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Dupixent 200 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Dupixent 200 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Dupixent 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Dupixent 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Dupilumab 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita monouso contiene 200 mg di dupilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml). Dupilumab 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita monouso contiene 200 mg di dupilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml).

Dupilumab è un anticorpo monoclonale interamente umano contro il recettore alfa dell’interleuchina (IL)-4 che inibisce la trasmissione del segnale di IL-4/IL-13 prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (iniezione)

Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro, sterile, priva di particolati visibili, con un pH di circa 5,9.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Dermatite atopica

Dupixent è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave, negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni eligibili per la terapia sistemica.

Asma

Dupixent è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni come trattamento aggiuntivo di mantenimento per l’asma grave con infiammazione di tipo 2, caratterizzata da un aumento degli eosinofili ematici e/o del FeNO (vedere paragrafo 5.1), non adeguatamente controllati con ICS (corticosteroidi per via inalatoria) a dosaggio alto e un altro prodotto medicinale per il trattamento di mantenimento.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui dupilumab è indicato (vedere paragrafo 4.1).

Posologia

Dermatite atopica

Adolescenti

La dose raccomandata di dupilumab per pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni è specificata nella Tabella 1.

Tabella 1: Dose di dupilumab per somministrazione sottocutanea in pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica

Peso corporeo del
paziente
Dose iniziale Dosi successive (settimane alterne)
Meno di 60 kg 400 mg (due iniezioni da 200 mg) 200 mg
60 kg o più 600 mg (due iniezioni da 300 mg) 300 mg

Adulti

La dose iniziale raccomandata di dupilumab per i pazienti adulti è di 600 mg (due iniezioni da 300 mg), seguita da una dose di 300 mg somministrata a settimane alterne sotto forma di iniezione sottocutanea.

Dupilumab può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici. È consentito l’utilizzo di inibitori topici della calcineurina, ma deve essere limitato solo alle aree problematiche come viso, collo e zone intertriginose e genitali.

È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di trattamento della dermatite atopica. Alcuni pazienti con risposta iniziale parziale possono migliorare successivamente continuando il trattamento oltre le 16 settimane. Qualora dovesse rendersi necessaria l’interruzione del trattamento con dupilumab, i pazienti possono comunque essere ritrattati con successo.

Asma

La dose raccomandata di dupilumab per adulti e adolescenti (di età pari o superiore ai 12 anni) è:

una dose iniziale di 400 mg (due iniezioni da 200 mg), seguita da 200 mg somministrati a settimane alterne come iniezione sottocutanea

per pazienti con asma grave e in trattamento con corticosteroidi orali o per pazienti con asma grave e comorbilità di dermatite atopica da moderata a grave o per adulti con comorbilità di rinosinusite cronica grave con poliposi nasale una dose iniziale di 600 mg (due iniezioni da 300 mg), seguita da 300 mg somministrati a settimane alterne come iniezione sottocutanea.

I pazienti che assumono corticosteroidi orali concomitanti possono ridurre la dose di steroidi quando si verificano miglioramenti clinici con dupilumab (vedere paragrafo 5.1). Gli steroidi devono essere ridotti gradualmente (vedere paragrafo 4.4).

Dupilumab è indicato per il trattamento a lungo termine. Il bisogno di proseguire la terapia dovrebbe essere riconsiderato almeno annualmente, sulla base della valutazione del livello di controllo dell’asma nel paziente, condotta dal medico.

Dose saltata

Se viene dimenticata una dose, somministrarla il prima possibile. Dopo di che, riprendere la somministrazione come programmato.

Popolazioni speciali

Anziani (≥65 anni)

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Sono disponibili dati molto limitati sui pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al peso corporeo per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma o adulti con dermatite atopica (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica, la dose raccomandata è di 200 mg (<60 kg) o 300 mg (≥60 kg) a settimane alterne.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dupilumab nei bambini di età inferiore ai 12 anni con dermatite atopica non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l’efficacia di dupilumab nei bambini con asma grave di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo

Dupilumab è somministrato tramite iniezione sottocutanea nella coscia o nell’addome, fatta eccezione per i 5 cm attorno all’ombelico. Se praticata da altri, è possibile fare l’iniezione anche nella parte superiore del braccio.

Per la dose iniziale di 400 mg, somministrare due iniezioni da 200 mg di dupilumab consecutivamente in diverse sedi di iniezione.

Per ogni iniezione si raccomanda di utilizzare una sede diversa, a rotazione. Dupilumab non deve essere iniettato in aree della pelle che risultano sensibili, danneggiate o che riportano ematomi e cicatrici.

Il paziente può auto-somministrarsi da solo l’iniezione di dupilumab oppure, se l’operatore sanitario lo ritiene appropriato, dupilumab può essere somministrato da chi assiste il paziente. È necessario fornire adeguata formazione ai pazienti e/o a chi li assiste riguardo alla preparazione e alla somministrazione di dupilumab prima del suo impiego come riportato nel foglio illustrativo al paragrafo Istruzioni per l’uso.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Dupilumab non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell’asma o le esacerbazioni acute. Dupilumab non deve essere usato per trattare broncospasmo acuto o stato asmatico.

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I corticosteroidi sistemici, topici o per via inalatoria non devono essere interrotti improvvisamente dopo aver iniziato la terapia con dupilumab. Se appropriata, la riduzione della dose di corticosteroidi deve essere graduale ed eseguita sotto la diretta supervisione di un medico. La riduzione della dose di corticosteroidi può essere associata a sintomi sistemici da astinenza e/o può rivelare condizioni precedentemente soppresse dalla terapia sistemica con corticosteroidi.

L’uso di corticosteroidi sistemici può indurre la soppressione dei biomarcatori dell’infiammazione di tipo 2. Ciò andrebbe tenuto in considerazione per determinare lo stato di tipo 2 dei pazienti che assumono corticosteroidi orali (vedere paragrafo 5.1).

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario annotare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Ipersensibilità

Se si verifica una reazione di ipersensibilità sistemica (immediata o tardiva), la somministrazione di dupilumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata. Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche, malattia da siero/reazioni simili alla malattia da siero e angioedema. Reazioni anafilattiche e angioedema sono comparsi da minuti e fino a 7 giorni dopo l’iniezione di dupilumab (paragrafo 4.8).

Condizioni di eosinofilia

Sono stati riportati casi di polmonite eosinofila e casi di vasculite compatibili con la granulomatosi eosinofila con poliangioite con dupilumab nei pazienti adulti che hanno partecipato al programma di sviluppo per l’asma. I medici devono prestare attenzione alla presenza di eruzione vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia nei pazienti con eosinofilia. I pazienti in trattamento per l’asma possono presentare grave eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della polmonite eosinofila o della vasculite compatibile con granulomatosi eosinofila con poliangioite, condizioni che sono spesso trattate con terapia sistemica corticosteroidea. Solitamente, ma non sempre, questi eventi possono essere associati alla riduzione della terapia con corticosteroidi orali.

