono aumentare di 5 mg ogni 7 giorni. Se si manifestano reazioni indesiderate, l’aumento graduale della dose deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni, la sicurezza e l’efficacia di Amifampridina SERB non è stata stabilita.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Solo per uso orale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Epilessia Asma non controllata Uso concomitante con sultopride (vedere paragrafi 4.5 e 5.1) Uso concomitante con medicinali a ristretto indice terapeutico (vedere paragrafo 4.5) Uso concomitante con medicinali di cui sia noto il potenziale di causare l’intervallo QTc prolungato Sindromi congenite del QT (vedere paragrafo 4.4)
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Compromissione renale ed epatica
In pazienti con compromissione renale è stato condotto uno studio di fase I, con dose singola, per valutare la farmacocinetica di amifampridina. (vedere paragrafo 5.2).
Non sono stati effettuati studi su pazienti con compromissione epatica. I pazienti con compromissione renale o epatica devono essere sottoposti ad un attento controllo, a causa del rischio di un significativo aumento dell’esposizione al medicinale,. Nei pazienti con compromissione renale o epatica, l’aumento graduale della dose di amifampridina deve essere più lento rispetto ai pazienti la cui funzione renale ed epatica è normale. Se si manifestano reazioni indesiderate, l’aumento graduale della dose deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2).
Crisi convulsive
L’esposizione ad amifampridina è associata ad un aumento del rischio di crisi convulsive epilettiche. Il rischio di crisi convulsive è dose-dipendente ed è maggiore nei pazienti che presentano fattori di rischio che abbassano la soglia convulsiva; in ciò è compreso anche l’associazione d’uso con altri medicinali di cui è noto l’effetto di abbassamento della soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsiva, il trattamento deve essere interrotto.
Rischio di carcinogenicità
In uno studio di carcinogenicità alimentare della durata di 2 anni, in ratti trattati con amifampridina, sono stati osservati Schwannomi benigni e maligni (vedere paragrafo 5.3). In una batteria standard di test in vitro e in vivo, l’amifampridina non è risultata genotossica. In questo momento, la correlazione tra l’uso di amifampridina e lo sviluppo di tumori nell’uomo, non è nota.
La maggior parte degli Schwannomi è benigna e asintomatica. Possono presentarsi in molte posizioni, pertanto la presentazione clinica può essere varia. Per i pazienti che presentano sintomi quali una massa dolorosa alla palpazione o sintomi simili a neuropatia da compressione, deve essere considerata una diagnosi di Schwannoma. Gli Schwannomi generalmente presentano una crescita lenta e possono essere presenti per mesi o anni senza produrre sintomi. Per ogni paziente che sviluppa uno Schwannoma, il beneficio della continuazione del trattamento con amifampridina deve essere riesaminato.
L’amifampridina deve essere usata con cautela nei pazienti con un aumentato rischio di Schwannomi, come, ad esempio, pazienti con storia clinica precedente di tali tumori, neurofibromatosi di tipo 2 o schwannomatosi.
Effetti cardiaci
All’inizio del trattamento, sono indicati il monitoraggio clinico ed elettrocardiografico (ECG) e, in seguito, con cadenza annuale. In caso di segni e sintomi indicativi di aritmie cardiache, l’ECG deve essere effettuato immediatamente.
Patologie concomitanti
I pazienti devono essere istruiti ad informare i medici circa l’assunzione di questo medicinale; può infatti rendersi necessario un attento monitoraggio di una patologia concomitante (in particolare l’asma).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacocinetiche
Medicinali eliminati attraverso metabolismo o secrezione attiva
Non vi sono dati circa gli effetti di amifampridina sul metabolismo o sulla secrezione attiva di altri medicinali. Occorre quindi seguire con particolare attenzione i pazienti sottoposti a un trattamento concomitante con medicinali eliminati attraverso metabolismo o secrezione attiva. Se possibile, è consigliato il monitoraggio. Se necessario, si dovrà adeguare la dose del medicinale somministrato contemporaneamente. È controindicato l’uso concomitante di medicinali con stretto indice terapeutico (vedere paragrafo 4.3).
