Dupixent 200 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Dupixent 200 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Dupixent 200 mg: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Dupixent 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Dupixent 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Dupilumab 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita monouso contiene 200 mg di dupilumab in 1,14 mL di soluzione (175 mg/mL). Dupilumab 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita monouso contiene 200 mg di dupilumab in 1,14 mL di soluzione (175 mg/mL).

Dupilumab è un anticorpo monoclonale interamente umano prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (iniezione) Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro, sterile, priva di particolati visibili, con un pH di circa 5,9.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Dermatite atopica

Adulti e adolescenti

Dupixent è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a severa, negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni eleggibili per la terapia sistemica.

Bambini di età compresa tra 6 e 11 anni

Dupixent è indicato per il trattamento della dermatite atopica severa nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni eleggibili per la terapia sistemica.

Asma

Adulti e adolescenti

Dupixent è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni come trattamento aggiuntivo di mantenimento per l’asma severo con infiammazione di tipo 2, caratterizzato da un aumento degli eosinofili ematici e/o della frazione di ossido nitrico esalato (FeNO) – vedere paragrafo 5.1, non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria (ICS) a dosaggio alto e un altro prodotto medicinale per il trattamento di mantenimento.

Bambini di età compresa tra 6 e 11 anni

Dupixent è indicato nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni come trattamento di mantenimento aggiuntivo per asma severo con infiammazione di tipo 2 caratterizzato da aumento degli eosinofili ematici e/o aumento della frazione di ossido nitrico esalato (FeNO), vedere paragrafo 5.1, non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria (ICS) a dose da media ad alta più un altro medicinale per il trattamento di mantenimento.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui dupilumab è indicato (vedere paragrafo 4.1).

Posologia

Dermatite atopica

Adulti

La dose iniziale raccomandata di dupilumab per i pazienti adulti è di 600 mg (due iniezioni da 300 mg), seguita da una dose di 300 mg somministrata a settimane alterne sotto forma di iniezione sottocutanea.

Adolescenti (da 12 a 17 anni di età)

La dose raccomandata di dupilumab per pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni è specificata nella Tabella 1.

Tabella 1: Dose di dupilumab per somministrazione sottocutanea in pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica

Peso corporeo del paziente	Dose iniziale	Dosi successive (settimane alterne)
Meno di 60 kg	400 mg (due iniezioni da 200 mg)	200 mg
⁶⁰ kg o più	600 mg (due iniezioni da 300 mg)	300 mg

Bambini di età compresa tra 6 e 11 anni

La dose raccomandata di dupilumab per bambini di età compresa tra 6 e 11 anni è specificata nella Tabella 2.

Tabella 2: Dose di dupilumab per somministrazione sottocutanea in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con dermatite atopica

Peso corporeo del paziente	Dose iniziale	Dosi successive
Da 15 a meno di 60 kg	300 mg (una iniezione da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg il giorno 15	300 mg ogni 4 settimane (Q4S) *, iniziando 4 settimane dopo la dose del giorno 15
⁶⁰ kg o più	600 mg (due iniezioni da 300 mg)	300 mg a settimane alterne (Q2S)

*la dose può essere aumentata a 200 mg ogni 2 settimane in pazienti con peso corporeo da 15 kg a meno di 60 kg in base alla valutazione del medico.

Dupilumab può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici. È consentito l’utilizzo di inibitori topici della calcineurina, ma deve essere limitato solo alle aree problematiche come viso, collo e zone intertriginose e genitali.

È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di trattamento della dermatite atopica. Alcuni pazienti con risposta iniziale parziale possono migliorare successivamente continuando il trattamento oltre le 16 settimane. Qualora dovesse rendersi necessaria l’interruzione del trattamento con dupilumab, i pazienti possono comunque essere ritrattati con successo.