Infezione da elminti

I pazienti con nota infezione da elminti sono stati esclusi dagli studi clinici. Dupilumab può influenzare la risposta immunitaria contro le infezioni da elminti inibendo la trasduzione del segnale di IL-4/IL-13. I pazienti con preesistente infezione da elminti devono essere trattati prima di iniziare dupilumab. Se i pazienti contraggono l’infezione durante il trattamento con dupilumab e non rispondono alla terapia anti-elminti, il trattamento con dupilumab deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione.

Eventi correlati alla congiuntivite

I pazienti trattati con dupilumab che sviluppano una congiuntivite che non si risolve con un trattamento standard devono sottoporsi a un esame oftalmologico (paragrafo 4.8).

Pazienti con dermatite atopica e asma concomitante

I pazienti in trattamento con dupilumab affetti da dermatite atopica da moderata a grave che presentano anche asma concomitante non devono adeguare né interrompere i trattamenti per l’asma senza consultare il medico. I pazienti affetti da asma concomitante devono essere monitorati attentamente dopo l’interruzione di dupilumab.

Vaccinazioni

I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con dupilumab poiché la sicurezza e l’efficacia clinica non sono state stabilite. Sono state valutate le risposte immunitarie al vaccino DTPA e al vaccino polisaccaride meningococcico, vedere paragrafo 4.5. Si raccomanda che i pazienti ripetano le immunizzazioni con vaccini vivi e vivi attenuati, in conformità alle vigenti linee guida sulle immunizzazioni prima del trattamento con dupilumab.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose da 200 mg, cioè essenzialmente “senza sodio”.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Le risposte immunitarie alla vaccinazione sono state valutate nell’ambito di uno studio in cui i pazienti affetti da dermatite atopica sono stati trattati una volta a settimana per 16 settimane con 300 mg di dupilumab.

Dopo 12 settimane di somministrazione di dupilumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino DTPa (cellule T-dipendente) e un vaccino meningococcico polisaccaridico (cellule T-indipendente); le risposte immunitarie sono state valutate 4 settimane più tardi. Le risposte anticorpali sia al vaccino antitetano sia a quello meningococcico polisaccaridico sono risultate simili nei pazienti trattati con dupilumab e in quelli trattati con placebo. Nello studio non sono state rilevate interazioni avverse tra uno dei vaccini non vivi e dupilumab.

Pertanto i pazienti che assumono dupilumab possono ricevere in concomitanza vaccini inattivati o non vivi. Per informazioni sui vaccini vivi vedere paragrafo 4.4.

In uno studio clinico su pazienti affetti da dermatite atopica, sono stati valutati gli effetti di dupilumab sulla farmacocinetica (PK) dei substrati del citocromo (CYP). I dati raccolti da questo studio non hanno indicato effetti clinicamente rilevanti di dupilumab sull’attività di CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2C9.

Non sono previsti effetti di dupilumab sulla farmacocinetica (PK) dei medicinali co-somministrati. Sulla base dell’analisi della popolazione, i medicinali comunemente co-somministrati non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dupilumab nei pazienti con asma da moderato a grave.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di dupilumab in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dupilumab deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se dupilumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione. La decisione di interrompere l’allattamento o di interrompere la terapia con dupilumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Dupilumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Dermatite atopica

Adulti con dermatite atopica

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono state reazioni al sito di iniezione, congiuntivite, blefarite e herpes orale. Sono stati segnalati casi molto rari di malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero nel programma di sviluppo per la dermatite atopica (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata dell’1,9% nel gruppo placebo, dell’1,9% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane, dell’1,5% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta a settimana. Nello studio con corticosteroidi topici (TCS) concomitanti, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,6% nel gruppo placebo + TCS, dell’1,8% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane + TCS e del 2,9% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta a settimana + TCS.

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in uno studio di determinazione della dose in pazienti affetti da dermatite atopica da moderata a grave. In questi 5 studi clinici, 1.689 pazienti sono stati trattati con iniezioni sottocutanee di dupilumab, con o senza corticosteroidi topici (TCS) concomitanti. Un totale di 305 pazienti è stato trattato con dupilumab per almeno 1 anno.

Nella Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici sulla dermatite atopica e/o dopo l’immissione in commercio riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse nella dermatite atopica

Classificazione MedDRA per
sistemi e organi
Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed
infestazioni
Comune Congiuntivite
Herpes orale
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario Molto raro Non nota Malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero Reazione anafilattica*, angioedema*
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea
Patologie dell’occhio Comune Congiuntivite allergica
Prurito oculare Blefarite
Patologie sistemiche e condizioni relative
alla sede di somministrazione
Molto comune Reazioni in sede di iniezione

* da segnalazioni dopo l’immissione in commercio

Adolescenti con dermatite atopica

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in uno studio condotto su 250 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a grave (AD-1526). Il profilo di sicurezza di dupilumab in questi pazienti seguiti fino alla settimana 16 era simile al profilo di sicurezza degli studi condotti in adulti con dermatite atopica.

La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto in pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a grave (AD-1434). Il profilo di sicurezza di dupilumab nei pazienti seguiti fino alla settimana 52 era simile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 16 nello studio AD-1526. Il profilo di sicurezza a lungo termine di dupilumab osservato negli adolescenti era coerente con quello osservato negli adulti con dermatite atopica.

Asma

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa più comune è stata l’eritema in sede di iniezione. Nel programma di sviluppo per l’asma è stata segnalata molto raramente la reazione anafilattica (paragrafo 4.4).

Negli studi DRI12544 e QUEST, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata del 4,3% nel gruppo placebo, del 3,2% nel gruppo dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane e del 6,1% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Un totale di 2.888 pazienti adulti e adolescenti con asma da moderato a grave è stato valutato in 3 studi multicentrici randomizzati e controllati con placebo della durata da 24 a 52 settimane (DRI12544, QUEST e VENTURE). Di questi, 2.678 presentavano un’anamnesi di 1 o più esacerbazioni gravi nell’anno precedente l’arruolamento, nonostante l’uso regolare di corticosteroidi per via inalatoria a dosaggio medio-alto, insieme ad altri farmaci di controllo (DRI12544 e QUEST). È stato arruolato un totale di 210 pazienti con asma dipendente da corticosteroidi orali trattati con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria più due farmaci di controllo (VENTURE).

Nella Tabella 3 sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici sull’asma e/o dopo l’immissione in commercio riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente

Tabella 3: Elenco delle reazioni avverse nell’asma

Classificazione MedDRA sistemi e
organi
Frequenza Reazione avversa
Disturbi del sistema
immunitario
Molto raro
Non nota
Reazione anafilattica
Angioedema*
Patologie sistemiche e condizioni relative
alla sede di somministrazione
Molto comune Comune
Comune Comune
Eritema in sede di iniezione Edema in sede di iniezione
Dolore in sede di iniezione Prurito in sede di iniezione

* da segnalazioni dopo l’immissione in commercio

Descrizione di reazioni avverse selezionate nelle indicazioni di dermatite atopica e asma

Ipersensibilità

A seguito della somministrazione di dupilumab sono stati riportati casi di malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero e reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4).