Sostanze che sono potenti inibitori degli enzimi che metabolizzano i medicinali (vedere paragrafo 5.2) Sembra improbabile che i potenti inibitori dell’enzima P450 (CYP450) come, ad esempio, cimetidina, ketoconazolo, possano inibire il metabolismo di amifampridina da parte degli enzimi N- acetiltransferasi (NAT) umani, provocando un aumento dell’esposizione ad amifampridina. I risultati dello studio in vitro sull’inibizione del CYP450 indicano che è improbabile che l’amifampridina abbia un ruolo nelle interazioni cliniche farmaco-farmaco su base metabolica, correlate all’inibizione del metabolismo tramite CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 dei medicinali somministrati in concomitanza. Malgrado ciò, i pazienti devono essere attentamente monitorati circa il manifestarsi di reazioni indesiderate, quando si inizia il trattamento con un potente inibitore di enzimi o un inibitore del trasporto renale. Se il trattamento con un potente inibitore viene interrotto, si devono monitorare i pazienti per verificare l’efficacia, poiché potrebbe rendersi necessario un aumento di amifampridina.
Sostanze che sono potenti induttori di enzimi che metabolizzano i medicinali (vedere paragrafo 5.2) I risultati di studi in vitro suggeriscono che, da parte di amifampridina, vi è un basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco dovute all’induzione degli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 .
Interazioni farmacodinamiche
Sulla base delle proprietà farmacodinamiche di amifampridina, è controindicato l’uso concomitante con sultopride o altri medicinali noti per causare l’intervallo QT prolungato (ad esempio, disopiramide, cisapride, domperidone, rifampicina e ketoconazolo), poiché tali associazioni possono aumentare il rischio di tachicardia ventricolare, e in particolare della torsione di punta (vedere paragrafi 4.3 e 5.1).
Associazioni che richiedono precauzioni di impiego
Medicinali di cui è noto l’effetto di abbassamento della soglia epilettica
L’uso concomitante di amifampridina e di sostanze di cui sia noto l’effetto di abbassamento della soglia epilettica, può aumentare il rischio di crisi convulsive. La decisione di somministrare sostanze concomitanti, pro-convulsivanti o in grado di abbassare la soglia epilettica, deve essere valutata con estrema attenzione, vista la gravità dei rischi associati. Tali sostanze comprendono gran parte degli antidepressivi (antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), neurolettici (fenotiazine e butirrofenoni), meflochina, bupropione e tramadolo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Associazioni da valutare
Medicinali con effetti atropinici
Deve essere valutato l’uso concomitante di amifampridina e di medicinali con effetti atropinici, che può ridurre l’effetto di entrambi i principi attivi. I medicinali con effetti atropinici includono antidepressivi triciclici, gran parte degli antistaminici atropinici H1, anticolinergici, medicinali anti-Parkinson, antispasmodici atropinici, disopiramide, neurolettici fenotiazinici e clozapina.
Medicinali con effetti colinergici
Deve essere valutato l’uso concomitante di amifampridina e di medicinali con effetti colinergici (per esempio, inibitori diretti o indiretti della colinesterasi), perché può aumentare l’effetto di entrambi i principi attivi.
Medicinali miorilassanti ad azione non depolarizzante
Deve essere valutato l’uso concomitante di amifampridina e di medicinali miorilassanti ad azione non depolarizzante (per esempio, mivacurio e pipercurio), che può ridurre l’effetto di entrambi i principi attivi.
Medicinali miorilassanti ad azione depolarizzante
Deve essere valutato l’uso concomitante di amifampridina e di medicinali miorilassanti ad azione depolarizzante (per esempio, sussametonio) perché può ridurre l’effetto di entrambi i principi attivi.