Asma

Adulti e adolescenti

La dose raccomandata di dupilumab per adulti e adolescenti (di età pari o superiore ai 12 anni) è: una dose iniziale di 400 mg (due iniezioni da 200 mg), seguita da 200 mg somministrati a settimane alterne come iniezione sottocutanea per pazienti con asma severo e in trattamento con corticosteroidi orali o per pazienti con asma grave e comorbilità di dermatite atopica da moderata a severa o per adulti con comorbilità di rinosinusite cronica severa con poliposi nasale una dose iniziale di 600 mg (due iniezioni da 300 mg), seguita da 300 mg somministrati a settimane alterne come iniezione sottocutanea.

Bambini di età compresa tra 6 e 11 anni

La dose raccomandata di dupilumab per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni è specificata nella Tabella 3.

Tabella 3: Dose di dupilumab per somministrazione sottocutanea in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni affetti da asma

Peso corporeo	Dosi iniziali e successive
da 15 a meno di 30 kg	100 mg a settimane alterne (Q2S) oppure 300 mg una volta ogni quattro settimane (Q4S)
Da 30 kg a meno di 60 kg	200 mg a settimane alterne (Q2S) oppure 300 mg una volta ogni quattro settimane (Q4S)
⁶⁰ kg o più	200 mg a settimane alterne (Q2S)

Per i pazienti pediatrici (da 6 a 11 anni di età) con asma e dermatite atopica severa in comorbidità, secondo l’indicazione approvata, deve essere seguita la dose raccomandata nella Tabella 2.

I pazienti che assumono corticosteroidi orali concomitanti possono ridurre la dose di steroidi quando si verificano miglioramenti clinici con dupilumab (vedere paragrafo 5.1). Gli steroidi devono essere ridotti gradualmente (vedere paragrafo 4.4).

Dupilumab è indicato per il trattamento a lungo termine. Il bisogno di proseguire la terapia dovrebbe essere riconsiderato almeno annualmente, sulla base della valutazione del livello di controllo dell’asma nel paziente, condotta dal medico.

Dose dimenticata

Se viene dimenticata una dose settimanale, somministrare la dose il prima possibile, iniziando un nuovo programma in base a questa data.

Se viene dimenticata una dose con somministrazione a settimane alterne, l’iniezione deve essere somministrata entro 7 giorni dalla dose dimenticata, dopodiché va ripreso il programma originale del paziente. Se la dose dimenticata non viene somministrata entro 7 giorni, è necessario attendere fino alla dose successiva prevista dal programma originale.

Se viene dimenticata una dose con somministrazione ogni 4 settimane, l’iniezione deve essere somministrata entro 7 giorni dalla dose dimenticata, dopodiché va ripreso il programma originale del paziente. Se la dose dimenticata non viene somministrata entro 7 giorni, è necessario procedere alla sua somministrazione, iniziando un nuovo programma in base a questa data.

Popolazioni speciali

Anziani (≥65 anni)

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Sono disponibili dati molto limitati sui pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al peso corporeo per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma o adulti con dermatite atopica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dupilumab nei bambini di età inferiore ai 6 anni con dermatite atopica non sono state stabilite La sicurezza e l’efficacia di dupilumab nei bambini con un peso corporeo <15 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l’efficacia di dupilumab nei bambini con asma severo di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo

La penna preriempita di dupilumab non è destinata all’uso nei bambini di età inferiore a 12 anni. Per i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con dermatite atopica e asma, la siringa preriempita di dupilumab è la presentazione appropriata per la somministrazione a questa popolazione.

Dupilumab è somministrato tramite iniezione sottocutanea nella coscia o nell’addome, fatta eccezione per i 5 cm attorno all’ombelico. Se praticata da altri, è possibile fare l’iniezione anche nella parte superiore del braccio.

Ciascuna siringa o penna preriempita è esclusivamente monouso.

Per la dose iniziale di 400 mg, somministrare due iniezioni da 200 mg di dupilumab consecutivamente in diverse sedi di iniezione.

Per ogni iniezione si raccomanda di utilizzare una sede diversa, a rotazione. Dupilumab non deve essere iniettato in aree della pelle che risultano sensibili, danneggiate o che riportano ematomi e cicatrici.