Congiuntivite ed eventi correlati

La congiuntivite si è verificata più frequentemente in pazienti con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab. La maggior parte dei pazienti con congiuntivite era migliorata o stava migliorando durante il periodo di trattamento. Tra i pazienti con asma, la frequenza della congiuntivite è stata bassa e simile tra dupilumab e placebo (vedere paragrafo 4.4).

Eczema erpetico

L’eczema erpetico è stato riportato in <1% dei gruppi trattati con dupilumab e in <1% del gruppo con placebo negli studi in monoterapia sulla dermatite atopica di 16 settimane. Nello studio sulla dermatite atopica di 52 settimane con dupilumab + TCS, l’eczema erpetico è stato riportato nello 0,2% del gruppo trattato con dupilumab + TCS e nell’1,9% del gruppo placebo + TCS.

Eosinofilia

I pazienti trattati con dupilumab presentavano un maggiore incremento medio iniziale della conta eosinofila dal basale rispetto ai pazienti trattati con placebo. Le conte eosinofile sono diminuite a livelli vicino al basale durante il trattamento dello studio.

L’eosinofilia emergente dal trattamento (≥5000 cellule/mcl) è stata riportata in <2% dei pazienti trattati con dupilumab e <0,5% nei pazienti trattati con placebo.

Infezioni

Negli studi clinici in monoterapia sulla dermatite atopica di 16 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell’1,0% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,5% dei pazienti trattati con dupilumab. Nello studio CHRONOS sulla dermatite atopica di 52 settimane, sono state riportate infezioni gravi nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,2% dei pazienti trattati con dupilumab.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, anche con dupilumab esiste un potenziale di immunogenicità.

Le risposte anticorpali anti-farmaco (ADA) non hanno avuto in genere un impatto sull’esposizione, sulla sicurezza o sull’efficacia di dupilumab.

Circa il 6% dei pazienti con dermatite atopica o asma che hanno ricevuto dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato ADA a dupilumab; circa il 2% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 2% presentava anticorpi neutralizzanti.

Circa il 9% dei pazienti con asma che hanno ricevuto dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato anticorpi a dupilumab; circa il 4% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 4% presentava anticorpi neutralizzanti.

Circa il 5% dei pazienti nei gruppi placebo negli studi di 52 settimane è inoltre risultato positivo agli anticorpi di dupilumab; circa il 2% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa l’1% presentava anticorpi neutralizzanti.

Meno dello 0,4% di pazienti ha mostrato risposte ADA ad alto titolo associate a ridotta esposizione ed efficacia. Inoltre c’è stato un paziente con malattia da siero e uno con reazione simile alla malattia da siero (<0.1%) associata con ADA ad alto titolo (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza osservato negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni negli studi clinici sulla dermatite atopica era simile a quello osservato negli adulti.

Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma è stato arruolato nello studio QUEST di 52 settimane. Il profilo di sicurezza osservato era simile a quello degli adulti

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione riportato nell’allegato V

.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di dupilumab. In caso di sovradosaggio monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e somministrare immediatamente l’appropriato trattamento sintomatico.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri preparati dermatologici, preparati per dermatiti, escluso i corticosteroidi, Codice ATC: D11AH05

Meccanismo d’azione

Dupilumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umano ricombinante che inibisce la trasduzione del segnale dell’interleuchina 4 e dell’interleuchina 13. Dupilumab inibisce la trasduzione del segnale IL-4 attraverso il recettore di tipo I (IL-4Ra/yc), ed entrambe le trasduzioni di segnale IL-4 e IL-13 attraverso il recettore di tipo II (IL-4Ra/IL-13Ra).

IL-4 e IL-13 sono fattori fondamentali di malattie infiammatorie umane di tipo 2 come la dermatite atopica e l’asma. Il blocco della via IL-4/IL-13 con dupilumab nei pazienti riduce molti dei mediatori dell’infiammazione di tipo 2.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici sulla dermatite atopica, il trattamento con dupilumab è stato associato a una diminuzione rispetto al basale delle concentrazioni dei biomarcatori immunitari di tipo 2, quali la thymus and activation- regulated chemokine (TARC/CCL17), le IgE totali sieriche e le IgE sieriche allergene specifiche. Durante il trattamento con dupilumab è stata osservata una riduzione della lattato deidrogenasi (LDH); un biormarcatore associato all’attività e alla gravità della dermatite atopica.

Negli studi clinici sull’asma, il trattamento con dupilumab riduceva significativamente il FeNO e le concentrazioni circolanti di eotassina-3, IgE totali, IgE allergene-specifica, TARC e periostina nei soggetti con asma rispetto al placebo. Queste riduzioni nei biomarcatori infiammatori di tipo 2 erano paragonabili nei regimi da 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane. Questi marcatori risultavano vicini alla soppressione massima dopo 2 settimane di trattamento, fatta eccezione per le IgE, che sono scese più lentamente. Questi effetti sono stati costanti per l’intera durata del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica nella dermatite atopica

Adolescenti con dermatite atopica

L’efficacia e la sicurezza di dupilumab in monoterapia nei pazienti adolescenti è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AD-1526) in 251 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica (AD) da moderata a grave, definita

dalla valutazione generale dello sperimentatore (Investigator’s Global Assessment, IGA) con un punteggio

≥3 nella valutazione complessiva delle lesioni da AD su una scala di gravità da 0 a 4, dall’indice di gravità dell’eczema (Eczema Area and Severity Index, EASI) con un punteggio ≥16 su una scala da 0 a 72 e da un coinvolgimento minimo della superficie corporea (Body Surface Area, BSA) ≥10%. I pazienti elegibili arruolati in questo studio avevano dimostrato una risposta inadeguata alla terapia topica.

I pazienti hanno ricevuto 1) una dose iniziale di 400 mg di dupilumab (due iniezioni da 200 mg) il giorno 1, seguita da 200 mg una volta a settimane alterne per i pazienti con peso al basale <60 kg o una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg una volta ogni due settimane per i pazienti con peso al basale ≥60 kg; 2) una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg ogni 4 settimane indipendentemente dal peso corporeo al basale; o 3) placebo corrispondente. Dupilumab è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea (SC). Ai pazienti che avevano necessità di controllare sintomi intollerabili era consentito far uso di un “trattamento di salvataggio” a discrezione dello sperimentatore. I pazienti che hanno ricevuto il “trattamento di salvataggio” sono stati considerati non responder.