04.6 Gravidanza e allattamento
Amifampridina non deve essere usata durante la gravidanza. Durante il trattamento con amifampridina, le donne in età fertile devono usare efficaci misure contraccettive. Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi all’esposizione ad amifampridina durante la gravidanza. Nel coniglio, amifampridina non ha mostrato alcun effetto sulla sopravvivenza e sullo sviluppo embrio-fetale; tuttavia, nel ratto, è stato osservato un aumento del numero di madri che partoriscono una prole nata morta (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non è noto se l’amifampridina sia escreta nel latte materno umano. Negli animali, i dati disponibili sulla riproduzione hanno rivelato la presenza di amifampridina nel latte di madri in allattamento. In caso di esposizione ad amifampridina attraverso il latte materno, la valutazione di animali neonati allattati con latte materno, non ha fornito alcuna indicazione di reazioni avverse. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Amifampridina SERB, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
In relazione agli effetti di amifampridina sulla funzione riproduttiva, sono disponibili dati non clinici di sicurezza. In studi non clinici con amifampridina, non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Amifampridina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa di reazioni indesiderate quali sonnolenza, capogiri, crisi convulsive e visione annebbiata(vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni indesiderate più frequentemente segnalate sono le parestesie (tra cui le parestesie periferiche e peribuccali) e le patologie gastrointestinali (tra cui epigastralgia, diarrea, nausea e dolore addominale). Intensità e incidenza di gran parte delle reazioni indesiderate sono dose-dipendenti.
Nella sottostante Tabella 1 sono elencate le reazioni indesiderate segnalate con amifampridina. Tabella delle reazioni indesiderate Le frequenze sono definite: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000), molto raro (< 1/10,000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun raggruppamento di frequenze, le reazioni avverse sono presentate in ordine di severità decrescente.
Sulla base di uno studio clinico, a una dose singola di 30 mg o 60 mg, in volontari sani, le frequenze sono state stimate per valutare gli effetti di amifampridina sulla ripolarizzazione cardiaca.
Tabella 1: Reazioni indesiderate segnalate con amifampridina
|
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Termine preferito da MedDRA | Frequenza |
|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici | Disturbi del sonno, ansia | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | Convulsioni, corea, mioclonia, sonnolenza, debolezza, stanchezza, cefalea | Non nota |
| capogiro1, ipoestesia1, parestesia1 | Molto comune | |
| Patologie dell’occhio | Visione annebbiata | Non nota |
| Patologie cardiache | Disturbi del ritmo cardiaco, palpitazioni | Non nota |
| Patologie vascolari | Sindrome di Raynaud | Non nota |
| Estremità fredde1 | Comune | |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Ipersecrezione bronchiale, attacco asmatico in pazienti asmatici o pazienti con un’anamnesi di asma, tosse | Non nota |
| Patologie gastrointestinali | Ipoestesia orale1, parestesia orale1, parestesie periferiche e peribuccali, nausea1 | Molto comune |
| Dolore addominale | Comune | |
| Diarrea, epigastralgia | Non nota | |
| Patologie epatobiliari | Livelli di enzimi epatici elevati (transaminasi) | Non nota |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Iperidrosi1, sudore freddo1 | Molto comune |
1Reazioni indesiderate osservate in uno studio clinico, in volontari sani, per valutare gli effetti di amifampridina, a una dose singola di 30 mg o 60 mg, sulla ripolarizzazione cardiaca .
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza relativa al sovradosaggio è limitata. Il sovradosaggio acuto si manifesta con vomito e dolore addominale. In caso di sovradosaggio, il paziente deve interrompere il trattamento. Non sono noti antidoti specifici. Una terapia di supporto deve essere somministrata secondo le indicazioni cliniche, che comprendono anche un attento controllo dei segni vitali.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX05. Meccanismo d’azione L’amifampridina blocca i canali del potassio voltaggio-dipendenti, e in tal modo prolunga la depolarizzazione della membrana cellulare presinaptica. Il prolungamento del potenziale d’azione aumenta il trasporto del calcio nelle terminazioni nervose. Il conseguente incremento delle concentrazioni di calcio intracellulare agevola l’esocitosi delle vescicole contenenti acetilcolina, e questo, a sua volta, favorisce la trasmissione neuromuscolare.