Il paziente può auto-somministrarsi da solo l’iniezione di dupilumab oppure, se l’operatore sanitario lo ritiene appropriato, dupilumab può essere somministrato da chi assiste il paziente. È necessario fornire adeguata formazione ai pazienti e/o a chi li assiste riguardo alla preparazione e alla somministrazione di dupilumab prima del suo impiego come riportato alla fine del foglio illustrativo al paragrafo Istruzioni per l’uso.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Esacerbazioni acute dell’asma

Dupilumab non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell’asma o le esacerbazioni acute. Dupilumab non deve essere usato per trattare broncospasmo acuto o stato asmatico.

Corticosteroidi

I corticosteroidi sistemici, topici o per via inalatoria non devono essere interrotti improvvisamente dopo aver iniziato la terapia con dupilumab. Se appropriata, la riduzione della dose di corticosteroidi deve essere graduale ed eseguita sotto la diretta supervisione di un medico. La riduzione della dose di corticosteroidi può essere associata a sintomi sistemici da astinenza e/o può rivelare condizioni precedentemente soppresse dalla terapia sistemica con corticosteroidi.

L’uso di corticosteroidi sistemici può indurre la soppressione dei biomarcatori dell’infiammazione di tipo 2. Ciò andrebbe tenuto in considerazione per determinare lo stato di tipo 2 dei pazienti che assumono corticosteroidi orali (vedere paragrafo 5.1).

Ipersensibilità

Se si verifica una reazione di ipersensibilità sistemica (immediata o tardiva), la somministrazione di dupilumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata. Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche, malattia da siero/reazioni simili alla malattia da siero e angioedema. Reazioni anafilattiche e angioedema sono comparsi da minuti e fino a 7 giorni dopo l’iniezione di dupilumab (vedere paragrafo 4.8).

Condizioni di eosinofilia

Sono stati riportati casi di polmonite eosinofila e casi di vasculite compatibili con la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) con dupilumab nei pazienti adulti che hanno partecipato al programma di sviluppo per l’asma. Casi di vasculite coerente con EGPA sono stati segnalati con dupilumab e placebo in pazienti adulti con asma concomitante nel programma di sviluppo per la CRSwNP. I medici devono prestare attenzione alla presenza di eruzione vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia nei pazienti con eosinofilia. I pazienti in trattamento per l’asma possono presentare grave eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della polmonite eosinofila o della vasculite compatibile con granulomatosi eosinofila con poliangioite, condizioni che sono spesso trattate con terapia sistemica corticosteroidea. Solitamente, ma non sempre, questi eventi possono essere associati alla riduzione della terapia con corticosteroidi orali.

Infezione da elminti

I pazienti con nota infezione da elminti sono stati esclusi dagli studi clinici. Dupilumab può influenzare la risposta immunitaria contro le infezioni da elminti inibendo la trasduzione del segnale di IL-4/IL-13. I pazienti con preesistente infezione da elminti devono essere trattati prima di iniziare dupilumab. Se i pazienti contraggono l’infezione durante il trattamento con dupilumab e non rispondono alla terapia anti-elminti, il trattamento con dupilumab deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione. Sono stati segnalati casi di enterobiasi nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni che hanno partecipato al programma di sviluppo pediatrico sull’asma (vedere paragrafo 4.8).

Eventi correlati alla congiuntivite e alla cheratite

Con dupilumab sono stati segnalati eventi correlati alla congiuntivite e alla cheratite, prevalentemente in pazienti con dermatite atopica. Alcuni pazienti hanno riportato disturbi visivi (ad es. visione offuscata) associati a congiuntivite o cheratite (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere avvisati di segnalare la nuova insorgenza o il peggioramento dei sintomi oculari al proprio medico.