In questo studio, l’età media era pari a 14,5 anni, il peso medio era di 59,4 kg, il 41,0 % erano di sesso femminile, il 62,5% erano bianchi, il 15,1% erano asiatici e il 12,0% erano neri. Al basale, il 46,2% dei pazienti aveva un punteggio IGA basale di 3 (AD moderata), il 53,8% dei pazienti aveva un punteggio IGA basale di 4 (AD grave), il coinvolgimento BSA medio era 56,5% e il 42,4% dei pazienti avevano ricevuto immunosoppressori sistemici in precedenza. Inoltre, al basale, l’indice di gravità dell’eczema (Eczema Area and Severity Index, EASI) era 35,5, la media settimanale al basale della scala numerica di valutazione del prurito (Numerical Rating Scale, NRS) era 7,6, il punteggio medio al basale della scala di valutazione della dermatite atopica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) era 70,3, il punteggio medio al basale della valutazione dell’eczema orientata al paziente (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) era 21,0 e il punteggio medio al basale dell’indice della qualità della vita nella dermatologia infantile (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) era 13,6. Globalmente, il 92,0% di pazienti aveva almeno una comorbilità allergica; il 65,6% aveva rinite allergica, il 53,6% aveva asma e il 60,8% aveva allergie alimentari.

Gli endpoint co-primari sono stati la percentuale di pazienti con IGA 0 o 1 (“guarito” o “quasi guarito”) con un miglioramento di almeno 2 punti e la percentuale di pazienti con un miglioramento di EASI-75 (almeno il 75% nell’EASI ) alla settimana 16 rispetto al basale. Altri risultati valutati includevano la percentuale di pazienti con EASI-50 ed EASI-90 (miglioramento minimo del 50% o del 90% nell’EASI dal basale rispettivamente), riduzione del prurito misurata dalla scala numerica di valutazione del massimo prurito (Numerical Rating Scale, NRS) e la percentuale di variazione nella scala di valutazione della dermatite atopica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) alla settimana 16 rispetto al basale. Ulteriori endpoint secondari includevano la variazione media alla settimana 16 rispetto al basale nei punteggi POEM e CDLQI.

Risposta clinica

I risultati di efficacia alla settimana 16 per lo studio sulla dermatite atopica negli adolescenti sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia di dupilumab nello studio sulla dermatite atopica negli adolescenti alla settimana 16 (FAS)

AD-1526(FAS)a
Placebo Dupilumab 200 mg (<60 kg) e 300 mg (≥60 kg) una volta ogni due
settimane
Pazienti randomizzati 85a 82a
IGA 0 o 1b, % responderc 2,4% 24,4%
EASI-50, % responderc 12,9% 61,0%
AD-1526(FAS)a
Placebo Dupilumab 200 mg (<60 kg) e 300 mg (≥60 kg) una volta ogni due
settimane
EASI-75, % responderc 8,2% 41,5%
EASI-90, % responderc 2,4% 23,2%
EASI, variazione % media dei LS rispetto al basale, (+/-SE) -23,6%
(5,49)
-65,9%
(3,99)
SCORAD, variazione % rispetto al basale, media dei
LS (+/-SE)
-17,6%
(3,76)
-51,6%
(3,23)
NRS prurito: variazione % della media dei LS
rispetto al basale (+/-SE)
-19,0%
(4,09)
-47,9%
(3,43)
NRS del prurito (miglioramento > 4 punti), % responderc 4,8% 36,6%
BSA, variazione % rispetto al basale, media LS (+/-SE) -11,7%.
(2,72)
-30,1%
(2,34)
CDLQI, variazione rispetto al basale, media dei LS (+/-SE) -5,1
(0,62)
-8,5
(0,50)
CDLQI (miglioramento ≥6 punti ), % di soggetti
rispondenti
19,7% 60,6%
POEM, variazione rispetto al basale, media dei LS
(+/-SE)
-3,8
(0,96)
-10.1
(0,76)
POEM (miglioramento ≥6 punti ), % di responder 9,5% 63,4%

a Il set completo dell’analisi (full analysis set, FAS) comprende tutti i pazienti randomizzati.

b Il soggetto responder è stato definito come un paziente con IGA 0 o 1 (“guarito” o “quasi guarito”) con una riduzione ≥ 2 punti su una scala IGA 0-4.

c I pazienti che hanno ricevuto un “trattamento di salvataggio" o con dati mancanti sono stati considerati non responder (58.8% e 20.7% nel braccio placebo e nel braccio dupilumab, rispettivamente).

Tutti i valori p < 0,0001

Una percentuale maggiore di pazienti randomizzati con placebo ha ricevuto un trattamento di salvataggio (corticosteroidi topici, corticosteroidi sistemici o immunosoppressori sistemici non steroidei) rispetto al gruppo trattato con dupilumab (58,8% e 20,7%, rispettivamente).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a dupilumab ha ottenuto un rapido miglioramento nella scala del prurito NRS rispetto a placebo (definito come miglioramento ≥ 4 punti sin dalla settimana 4; p < 0,001 nominale) e la percentuale di pazienti responder sulla scala del prurito NRS ha continuato ad aumentare durante tutto il periodo di trattamento (vedere fìgura 1). Il miglioramento del prurito sulla scala NRS si è verificato in concomitanza con il miglioramento di segni obiettivi di dermatite atopica.

Figura 1: Percentuale di pazienti adolescenti con miglioramento ≥4 punti nella scala del prurito NRS

nello studio AD-1526a (FAS)b

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a Nelle analisi primarie degli endpoint di efficacia, i pazienti che hanno ricevuto un “trattamento di salvataggio” o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

b Il set completo di analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati.

Il gruppo trattato con dupilumab ha registrato un significativo miglioramento dei sintomi riferiti dal paziente e dell’impatto della dermatite atopica sul sonno e sulla qualità della vita correlata alla salute come misurato dai punteggi totali POEM, SCORAD e CDLQI alla settimana 16 rispetto al placebo.

L’efficacia a lungo termine di dupilumab in pazienti adolescenti con AD da moderata a grave che avevano partecipato a sperimentazioni cliniche precedenti di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto (AD-1434). I dati di efficacia scaturiti da questo studio suggeriscono che il beneficio clinico ottenuto alla settimana 16 è stato mantenuto fino alla settimana 52.

Adulti con dermatite atopica

Per dati clinici in pazienti adulti con dermatite atopica, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di dupilumab 300 mg.

Efficacia e sicurezza clinica nell’asma

Il programma di sviluppo per l’asma includeva tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (DRI12544, QUEST e VENTURE) di durata compresa tra 24 e 52 settimane, che ha coinvolto un totale di 2.888 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni. I pazienti sono stati arruolati senza un livello minimo necessario al basale di eosinofili ematici o di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2 (ad es. FeNO o IgE). Le linee guida di trattamento dell’asma definiscono l’infiammazione di tipo 2 come eosinofilia ≥150 cellule/mcl e/o FeNO ≥20 ppb. In DRI12544 e QUEST, l’analisi di sottogruppi prespecificati includeva eosinofili ematici ≥150 e ≥300 cellule/mcl, FeNO ≥25 e ≥50 ppb.