Tutto questo migliora la forza muscolare e l’ampiezza del potenziale d’azione muscolare composto a riposo (CMAP), di una differenza media ponderata complessiva di 1,69 mV (95 % CI da 0,60 a 2,77).
Effetti farmacodinamici
Il profilo farmacodinamico di amifampridina è stato studiato nell’ambito di un intervallo di dosi. Uno studio prospettico randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 26 pazienti affetti da sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS), ha evidenziato l’efficacia clinica di amifampridina, alla dose standard massima raccomandata di 60 mg al giorno (Sanders et al 2000). Due studi ulteriori per un totale di 57 pazienti affetti da LEMS, hanno riportato dati relativi a dosi più elevate di amifampridina. McEvoy et al 1989, riporta i dati di uno studio a breve termine, condotto su 12 pazienti affetti da LEMS, il quale ha dimostrato che la somministrazione di amifampridina a dosi fino a 100 mg al giorno, per un periodo di tre giorni, è risultata efficace per il trattamento dei sintomi autonomici e motori della LEMS. Sanders et al 1998, presenta dati di efficacia e sicurezza del trattamento con amifampridina a dosi fino a 100 mg al giorno, per 45 pazienti affetti da LEMS, sottoposti al trattamento per un periodo medio di 31 mesi. Pertanto, in circostanze eccezionali, dosi più elevate, fino a un massimo di 80 mg al giorno, possono avere effetti positivi se somministrate con un adeguato controllo di sicurezza. Si raccomanda di effettuare la titolazione della dose da 60 a 80 mg al giorno, con aumenti di 5 mg ogni 7 giorni. La titolazione con gli aumenti della dose deve essere interrotta se si manifestano reazioni avverse o anomalie nell’ECG.
In volontari sani, è stato utilizzato l’effetto di una singola dose di amifampridina fosfato da 30 mg o 60 mg per valutare la relazione farmacocinetica-QTc della concentrazione di amifampridina sull’esposizione alla ripolarizzazione cardiaca. Questa valutazione è stata condotta in uno studio di Fase 1, crossover, in doppio cieco, randomizzato, condotto in uomini e donne sani che sono acetilatori lenti (n=52), per definire gli effetti di amifampridina fosfato sull’ECG a tali dosi, comparati con placebo e moxifloxacina (controllo positivo). Come da misurazioni della frequenza cardiaca e della durata degli intervalli di PR e QRS, non si sono manifestati effetti di amifampridina fosfato su frequenza cardiaca, conduzione atrioventricolare o depolarizzazione cardiaca. A seguito della somministrazione di amifampridina fosfato, nessuno dei soggetti ha sviluppato nuovi cambiamenti morfologici dell’ECG, clinicamente rilevanti. Come da misurazioni effettuate usando l’intervallo QTc, non è stato osservato alcun effetto di amifampridina fosfato sulla ripolarizzazione cardiaca.
Efficacia e sicurezza clinica
In pazienti adulti con LEMS, di età pari o superiore a 18 anni (n=26), è stato condotto uno studio clinico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, con sospensione, per valutare l’efficacia e la sicurezza di amifampridina fosfato. Prima della randomizzazione i pazienti sono stati mantenuti per almeno 7 giorni con una dose stabile di amifampridina fosfato somministrata regolarmente. In questo studio di quattro giorni i pazienti al Giorno 0 sono stati randomizzati (1:1) con amifampridina fosfato (alla dose ottimale per il paziente) o con placebo. Il Giorno 0 sono state ottenute le valutazioni basali. Gli obiettivi primari (primary endpoints) hanno riguardato la modifica del punteggio dal valore basale registrato al 4° Giorno (Change from baseline – CFB –)in punteggi di Impressione Complessiva del Paziente (Patient Global Impression – SGI –) e di Miastenia Gravis Quantitativa (Quantitative Myasthenia Gravis – QMG –). Un obiettivo secondario (secondary endpoint) di efficacia ha riguardato la modifica del punteggio dal valore basale registrato al 4° Giorno al punteggio CGI-I determinato dai medici. Ai pazienti è stato permesso di utilizzare dosi stabili di inibitori della colinesterasi, ad azione periferica, o corticosteroidi. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti che si erano di recente sottoposti a terapie immunomodulanti (per esempio, azatioprina, micofenolato, ciclosporina), rituximab, immunoglobulina G per via endovenosa o plasmaferesi. I pazienti avevano un’età mediana pari a 55,5 anni (intervallo: 31-75 anni), il 62 % era di sesso femminile e il 38 % di sesso maschile.