I pazienti trattati con dupilumab che sviluppano una congiuntivite che non si risolve con un trattamento standard o segni e sintomi suggestivi di cheratite devono sottoporsi a un esame oftalmologico, come appropriato (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con asma concomitante

I pazienti in trattamento con dupilumab che presentano anche asma concomitante non devono adeguare né interrompere i trattamenti per l’asma senza consultare il medico. I pazienti affetti da asma concomitante devono essere monitorati attentamente dopo l’interruzione di dupilumab.

Vaccinazioni

I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con dupilumab poiché la sicurezza e l’efficacia clinica non sono state stabilite. Sono state valutate le risposte immunitarie al vaccino DTPA e al vaccino polisaccaride meningococcico (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda che i pazienti ripetano le immunizzazioni con vaccini vivi e vivi attenuati, in conformità alle vigenti linee guida sulle immunizzazioni prima del trattamento con dupilumab.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose da 200 mg, cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Le risposte immunitarie alla vaccinazione sono state valutate nell’ambito di uno studio in cui i pazienti affetti da dermatite atopica sono stati trattati una volta a settimana per 16 settimane con 300 mg di dupilumab.

Dopo 12 settimane di somministrazione di dupilumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino DTPa (cellule T-dipendente) e un vaccino meningococcico polisaccaridico (cellule T-indipendente); le risposte immunitarie sono state valutate 4 settimane più tardi. Le risposte anticorpali sia al vaccino antitetano sia a quello meningococcico polisaccaridico sono risultate simili nei pazienti trattati con dupilumab e in quelli trattati con placebo. Nello studio non sono state rilevate interazioni avverse tra uno dei vaccini non vivi e dupilumab.

Pertanto i pazienti che assumono dupilumab possono ricevere in concomitanza vaccini inattivati o non vivi. Per informazioni sui vaccini vivi vedere paragrafo 4.4.

In uno studio clinico su pazienti affetti da dermatite atopica, sono stati valutati gli effetti di dupilumab sulla farmacocinetica (PK) dei substrati del citocromo (CYP). I dati raccolti da questo studio non hanno indicato effetti clinicamente rilevanti di dupilumab sull’attività di CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2C9.

Non sono previsti effetti di dupilumab sulla farmacocinetica (PK) dei prodotti medicinali co-somministrati. Sulla base dell’analisi della popolazione, i prodotti medicinali comunemente co-somministrati non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dupilumab nei pazienti con asma da moderato a severo.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di dupilumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dupilumab deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se dupilumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con dupilumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Dupilumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni in dermatite atopica, asma e CRSwNP sono reazioni al sito di iniezione (inclusi eritema, edema, prurito, dolore e gonfiore), congiuntivite, congiuntivite allergica, artralgia, herpes orale ed eosinofilia. Un’ulteriore reazione avversa di lividura in sede di iniezione è stata segnalata nell’EoE. Sono stati segnalati casi rari di malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero, reazione anafilattica e cheratite ulcerosa (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

I dati sulla sicurezza di Dupilumab presentati nella Tabella 4 sono stati derivati principalmente da 12 studi randomizzati, controllati con placebo, che hanno incluso pazienti con dermatite atopica, asma e CRSwNP. Questi studi hanno coinvolto 4.206 pazienti che hanno ricevuto dupilumab e 2.326 pazienti che hanno ricevuto placebo durante il periodo controllato e sono rappresentativi del profilo di sicurezza complessiva di dupilumab.

Nella Tabella 4 sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici e/o dopo l’immissione in commercio riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 4: Elenco delle reazioni avverse

Classificazione MedDRA per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Comune	Congiuntivite* Herpes orale*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Eosinofilia
Disturbi del sistema	Non comune	Angioedema⁴
immunitario	Raro	Reazione anafilattica
		Malattia da siero
		Reazione simile alla malattia da siero
Patologie dell’occhio	Comune	Congiuntivite allergica*
	Non comune	Cheratite⁴ Blefarite⁵
		Prurito oculare*⁵
		Occhio secco*†
	Raro	Cheratite ulcerosa*^†#
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Eruzione cutanea della faccia⁴
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Artralgia⁴
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Reazioni in sede di iniezione (inclusi eritema, edema, prurito, dolore, gonfiore e lividura)

* disturbi oculari e herpes orale si sono verificati prevalentemente negli studi nella dermatite atopica.