DRI12544 era uno studio di dose-ranging di 24 settimane che includeva 776 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni. Dupilumab è stato valutato rispetto al placebo in pazienti adulti con asma da moderato a grave che assumevano un corticosteroide per via inalatoria a un dosaggio da medio ad alto e un beta-agonista ad azione prolungata. L’endpoint primario era la variazione del FEV1 (L) rispetto al basale alla settimana 12. È stato anche determinato il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione asmatica grave durante il periodo di

trattamento controllato con placebo di 24 settimane. I risultati sono stati valutati nella popolazione complessiva (indipendentemente da un livello minimo basale di eosinofili o di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2) e nei sottogruppi in base alla conta degli eosinofili ematici al basale.

QUEST era uno studio di conferma di 52 settimane che includeva 1.902 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni. Dupilumab rispetto al placebo è stato valutato in 107 pazienti adolescenti e 1.795 adulti con asma persistente che assumono corticosteroidi per via inalatoria (ICS) a un dosaggio da medio ad alto e un secondo farmaco di controllo. I pazienti che necessitano di un terzo farmaco di controllo sono stati ammessi a questo studio. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 200 mg (N=631) o 300 mg (N=633) di Dupixent a settimane alterne (oppure 200 mg [N=317] o 300 mg [N=321] del placebo corrispondente a settimane alterne) dopo una dose iniziale di, rispettivamente, 400 mg, 600 mg o placebo. Gli endpoint primari erano il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione grave durante il periodo controllato con placebo di 52 settimane e la variazione rispetto al basale del FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 nella popolazione complessiva (indipendentemente da un livello basale minimo di eosinofili o di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2) e nei sottogruppi in base alla conta degli eosinofili ematici e alla FeNO al basale.

VENTURE era uno studio di riduzione dei corticosteroidi orali (OCS) di 24 settimane su 210 pazienti con asma indipendentemente da un livello basale minimo di eosinofili o di altri biomarcatori di tipo 2 che richiedevano corticosteroidi per via orale una volta al giorno in aggiunta all’uso regolare di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, insieme a un farmaco di controllo aggiuntivo. Dopo l’ottimizzazione della dose di OCS durante il periodo di screening, i pazienti hanno ricevuto 300 mg di dupilumab (n=103) o di placebo (n=107) una volta ogni due settimane per 24 settimane dopo una dose iniziale di 600 mg o di placebo. I pazienti hanno continuato a ricevere il medicinale in corso per l’asma durante lo studio; tuttavia la dose di OCS è stata ridotta ogni 4 settimane durante la fase di riduzione dei OCS (settimana 4-20), pur mantenendo il controllo dell’asma. L’endpoint primario era la riduzione percentuale della dose di corticosteroidi orali valutata nella popolazione complessiva, basata su un confronto tra la dose di corticosteroidi orali dalla settimana 20 alla 24, che ha consentito un mantenimento del controllo dell’asma, e la dose ottimizzata in precedenza (al basale) di corticosteroidi orali.

I dati demografici e le caratteristiche al basale di questi 3 studi sono forniti nella Tabella 5 di seguito.

Tabella 5: Dati demografici e caratteristiche degli studi sull’asma al basale

Parametro DRI12544 (n = 776) QUEST (n = 1902) VENTURE (n=210)
Età media (anni) (DS) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6)
% femmine 63,1 62,9 60,5
% bianchi 78,2 82,9 93,8
Durata dell’asma (anni), media ± DS 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90)
Mai stati fumatori, (%) 77,4 80,7 80,5
Media delle esacerbazioni nell’anno precedente ±
DS
2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16)
Uso di ICS ad alto dosaggio (%)a 49,5 51,5 88,6
FEV1 (L) pre-dose al basale ± DS 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57)
Percentuale media prevista del FEV1 al basale (%) (
± DS)
60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18)
% di reversibilità (± DS) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25)
Punteggio medio ACQ-5 (± DS) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16)
Punteggio medio AQLQ (± DS) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17)
Percentuale globale di dermatite atopica nell’anamnesi medica
(DA %, NP %, AR %)
72,9
(8,0, 10,6,
61,7)
77,7
(10,3, 12,7,
68,6)
72,4
(7,6, 21,0,
55,7)
FeNO media ppb (± DS) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38)
% di pazienti con FeNO ppb
≥25
≥50
49,9
21,6
49,6
20,5
54,3
25,2
IgE medie totali UI/mL (± DS) 435,05
(753,88)
432,40
(746,66)
430,58
(775,96)
Conta eosinofila basale media (± DS) cellule/mcL 350 (430) 360 (370) 350 (310)
% di pazienti con EOS
≥150 cellule/mcl
≥300 cellule/mcl
77,8
41,9
71,4
43,7
71,4
42,4

ICS = corticosteroide per via inalatoria; FEV1 = Volume espiratorio forzato in 1 secondo; ACQ-5 = Questionario di controllo dell’asma, versione a 5 elementi; AQLQ = Questionario sulla qualità della vita con l’asma; DA = dermatite atopica; NP = poliposi nasale; AR = rinite allergica; FeNO = frazione espiratoria dell’ossido nitrico; EOS = eosinofili ematici

aLa popolazione per gli studi clinici sull’asma con dupilumab includeva dosaggi medi e alti di ICS. La dose media di ICS è stata definita come pari a 500 mcg di fluticasone o equivalente al giorno.

Esacerbazioni

Nella popolazione complessiva di DRI12544 e QUEST, i soggetti che hanno ricevuto dupilumab 200 mg o 300 mg a settimane alterne hanno registrato riduzioni significative nel tasso di esacerbazioni asmatiche gravi rispetto al placebo. Si sono verificate riduzioni maggiori delle esacerbazioni nei soggetti con livelli più alti

di biomarcatori infiammatori di tipo 2 al basale, come gli eosinofili ematici e il FeNO (Tabella 6 e 7). ’

Tabella 6: Tasso di esacerbazioni gravi in DRI12544 e QUEST (livelli degli eosinofili ematici al basale

≥150 e ≥300 cellule/mcl)

Trattamento Conta eosinofila al basale
≥150 cellule/mcl ≥300 cellule/mcl
Esacerbazioni per anno Riduzi one in
%
Esacerbazioni per anno Riduzione in %
N Tasso (IC al
95%)
Rapporto tra tassi (IC
al 95%)
N Tasso (IC al
95%)
Rapporto tra tassi (IC al
95%)
Tutte le esacerbazioni gravi
Studio DRI12544
Dupilumab 200 mg una volta ogni
due settimane
120 0,29
(0,16, –
0,53)
0,28a (0,14, -0,55) 72% 65 0,30
(0,13,
0,68)
0,29c (0,11, 0,76) 71%
Dupilumab 300 mg una volta ogni due
settimane
129 0,28
(0,16,
0,50
0,27b (0,14, 0,52) 73% 64 0,20
(0,08,
0,52)
0,19d (0,07, 0,56) 81%
Placebo 127 1,05
(0,69,
1,60)
68 1,04
(0,57,
1,90)
Studio QUEST
Dupilumab 200 mg una volta ogni due
settimane
437 0,45
(0,37,
0,54)
0,44e (0,34, 0,58) 56% 264 0,37
(0,29,
0,48)
0,34e (0,24, 0,48) 66%
Placebo 232 1,01
(0,81,
1,25)
148 1,08
(0,85,
1,38)
Dupilumab 300 mg una volta
ogni due settimane
452 0,43
(0,36,
0,53)
0,40e (0,31, 0,53) 60% 277 0,40
(0,32,
0,51)
0,33e (0,23, 0,45) 67%
Placebo 237 1,08
(0,88,
1,33)
142 1,24
(0,97,
1,57)

a Valore p = 0,0003, b Valore p = 0,0001, c Valore p = 0,0116, d Valore p = 0,0024, e Valore p <0,0001