In seguito al periodo di interruzione di 4 giorni, in doppio cieco, i pazienti trattati con amifampridina fosfato hanno mantenuto la forza muscolare, se comparati con i pazienti trattati con placebo che hanno mostrato un peggioramento della forza muscolare. La differenza media osservata tra i trattamenti, in termini di modifiche di QMG totale e SGI, rispetto al punteggio del valore basale, è stata pari, rispettivamente, a -6,54 (95 % CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) e 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), con entrambi i valori statisticamente favorevoli all’amifampridina fosfato. Inoltre, come determinato dai medici, nei pazienti che hanno continuato con amifampridina fosfato, i punteggi CGI-I al 4° Giorno hanno mostrato un significativo miglioramento, rispetto al placebo (p=0,0020).
Tabella 2: Sintesi dei cambiamenti negli obiettivi primari e secondari (primary and secondary endopints) di efficacia, dal valore basaleba
| Valutazione | Amifampridina (n=13) | Placebo (n=13) |
|---|---|---|
| Punteggi QMGa | ||
| Media LSd | 0,00 | 6,54 |
| Differenza tra medie LS (95 % CI) | -6,54 (-9,78, -3,29) | |
|
Valore p d |
0,0004 | |
| Punteggi SGIb | ||
| Media LSd | -0,64 | -3,59 |
| Differenza tra medie LS (95 % CI) | 2,95 (1,53, 4,38) | |
|
Valore p d |
0,0003 | |
| Punteggi SGIc | ||
| Media (SD) | 3,8 (0,80) | 5,5 (1,27) |
|
Valore p e |
0,0020 | |
a. Intervallo del punteggio totale QMG 0 – 39, 13 elementi, 0-3 punti a ogni test. Più punti = peggioramento dei sintomi.
b. SGI è una scala formata da 7 punti che valuta l’impressione complessiva degli effetti del trattamento oggetto dello studio (da 1=terribile a 7=entusiasta).
c.CGI-I è una scala formata da 7 punti basata sulla modifica di sintomi, comportamento e abilità funzionali (da 1= molto migliorati a 7= molto peggiorati).
d.Il CFB per il punteggio totale QMG è stato creato come la risposta con effetti fissi per i termini del trattamento e per il QMG, al valore basale.
e.Valore p basato sul test Wilcoxon (Wilcoxon rank sum test) per le differenze di trattamento.
Il medicinale di riferimento contenente amifampridina è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete sul medicinale di riferimento.
L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale di riferimento e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del medicinale di riferimento verrà aggiornato se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nell’uomo, l’amifampridina somministrata per via orale viene assorbita rapidamente, e il picco della concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo 0,6 – 1,3 ore (valori medi).
Nell’uomo, il tasso e l’entità dell’assorbimento di amifampridina sono influenzati dal cibo (vedere Tabella 3). Quando l’amifampridina fosfato è stata somministrata insieme al cibo, è stata osservata una diminuzione di Cmax e AUC, e un aumento del tempo per il raggiungimento delle massime concentrazioni plasmatiche, rispetto alla somministrazione in assenza di cibo. In presenza di cibo, è stato osservato un aumento di 2 volte del tempo di raggiungimento della Cmax (Tmax). Analogamente, i valori di Cmax e AUC0-∞ sono risultati più alti a digiuno che a stomaco pieno. Complessivamente, sulla base di rapporti di medie geometriche (stomaco pieno rispetto a stomaco vuoto), il cibo ha rallentato e ridotto l’assorbimento di amifampridina, con una riduzione media dell’esposizione, valutata sulla base della Cmax, del 44 % circa e una riduzione dell’esposizione, valutata sulla base della AUC, del 20 % circa.