† le frequenze per prurito oculare, blefarite e occhio secco erano comuni e la cheratite ulcerosa era non comune negli studi sulla dermatite atopica.

#dalla segnalazione post-immissione in commercio. Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipersensibilità

A seguito della somministrazione di dupilumab sono stati riportati casi di malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero e reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4).

Eventi correlati a congiuntivite e cheratite

La congiuntivite e la cheratite si sono verificate più frequentemente in pazienti con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab rispetto a quelli che hanno assunto il placebo negli studi sulla dermatite atopica. La maggior parte dei pazienti con congiuntivite o cheratite era migliorata o stava migliorando durante il periodo di trattamento. Nello studio di estensione in aperto (Open-label Extension, OLE) a lungo termine a 3 anni sulla dermatite atopica (AD-1225), i tassi di congiuntivite e cheratite si sono mantenuti simili a quelli rilevati nel braccio con dupilumab negli studi sulla dermatite atopica controllati con placebo. Tra i pazienti con asma, la frequenza di congiuntivite e cheratite è stata bassa e simile tra dupilumab e placebo. Tra i pazienti con CRSwNP e Prurigo Nodulare (PN), la frequenza della congiuntivite era maggiore con dupilumab che con il placebo, anche se minore rispetto a quanto osservato nei pazienti con dermatite atopica. Non sono stati riportati casi di cheratite nei programmi di sviluppo nella CRSwNP o nella PN. Tra i pazienti con EoE, la frequenza di congiuntivite era bassa e simile tra i gruppi trattati con dupilumab e placebo. Non vi sono stati casi di cheratite nel programma di sviluppo dell’EoE (vedere paragrafo 4.4).

Eczema erpetico

L’eczema erpetico è stato riportato in <1 % dei gruppi trattati con dupilumab e in <1 % del gruppo con placebo negli studi in monoterapia sulla dermatite atopica negli adulti di 16 settimane. Nello studio a 52 settimane sulla dermatite atopica negli adulti trattati con dupilumab + TCS, l’eczema erpetico è stato riportato nello 0,2 % del gruppo trattato con dupilumab + TCS e nell’1,9 % del gruppo placebo + TCS. Tali tassi si sono mantenuti stabili a 3 anni nello studio OLE a lungo termine (AD-1225).

Eosinofilia

I pazienti trattati con dupilumab nelle indicazioni dermatite atopica, asma e CRSwNP presentavano un maggiore incremento medio iniziale della conta eosinofila dal basale rispetto ai pazienti trattati con placebo. Le conte eosinofile sono diminuite a livelli vicino al basale durante il trattamento dello studio e sono tornate al basale durante lo studio di estensione in aperto sulla sicurezza nell’asma (TRAVERSE). Alla settimana 20, i livelli medi di eosinofili nel sangue sono diminuiti al di sotto di quelli al basale e si sono mantenuti stabili nei 3 anni dello studio OLE a lungo termine (AD-1225). Nella PN, non è stato osservato alcun incremento nei valori medi di conta degli eosinofili nel sangue rispetto al placebo (PRIME e PRIME2). La conta media e mediana degli eosinofili ematici è scesa quasi al basale o è rimasta al di sotto dei livelli basali nell’EoE (Parti A e B del TREET) durante il trattamento dello studio.

L’eosinofilia emergente dal trattamento (≥5000 cellule/mcL) è stata riportata in <3 % dei pazienti trattati con dupilumab e <0,5 % nei pazienti trattati con placebo (studi SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, VOYAGE, SINUS-24 e SINUS-52, PRIME e PRIME2, Parti A e B del TREET).