Tabella 7: Tasso di esacerbazioni gravi in QUEST definito dai sottogruppi FeNO al basale

Trattamento Esacerbazioni per anno Percentuale di riduzione
N Tasso (IC al 95%) Rapporto tra tassi (IC al 95%)
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab
200 mg una volta ogni due settimane
299 0,35
(0,27, 0,45)
0,35
(0,25, 0,50)a
65%
Placebo 162 1,00
(0,78, 1,30)
Dupilumab
300 mg una volta ogni due settimane
310 0,43
(0,35, 0,54)
0,39
(0,28, 0,54)a
61%
Placebo 172 1,12
(0,88, 1,43)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab
200 mg una volta ogni due settimane
119 0,33
(0,22, 0,48)
0,31
(0,18, 0,52)a
69%
Placebo 71 1,057
(0,72, 1,55)
Dupilumab
300 mg una volta ogni due settimane
124 0,39
(0,27, 0,558)
0,31
(0,19, 0,49)a
69%
Placebo 75 1,27
(0,90, 1,80)

a Valore p <0,0001

In un’analisi raggruppata di DRI12544 e QUEST, i ricoveri in ospedale e/o le visite di pronto soccorso dovute a esacerbazioni gravi sono diminuite rispettivamente del 25,5% e del 46,9% con dupilumab 200 mg e 300 mg a settimane alterne.

Funzionalità polmonare

Sono stati osservati incrementi clinicamente significativi nel FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 in DRI12544 e QUEST. Si sono verificati miglioramenti del FEV1 maggiori nei soggetti con livelli più alti di biomarcatori infiammatori di tipo 2 al basale, come gli eosinofili ematici e il FeNO (Tabella 8 e 9).

Sono stati osservati miglioramenti significativi nel FEV1 dalla settimana 2 dopo la prima dose di dupilumab per entrambi i dosaggi da 200 mg e 300 mg e sono stati mantenuti fino alla settimana 24 in DRI12544 e alla settimana 52 in QUEST (vedere la Fìgura 2).

Figura 2: Variazione media dal basale nel FEV1 (L) pre-broncodilatatore nel tempo (eosinofili al basale ≥150 e ≥300 cellule/mcl e FeNO ≥25 ppb) in QUEST

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Tabella 8: Variazione media dal basale nel FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 in DRI12544 e QUEST (livelli degli eosinofili ematici al basale ≥150 e ≥300 cellule/mcl)

Trattamento Eosinofili ematici al basale
≥150 cellule/mcl ≥300 cellule/mcl
N Δ medio dei LS dal basale
L (%)
Media LS Differenza verso placebo (IC al 95%) N Δ medio dei LS dal basale
L (%)
Media LS Differenza verso placebo (IC al 95%)
Studio DRI12544
Dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane 120 0,32
(18,25)
0,23a (0,13, 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11, 0,40)
Dupilumab
300 mg una volta ogni due settimane
129 0,26 (17,1) 0,18b (0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06, 0,36)
Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2)
Studio QUEST
Dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane 437 0,36 (23,6) 0,17e (0,11, 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21e (0,13, 0,29)
Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6)
Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane 452 0,37 (25,3) 0,15e (0,09, 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16, 0,32)
Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4)

a Valore p <0,0001 b Valore p = 0,0004 c Valore p = 0,0008 d Valore p = 0,0063 e Valore p <0,0001

Tabella 9: Variazione media dal basale nel pre-broncodilatatore FEV1 alle Settimane 12 e 52 in QUEST per sottogruppi FeNO al basale

Trattamento Alla settimana 12 Alla settimana 52
N Δ medio dei LS dal basale L (%) Media LS Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) Δ medio dei LS dal basale L (%) Media LS Differenza verso placebo (IC al
95%)
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab 288 0,44 (29,0%) 0,23 0,49 (31,6%) 0,30 (0,22, 0,39) a
200 mg una
volta ogni due
(0,15, 0,31) a
settimane
Placebo 157 0,21 (14,1%) 0,18 (13,2%)
Dupilumab 295 0,45 (29,8%) 0,24 0,45 (30,5%) 0,23 (0,15, 0,31) a
300 mg una (0,16, 0,31) a
volta ogni due
settimane
Placebo 167 0,21 (13,7%) 0,22 (13,6%)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab 114 0,53 (33,5%) 0,30 0,59 (36,4%) 0,38 (0,24, 0,53) a
200 mg una (0,17, 0,44) a
volta ogni due
settimane
Placebo 69 0,23 (14,9%) 0,21 (14,6%)
Dupilumab 113 0,59 (37,6%) 0,39 0,55 (35,8%) 0,30 (0,16, 0,44) a
300 mg una (0,26, 0,52) a
volta ogni due
settimane
Placebo 73 0,19 (13,0%) 0,25 (13,6%)

a Valore p <0,0001

Qualità della vita/Esiti riferiti dal paziente nell’asma

Sono stati analizzati gli endpoint secondari pre-specificati dei tassi di responder a ACQ-5 e AQLQ (S) a 24 settimane (DRI12544 e VENTURE) e a 52 settimane (QUEST). Il tasso di responder è stato definito come un miglioramento nel punteggio di almeno 0,5 (scala di intervallo 0-6 per ACQ-5 e 1-7 per AQLQ (S)). Sono stati osservati miglioramenti di ACQ-5 e AQLQ (S) a partire dalla settimana 2 e si sono mantenuti per 24 settimane nello studio DRI12544 e per 52 settimane nello studio QUEST. Risultati simili sono stati osservati in VENTURE. I risultati relativi al tasso di responder a ACQ-5 e AQLQ (S) nei pazienti con biomarcatori dell’infiammazione di tipo 2 elevati al basale nel QUEST alla settimana 52 sono illustrati nella Tabella 10.