Nello studio sugli effetti del cibo, fra i soggetti, le evidenti differenze nell’emivita di eliminazione plasmatica terminale sono risultate da 3 a 4 volte superiori. La biodisponibilità è di circa il 93 – 100 %, sulla base della rilevazione, nelle urine, di amifampridina non metabolizzata e del principale metabolita, amifampridina 3-N-acetilata.
Tabella 3: Parametri farmacocinetici di amifampridina dopo somministrazione, a digiuno o a stomaco pieno, di una singola dose orale di amifampridina fosfato
| Amifampridina 20 mg |
Cmax (ng/ml) media (DS), intervallo |
AUC0-∞ (ng∙h/ml) media (DS), intervallo |
Tmax (h) media (DS), intervallo |
t1/2 (h) media (DS), intervallo |
|---|---|---|---|---|
| A digiuno | 59,1 (34,4); | 117 (76,6); | 0,637 (0,247); | 2,5 (0,73); |
| (N=45) | 16-137 | 22,1-271 | 0,25-1,5 | 1,23-4,31 |
| A stomaco | 40,6 (31,3); | 109 (76,4); | 1,31 (0,88); | 2,28 (0,704); |
| pieno* (N=46) | 2,81-132 | 9,66-292 | 0,5-4,0 | 0,822-3,78 |
* Consumo di un pasto standard ad alto tenore di grassi
In uno studio condotto su volontari sani, l’esposizione sistemica di amifampridina è stata marcatamente influenzata dall’attività metabolica di acetilazione complessiva degli enzimi NAT e del genotipo NAT2. I geni NAT sono altamente polimorfi e determinano fenotipi con attività di acetilazione a velocità variabile, che oscilla tra lenta e veloce. Nello studio condotto su volontari sani, sono stati definiti acetilatori veloci quelli con un tasso di metaboliti della caffeina > 0,3 e acetilatori lenti quelli con un tasso di metaboliti della caffeina < 0,2. Negli acetilatori lenti l’esposizione ad amifampridina è stata significativamente maggiore rispetto agli acetilatori veloci. Tra acetilatori veloci e lenti, e a tutti i livelli di dose, sono state osservate differenze statisticamente significative nei parametri farmacocinetici di amifampridina Cmax, AUC0-∞, t1/2 e clearance apparente. In questo studio, gli acetilatori lenti hanno manifestato più reazioni indesiderate rispetto agli acetilatori veloci. In questo studio, il profilo di sicurezza è coerente con le reazioni indeisderate osservate nei pazienti trattati con amifampridina.
Tabella 4: Media dei parametri farmacocinetici di amifampridina, in soggetti sani, fenotipi acetilatori lenti e veloci, dopo singole dosi orali (5-30 mg)
|
Dose di amifampridina (mg) |
5 | 10 | 20 | 30 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Soggetti (n) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Fenotipo dell’acetilatore | Veloce | Lento | Veloce | Lento | Veloce | Lento | Veloce | Lento |
| Media dei parametri PK di amifampridina | ||||||||
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AUC0-t (ng·h/ml) |
2,89 | 30,1 | 9,55 | 66,3 | 24,7 | 142 | 43,5 | 230 |
|
AUC0- (ng·h/ml) |
3,57 | 32,1 | 11,1 | 68,9 | 26,2 | 146 | 45,2 | 234 |
| Cmax (ng/ml) | 3,98 | 17,9 | 9,91 | 34,4 | 16,2 | 56,7 | 25,5 | 89,6 |
| Tmax (h) | 0,750 | 0,830 | 0,805 | 1,14 | 1,04 | 1,07 | 0,810 | 1,29 |
| t1/2 (h) | 0,603 | 2,22 | 1,21 | 2,60 | 1,23 | 2,93 | 1,65 | 3,11 |
In questi 12 soggetti esposti a quattro dosi crescenti, i tassi medi di acetilazione della caffeina sono stati 0,408 e 0,172, rispettivamente, per gli acetilatori veloci e gli acetilatori lenti.