Infezioni

Negli studi clinici in monoterapia sulla dermatite atopica negli adulti di 16 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell’1,0 % dei pazienti trattati con placebo e nello 0,5 % dei pazienti trattati con dupilumab. Nello studio CHRONOS a 52 settimane sulla dermatite atopica negli adulti, sono state riportate infezioni gravi nello 0,6 % dei pazienti trattati con placebo e nello 0,2 % dei pazienti trattati con dupilumab. I tassi delle infezioni gravi si sono mantenuti stabili a 3 anni nello studio OLE a lungo termine (AD-1225).

Non è stato osservato alcun aumento nell’incidenza complessiva di infezioni con dupilumab rispetto al placebo nel pool di sicurezza per gli studi clinici sull’asma. Nel pool di sicurezza di 24 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell’1,0% dei pazienti trattati con dupilumab e nell’1,1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio QUEST di 52 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell’1,3% dei pazienti trattati con dupilumab e nell’1,4% dei pazienti trattati con placebo.

Non è stato osservato alcun aumento di incidenza complessiva di infezioni con dupilumab rispetto al placebo nel pool di sicurezza per gli studi clinici nella CRSwNP. Nello studio SINUS-52 di 52 settimane, sono state segnalate infezioni gravi nell’1,3 % dei pazienti trattati con dupilumab e nell’1,3 % dei pazienti trattati con placebo.

Non è stato osservato alcun aumento nell’incidenza complessiva di infezioni con dupilumab rispetto al placebo nel pool di sicurezza per gli studi clinici nella PN. Nel pool di sicurezza, sono state segnalate infezioni gravi nell’1,3 % dei pazienti trattati con dupilumab e nell’1,3 % dei pazienti trattati con placebo.

L’incidenza complessiva di infezioni è stata numericamente maggiore con dupilumab (32,0%) rispetto al placebo (24,8%) nel pool di sicurezza per gli studi TREET EoE (Parti A e B). Nel pool di sicurezza di 24 settimane, sono state segnalate infezioni gravi nello 0,5% dei pazienti trattati con dupilumab e nello 0% dei pazienti trattati con placebo.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, anche con dupilumab esiste un potenziale di immunogenicità.

Le risposte anticorpali anti-farmaco (ADA) non hanno avuto in genere un impatto sull’esposizione, sulla sicurezza o sull’efficacia di dupilumab.

Circa il 5 % dei pazienti con dermatite atopica, asma o CRSwNP che hanno ricevuto dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato ADA a dupilumab; circa il 2 % ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 2 % presentava anticorpi neutralizzanti. Risultati simili sono stati osservati in pazienti adulti con PN che hanno ricevuto dupilumab 300 mg Q2S per 24 settimane, nella popolazione pediatrica (da 6 a 11 anni di età) con dermatite atopica che ha ricevuto dupilumab 200 mg Q2S o 300 mg Q4S per 16 settimane e pazienti (da 6 a 11 anni di età) con asma che hanno ricevuto dupilumab 100 mg Q2S o 200 mg Q2S per 52 settimane. Sono state osservate analoghe risposte ADA nei pazienti adulti con dermatite atopica trattati con dupilumab nei 3 anni dello studio OLE a lungo termine (AD-1225).

Circa il 16 % dei pazienti adolescenti con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab 300 mg o 200 mg Q2S per 16 settimane ha sviluppato anticorpi verso dupilumab; circa il 3 % ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 5 % presentava anticorpi neutralizzanti.

Circa il 9 % dei pazienti con asma che hanno ricevuto dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato anticorpi a dupilumab; circa il 4 % ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 4 % presentava anticorpi neutralizzanti.

Circa l’1% dei pazienti con EoE che ha ricevuto dupilumab 300 mg una volta a settimana o 300 mg una volta ogni due settimane per 24 settimane ha sviluppato anticorpi contro dupilumab; lo 0% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa lo 0,5% aveva anticorpi neutralizzanti.

Indipendentemente dall’età o dalla popolazione, fino al 4 % dei pazienti nei gruppi placebo è risultato positivo agli anticorpi verso dupilumab; circa il 2 % ha mostrato risposte ADA persistenti e circa l’1 % presentava anticorpi neutralizzanti.