Tabella 10: Tassi di responder a ACQ-5 e AQLQ(S) alla Settimana 52 in QUEST

PRO Trattament o EOS
≥150 cellule/mcl
EOS
≥300 cellule/mcl
FeNO
≥25 ppb
N Tasso di responder
(%)
N Tasso di responder
(%)
N Tasso di responder
(%)
ACQ-5 Dupilumab 39 72,9 239 74,5 262 74,4
200 mg una 5
volta ogni
due
settimane
Placebo 20 64,2 124 66,9 141 65,2
1
Dupilumab 40 70,1 248 71,0 277 75,8
300 mg una 8
volta ogni
due
settimane
Placebo 21 64,5 129 64,3 159 64,2
7
AQLQ(S Dupilumab 39 66,6 239 71,1 262 67,6
) 200 mg una 5
volta ogni
due
settimane
Placebo 20 53,2 124 54,8 141 54,6
1
Dupilumab 40 62,0 248 64,5 277 65,3
300 mg una 8
volta ogni
due
settimane
Placebo 21 53,9 129 55,0 159 58,5
7

Studio di riduzione dei corticosteroidi orali (VENTURE)

VENTURE ha valutato l’effetto di dupilumab sulla riduzione dell’uso di corticosteroidi orali (OCS) di mantenimento. Le caratteristiche al basale sono presentate nella Tabella 5. Tutti i pazienti erano in trattamento con corticosteroidi orali da almeno 6 mesi prima dell’inizio dello studio. L’uso medio al basale di corticosteroidi orali era di 11,75 mg nel gruppo placebo e di 10,75 mg nel gruppo che ha ricevuto dupilumab.

In questo studio di 24 settimane, le esacerbazioni dell’asma (definite come aumento temporaneo della dose di corticosteroidi orali per almeno 3 giorni) sono diminuite del 59% nei soggetti che ricevevano dupilumab rispetto a quelli trattati con placebo (tasso annualizzato 0,65 e 1,60 rispettivamente per i gruppi dupilumab e

placebo; rapporto dei tassi 0,41 [IC al 95% 0,26, 0,63]) e il miglioramento del FEV1 pre-broncodilatatore dal basale alla settimana 24 è risultato maggiore nei soggetti che ricevevano dupilumab rispetto a quelli trattati con placebo (differenza della media dei LS per dupilumab rispetto al placebo pari a 0,22 l [IC al 95%: da 0,09 a 0,34 l]). Gli effetti sulla funzionalità polmonare e sulla riduzione degli steroidi orali e la riduzione delle esacerbazioni erano simili, indipendentemente dai livelli basali dei biomarcatori infiammatori di tipo 2 (ad es. eosinofili ematici, FeNO). Inoltre, in VENTURE sono stati valutati anche ACQ-5 e AQLQ (S), che hanno evidenziato miglioramenti simili a quelli dello studio QUEST.

I risultati per VENTURE in base ai biomarcatori al basale sono presentati nella Tabella 11.

Tabella 11. Effetto di dupilumab sulla riduzione della dose dei OCS, VENTURE (livelli degli eosinofili ematici al basale ≥150 e ≥300 cellule/mcl e FeNO ≥25 ppb)

EOS al basale ≥150
cellule/mcl
EOS al basale ≥300
cellule/mcl
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane
N=81
Placebo N=69 Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane
N=48
Placebo N=41 Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane
N=57
Placebo N=57
Endpoint primario (settimana 24)
Riduzione percentuale dei OCS rispetto al basale
Riduzione percentuale 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93
media complessiva
rispetto al basale (%)
Differenza (% [IC al 29,39b 36,83b 34,53b
95%]) (Dupilumab (15,67, (18,94, (19,08,
rispetto a placebo) 43,12) 54,71) 49,97)
Riduzione percentuale mediana nella dose
giornaliera di OCS rispetto al basale
100 50 100 50 100 50
Riduzione percentuale
rispetto al basale
100% 54,3 33,3 60,4 31,7 52,6 28,1
≥90% 58,0 34,8 66,7 34,1 54,4 29,8
≥75% 72,8 44,9 77,1 41,5 73,7 36,8
≥50% 82,7 55,1 85,4 53,7 86,0 50,9
>0% 87,7 66,7 85,4 63,4 89,5 66,7
Nessuna riduzione o 12,3 33,3 14,6 36,6 10,5 33,3
qualsiasi aumento della
dose di OCS o uscita
dallo studio
Endpoint secondario (settimana 24)a
Percentuale di pazienti che raggiunge una riduzione della dose di
OCS fino a <5 mg/die
77 44 84 40 79 34
Odds ratio (IC al 95%) 4,29c (2,04, 9,04) 8,04d (2,71, 23,82) 7,21b (2,69,
19,28)

a Stime del modello per regressione logistica

b Valore p <0,0001 c Valore p =0,0001 d Valore p =0,0002

Popolazione pediatrica

Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma da moderato a grave è stato arruolato nello studio QUEST e ha ricevuto 200 mg (N=21) o 300 mg (N=18) di dupilumab (o placebo corrispondente a 200 mg [N=34] o 300 mg [N=34] del placebo corrispondente) a settimane alterne. L’efficacia rispetto alle esacerbazioni asmatiche gravi e alla funzionalità polmonare è stata osservata in adolescenti e adulti. Sono stati osservati miglioramenti significativi nel FEV1 (variazione media dei LS dal basale alla Settimana 12) per entrambe le dosi da 200 mg e 300 mg a settimane alterne (0,36 l e 0,27 l, rispettivamente). Nei pazienti in cura con la dose da 200 mg a settimane alterne si è registrata una riduzione del tasso di esacerbazioni gravi in linea con quella degli adulti. Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici (età inferiore ai 12 anni) con asma grave. Il profilo degli eventi avversi negli adolescenti è stato generalmente simile a quello degli adulti.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con dupilumab nel trattamento della dermatite atopica e dell’asma in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di dupilumab è simile nei pazienti con dermatite atopica e asma. Assorbimento

Dopo una singola dose sottocutanea (s. c.) di 75-600 mg di dupilumab, il tempo medio per raggiungere la massima concentrazione nel siero (tmax) era 3-7 giorni. La biodisponibilità assoluta di dupilumab a seguito di una dose s. c. è simile tra i pazienti con AD e con asma, e varia tra il 61% e il 64%, come stabilito da un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione.

Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 16 dopo la somministrazione di una dose iniziale di 600 mg seguita da 300 mg a settimane alterne. Negli studi clinici le concentrazioni di minima allo stato stazionario medio ±SD (deviazione standard) sono comprese in un range da

60,3±35,1 mcg/ml a 79,9±41,4 mcg/ml per la dose di 300 mg e da 29,2±18,7 a 36,5±22,2 mcg/ml per la dose da 200 mg somministrate a settimane alterne.

Distribuzione

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione è stato stimato un volume di distribuzione per dupilumab di circa 4,6 l che indica che dupilumab è distribuito principalmente nel sistema vascolare.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo perché dupilumab è una proteina. Si prevede che dupilumab venga degradato in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.

Eliminazione

L’eliminazione di dupilumab è mediata da vie parallele lineari e non lineari. A concentrazioni più elevate l’eliminazione di dupilumab avviene principalmente attraverso una via proteolitica non saturabile, mentre a concentrazioni più basse predomina l’eliminazione non lineare saturabile mediata dal bersaglio IL-4R a.