Distribuzione
La distribuzione di amifampridina è stata studiata nel ratto. Dopo somministrazione orale di amifampridina radiomarcata [14C], il materiale radioattivo è stato rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e si è ampiamente distribuito in tutto l’organismo. Le concentrazioni nei tessuti sono in genere simili o maggiori di quelle nel plasma, e massime negli organi escretori (fegato, reni e tratto gastrointestinale) ed in alcuni tessuti ghiandolari (lacrimale, salivare, mucose, ipofisi e tiroide).
Biotrasformazione
Gli studi in vitro e in vivo sull’uomo indicano che l’amifampridina è metabolizzato in un unico metabolita principale, l’amifampridina 3-N-acetilata.
Eliminazione
Nell’uomo, entro 24 ore dalla somministrazione, dal 93,2 % al 100 % di amifampridina viene escreta nelle urine come amifampridina (19 %) e come metabolita amifampridina 3-N-acetilata (dal 74,0 % all’81,7 %). L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 2,5 ore per amifampridina e di 4 ore per il metabolita amifampridina 3-N-acetilata.
La clearance complessiva di amifampridina è dovuta principalmente al metabolismo mediante N-acetilazione e il fenotipo acetilatore ha un effetto maggiore sul metabolismo e l’eliminazione individuali di amifampridina, rispetto all’eliminazione stabilita sulla base della funzione renale (vedere tabella 5).
Compromissione renale
L’esposizione ad amifampridina è stata generalmente più elevata nei soggetti con compromissione renale, rispetto ai soggetti con una funzione renale nella norma; l’effetto del fenotipo di NAT2 ha però avuto un effetto maggiore sull’esposizione individuale ad amifampridina, rispetto alla condizione della funzione renale (vedere tabella 5). L’esposizione ad amifampridina, valutata sulla base della AUC0–∞, è stata fino a 2 volte superiore negli acetilatori lenti e fino a 3 volte superiore negli acetilatori veloci con severa compromissione renale, rispetto ai soggetti con funzione renale nella norma. L’esposizione valutata sulla base della Cmax è stata marginalmente influenzata dalla compromissione renale, a prescindere dallo stato dell’acetilazione.
Al contrario, i livelli di esposizione al metabolita 3-N-acetile hanno risentito in misura maggiore della compromissione renale, rispetto ai parametri relativi ad amifampridina. L’esposizione al metabolita 3-N-acetile, valutata sulla base della AUC0–∞, è stata fino a 6,8 volte superiore negli acetilatori lenti e fino a 4 volte superiore negli acetilatori veloci con severa compromissione renale, rispetto ai soggetti con funzione renale nella norma. L’esposizione valutata sulla base della Cmax, a prescindere dallo stato dell’acetilazione, è stata solo marginalmente influenzata dalla compromissione renale. Sebbene il metabolita sia inattivo per i canali del potassio, le potenziali conseguenze dell’accumulo nei tessuti non bersaglio non sono note.