Meno dell’1 % di pazienti che hanno ricevuto dupilumab a regimi di dosaggio approvati ha mostrato risposte ADA ad alto titolo associate a ridotta esposizione ed efficacia. Inoltre c’è stato un paziente con malattia da siero e uno con reazione simile alla malattia da siero (<0,1 %) associata con ADA ad alto titolo (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Dermatite atopica

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in uno studio in 250 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a severa (AD-1526). Il profilo di sicurezza di dupilumab in questi pazienti seguiti fino alla settimana 16 è stato simile al profilo di sicurezza degli studi negli adulti con dermatite atopica.

Asma

Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma sono stati arruolati nello studio QUEST di 52 settimane. Il profilo di sicurezza osservato è stato simile a quello osservato negli adulti.

La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in 89 pazienti adolescenti arruolati in uno studio di estensione in aperto nell’asma da moderato a severo (TRAVERSE). In questo studio, i pazienti sono stati seguiti per un massimo di 96 settimane. Il profilo di sicurezza di dupilumab in TRAVERSE era coerente con il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici registrativi nell’asma fino a 52 settimane di trattamento.

Nei bambini da 6 a 11 anni di età affetti da asma da moderato a severo (VOYAGE), la reazione indesiderata aggiuntiva di enterobiasi è stata segnalata nell’1,8% (5 pazienti) dei gruppi trattati con dupilumab e in nessuno del gruppo trattato con placebo. Tutti i casi di enterobiasi sono stati da lievi a moderati e i pazienti si sono ripresi con un trattamento antielmintico senza interruzione del trattamento con dupilumab.

Nei bambini da 6 a 11 anni di età con asma da moderato a severo, è stata riportata eosinofilia (eosinofili ematici ≥ 3.000 cellule/mcL o ritenuta dallo sperimentatore un evento avverso) nel 6,6% dei gruppi trattati con dupilumab e nello 0,7% del gruppo trattato con placebo. La maggior parte dei casi di eosinofilia era di entità da lieve a moderata e non associata a sintomi clinici. Questi casi sono stati transitori, sono diminuiti nel tempo e non hanno portato all’interruzione del trattamento con dupilumab.

EoE Negli studi del TREET (Parti A e B) è stato coinvolto un totale di 99 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con EoE. Il profilo di sicurezza osservato era simile a quello degli adulti.

Sicurezza a lungo termine

Dermatite atopica

Il profilo di sicurezza di dupilumab + TCS (CHRONOS) in pazienti adulti con dermatite atopica fino alla settimana 52 è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato alla settimana 16. La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto in pazienti da 6 a 17 anni di età con dermatite atopica da moderata a severa (AD-1434). Il profilo di sicurezza di dupilumab nei pazienti seguiti fino alla settimana 52 è stato simile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 16 negli studi AD- 1526 e AD-1652. Il profilo di sicurezza a lungo termine di dupilumab osservato nei bambini e negli adolescenti era coerente con quello osservato negli adulti con dermatite atopica.

Nello studio OLE di fase 3, multicentrico (AD-1225), è stata valutata la sicurezza a lungo termine di somministrazioni ripetute di dupilumab su 2.677 adulti con AD da moderata a severa esposti a un dosaggio settimanale di 300 mg (99,7 %), di cui 357 avevano completato almeno 148 settimane di studio. Il profilo di sicurezza a lungo termine osservato in questo studio nel corso dei 3 anni era in genere coerente con quello rilevato per dupilumab negli studi controllati.

Asma

Il profilo di sicurezza di dupilumab nello studio di sicurezza a lungo termine di 96 settimane (TRAVERSE) era coerente con il profilo di sicurezza osservato negli studi registrativi sull’asma fino a 52 settimane di trattamento.

CRSwNP

Il profilo di sicurezza di dupilumab negli adulti con CRSwNP fino alla settimana 52 era coerente con il profilo di sicurezza osservato alla settimana 24.