Dopo l’ultima dose allo stato stazionario, il tempo medio della diminuzione delle concentrazioni di dupilumab al di sotto del limite minimo di rilevazione, stimato attraverso l’analisi farmacocinetica di popolazione, è stato 9 settimane per il regime di 200 mg una volta ogni due settimane, 10-11 settimane per il regime di 300 mg una volta ogni 2 settimane e 13 settimane per il regime di 300 mg una volta a settimana.

Linearità/Non linearità

A causa di una clearance non lineare, l’esposizione a dupilumab, misurata dall’area sotto la curva concentrazione-tempo, aumenta rispetto alla dose in modo appena più che proporzionale in seguito a una singola dose s. c. da 75-600 mg.

Popolazioni speciali

Sesso

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo del sesso del paziente sull’esposizione sistemica a dupilumab.

Anziani

Dei 1.472 pazienti affetti da dermatite atopica esposti a dupilumab in uno studio di fase II di determinazione della dose o in studi di fase III controllati con placebo, in tutto 67 persone erano di età pari o superiore a 65 anni. Sebbene non siano state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti adulti più giovani e quelli più anziani con dermatite atopica, il numero di pazienti con età pari o superiore a 65 anni non è sufficiente per stabilire se gli anziani rispondono in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani.

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo dell’età del paziente sull’esposizione sistemica a dupilumab. Tuttavia, questa analisi ha considerato solo 61 pazienti con più di 65 anni di età.

Dei 1.977 pazienti con asma esposti a dupilumab, un totale di 240 pazienti era di età pari o superiore a 65 anni e 39 di età pari o superiore a 75 anni. L’efficacia e la sicurezza in questo gruppo d’età erano simili a quelle della popolazione complessiva dello studio.

Razza

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo della razza sull’esposizione sistemica a dupilumab.

Insufficienza epatica

Trattandosi di un anticorpo monoclonale, non si prevede che dupilumab sia eliminato in modo importante per via epatica. Non è stato condotto alcuno studio per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di dupilumab.

Insufficienza renale

Trattandosi di un anticorpo monoclonale, non si prevede che dupilumab sia eliminato in modo importante per via renale. Non è stato condotto alcuno studio per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di dupilumab. Nell’analisi di farmacocinetica di popolazione non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo della compromissione renale lieve o moderata sull’esposizione sistemica di dupilumab. Sono disponibili dati molto limitati su pazienti con grave compromissione renale.

Peso corporeo

Tutte le concentrazioni di minima di dupilumab erano più basse nei soggetti con un peso corporeo più elevato senza avere però alcun impatto significativo sull’efficacia.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di dupilumab nei bambini (età inferiore ai 12 anni) con dermatite atopica non è stata studiata.

Per gli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica trattati con un dosaggio di 200 mg (<60 kg) o 300 mg (≥60 kg) a settimane alterne, la concentrazione media di valle allo stato stazionario ±DS (deviazione standard) di dupilumab è stata 54,5±27,0 mcg/ml.

Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma è stato arruolato nello studio QUEST. Le concentrazioni medie ±DS allo stato stazionario di dupilumab sono state rispettivamente di

107±51,6 mcg/ml e 46,7±26,9 mcg/ml per le dosi da 300 mg o 200 mg somministrate a settimane alterne. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica legate all’età nei pazienti adolescenti dopo la correzione in base al peso corporeo.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (inclusi gli endpoint farmacologici di sicurezza) e in base a studi di tossicità sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo.

Il potenziale mutageno di dupilumab non è stato valutato; tuttavia non si prevede che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con dupilumab. La valutazione delle evidenze disponibili relative all’inibizione di IL-4Ra e dei dati tossicologici sugli animali con anticorpi surrogati non suggeriscono un aumento del potenziale di cancerogenicità per dupilumab.

In uno studio di tossicità riproduttiva condotto sulle scimmie utilizzando un anticorpo surrogato specifico per IL-4Ra delle scimmie, non sono state osservate anormalità fetali a dosaggi che saturavano la IL-4Ra.

Uno studio prolungato sullo sviluppo pre- e post-natale non ha rivelato eventi avversi nelle madri o nella loro prole fino a 6 mesi post-parto/post-nascita.

Gli studi sulla fertilità condotti su topi maschi e femmine utilizzando un anticorpo surrogato contro il recettore della IL-4R non hanno rivelato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 4.6).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Arginina cloridrato Istidina

Polisorbato 80 (E433) Acetato di sodio triidrato Acido acetico glaciale (E260) Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni.

Se necessario, le siringhe o penne preriempite possono essere conservate a temperatura ambiente fino a 25°C per un massimo di 14 giorni. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Se la confezione deve essere rimossa in modo permanente dal frigorifero, la data di rimozione deve essere trascritta sulla scatola esterna. Dopo averlo prelevato dal frigorifero, Dupixent deve essere utilizzato entro 14 giorni oppure smaltito.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Dupixent 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

1,14 ml di soluzione in una siringa preriempita di vetro trasparente di tipo 1 siliconata, con proteggi-ago, con un ago presaldato gauge 27 fisso da 12.7 mm (½ pollici), a pareti sottili, in acciaio inossidabile.

Dimensioni della confezione:

1 siringa preriempita

2 siringhe preriempite

Confezione multipack da 3 (3 confezioni da 1) siringhe preriempite

Confezione multipack da 6 (3 confezioni da 2) siringhe preriempite

Dupixent 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

1,14 ml di soluzione in una siringa di vetro trasparente di tipo 1 siliconata in una penna preriempita, con un ago presaldato gauge 27 fisso da 12,7 mm (½ pollici), a pareti sottili, in acciaio inossidabile.

Dimensioni della confezione:

1 penna preriempita

2 penne preriempite

3 penne preriempite

6 penne preriempite

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione di Dupixent in siringa o penna preriempita sono fornite nel foglio illustrativo.

La soluzione deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. Se la soluzione è torbida, presenta cambiamenti di colore o contiene materiale particellare visibile, non deve essere utilizzata.

Dopo aver prelevato la siringa o penna preriempita di 200 mg dal frigorifero, aspettare 30 minuti prima di iniettare Dupixent per permettere al preparato di raggiungere la temperatura ambiente fino a 25 °C.

Non esporre la siringa o penna preriempita al calore o alla luce solare diretta né agitarla.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Dopo l’uso, collocare la siringa o penna preriempita in un contenitore resistente alla perforazione e smaltirla come richiesto dalla normativa locale. Non riciclare il contenitore. Tenere il contenitore fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Parigi

Francia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/17/1229/009 EU/1/17/1229/010 EU/1/17/1229/011 EU/1/17/1229/012 EU/1/17/1229/013 EU/1/17/1229/014 EU/1/17/1229/015 EU/1/17/1229/016

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 26 settembre 2017

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/07/2020

 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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