Tabella 5: Media dei parametri di PK di amifampridina, in soggetti con funzione renale normale e compromessa, in fenotipi acetilatori lenti e veloci, dopo la somministrazione di una singola dose orale (10 mg)
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Condizione della funzione renale |
Normale | Lieve compromissione | Moderata compromissione | Severa compromissione | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Soggetti (n) | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Fenotipo di NAT2 | Veloce | Lento | Veloce | Lento | Veloce | Lento | Veloce | Lento |
| Media dei parametri farmacocinetici (PK) di amifampridina | ||||||||
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AUC 0-∞ (ng·ora/ml) |
10,7 | 59,1 | 16,1 | 81,3 | 14,3 | 126 | 32,8 | 119 |
| Cmax (ng/ml) | 7,65 | 38,6 | 11,1 | 33,5 | 8,33 | 52,5 | 9,48 | 44,1 |
| Tmax (ore) | 0,44 | 0,43 | 0,88 | 0,88 | 0,51 | 0,55 | 0,56 | 0,63 |
| t1/2 (ore) | 1,63 | 2,71 | 1,86 | 2,95 | 1,72 | 3,89 | 1,64 | 3,17 |
| Media dei parametri farmacocinetici (PK) di 3-N-acetil amifampridina | ||||||||
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AUC 0 -∞ (ng·ora/ml) |
872 | 594 | 1264 | 1307 | 2724 | 1451 | 3525 | 4014 |
| Cmax (ng/ml) | 170 | 115 | 208 | 118 | 180 | 144 | 164 | 178 |
| Tmax (ore) | 1,13 | 0,75 | 1,44 | 1,38 | 2,00 | 1,13 | 1,63 | 2,81 |
| t1/2 (ore) | 4,32 | 4,08 | 5,35 | 7,71 | 13,61 | 6,99 | 18,22 | 15,7 |
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica, non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di amifampridina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica:
Per i pazienti pediatrici, non esistono dati sulla farmacocinetica di amifampridina (vedere paragrafo 4.2).
L’effetto dell’età sulla farmacocinetica di amifampridina non è stato studiato.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi farmacologici di sicurezza sui topi, non si sono osservati effetti sull’apparato respiratorio fino a 10 mg/kg, o sul sistema nervoso centrale fino a 40 mg/kg.
In studi di tossicità a dosi ripetute su topi e cani, si sono osservati effetti sul sistema nervoso centrale e autonomo, un aumento del peso del fegato e dei reni, nonché effetti cardiaci (blocco atrioventricolare di secondo grado). A causa della sensibilità dei modelli animali utilizzati, dagli studi sugli animali non si sono ottenuti margini di sicurezza per l’esposizione nell’uomo.
In uno studio sulla carcinogenicità alimentare nei ratti, della durata di 2 anni, l’amifampridina ha causato piccoli, ma statisticamente significativi, aumenti dose-correlati, nell’incidenza di Schwannomi in entrambi i sessi e di carcinomi endometriali nelle femmine. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
L’amifampridina non è risultata genotossica in una batteria standard di test in vitro e in vivo.
Sono stati condotti degli studi sugli animali, topi e nel conigli, per la valutazione della tossicità di amifampridina sulla riproduzione e sullo sviluppo , con dosi fino a 75 mg/kg/die. Nei topi trattati con dosi fino a 75 mg/kg/die, amifampridina non ha provocato alcuna reazione indesiderata sulla fertilità maschile o femminile, e non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo post-natale o sulla fertilità, nella progenie degli animali trattati. In uno studio sulla riproduzione, relativo al periodo perinatale/postnatale, condotto su femmine gravide di topo trattate con amifampridina, con dosi pari a 22,5 mg/kg/die e 75 mg/kg/die (1,1 e 2,7 volte la dose di 80 mg/die nell’uomo, sulla base della Cmax), è stato osservato un incremento dose-correlato della percentuale di madri con prole nata morta (16,7 %-20 %). Tuttavia, in uno studio simile su femmine gravide di coniglio, con dosi fino a 57 mg/kg/die, non vi è stato alcun effetto sulla sopravvivenza embrio-fetale, valutata subito prima della nascita.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Calcio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
10 x 1 compresse in blister perforati monodose in alluminio-PVC/PVDC. Confezioni da 90 x 1 compresse, 100 x 1 compresse e 120 x 1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
SERB S.A.
Avenue Louise 480 1050 Bruxelles Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1646/001 EU/1/22/1646/002 EU/1/22/1646/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/08/2022