Esofagite eosinofila

Il profilo di sicurezza di dupilumab fino alla settimana 52 è stato generalmente sovrapponibile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 24.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di dupilumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e somministrare immediatamente l’appropriato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Altri preparati dermatologici, preparati per dermatiti, escluso i corticosteroidi, Codice ATC: D11AH05 Meccanismo d’azione

Dupilumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umano ricombinante che inibisce la trasduzione del segnale dell’interleuchina 4 e dell’interleuchina 13. Dupilumab inibisce la trasduzione del segnale IL-4 attraverso il recettore di tipo I (IL-4Rα/γc), ed entrambe le trasduzioni di segnale IL-4 e IL-13 attraverso il recettore di tipo II (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 e IL-13 sono fattori fondamentali di malattie infiammatorie umane di tipo 2 come la dermatite atopica e l’asma. Il blocco della via IL-4/IL-13 con dupilumab nei pazienti riduce molti dei mediatori dell’infiammazione di tipo 2.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici sulla dermatite atopica, il trattamento con dupilumab è stato associato a una diminuzione rispetto al basale delle concentrazioni dei biomarcatori immunitari di tipo 2, quali la thymus and activation- regulated chemokine (TARC/CCL17), le IgE totali sieriche e le IgE sieriche allergene specifiche. Durante il trattamento con dupilumab in adulti e adolescenti con dermatite atopica è stata osservata una riduzione della lattato deidrogenasi (LDH), un biormarcatore associato all’attività e alla gravità della dermatite atopica.

Nei pazienti adulti e adolescenti con asma, il trattamento con dupilumab rispetto al placebo ha ridotto marcatamente la FeNO e le concentrazioni circolanti di eotaxina-3, IgE totali, IgE allergene-specifiche, TARC e periostina, i biomarcatori di tipo 2 valutati nelle sperimentazioni cliniche. Queste riduzioni nei biomarcatori infiammatori di tipo 2 erano paragonabili nei regimi da 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane. Nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 e 11 anni) con asma, il trattamento con dupilumab rispetto al placebo ha ridotto marcatamente la FeNO e le concentrazioni circolanti di IgE totali, IgE allergene-specifiche e TARC, i biomarcatori di tipo 2 valutati nelle sperimentazioni cliniche. Questi marcatori risultavano vicini alla soppressione massima dopo 2 settimane di trattamento, fatta eccezione per le IgE, che sono scese più lentamente. Questi effetti sono stati costanti per l’intera durata del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica nella dermatite atopica

Adolescenti con dermatite atopica (età compresa tra 12 a 17 anni di età)

L’efficacia e la sicurezza di dupilumab in monoterapia nei pazienti adolescenti sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AD-1526) in 251 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica (AD) da moderata a severa, definita dalla valutazione generale dello sperimentatore (Investigator’s Global Assessment, IGA) con un punteggio ≥3 nella valutazione complessiva delle lesioni da AD su una scala di gravità da 0 a 4, dall’indice di gravità dell’eczema (Eczema Area and Severity Index, EASI) con un punteggio ≥16 su una scala da 0 a 72 e da un coinvolgimento minimo della superficie corporea (Body Surface Area, BSA) ≥10 %. I pazienti eleggibili arruolati in questo studio avevano dimostrato una risposta inadeguata alla terapia topica.

I pazienti hanno ricevuto dupilumab somministrato mediante iniezioni sottocutanee (SC) come: 1) una dose iniziale di 400 mg di dupilumab (due iniezioni da 200 mg) il giorno 1, seguita da 200 mg una volta ogni due settimane per i pazienti con peso al basale <60 kg o una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg una volta ogni due settimane per i pazienti con peso al basale ≥60 kg; o 2) una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg ogni 4 settimane indipendentemente dal peso corporeo al basale; o 3) placebo corrispondente. Ai pazienti che avevano necessità di controllare sintomi intollerabili era consentito far uso di un “trattamento di salvataggio” a discrezione dello sperimentatore. I pazienti che hanno ricevuto il “trattamento di salvataggio” sono stati considerati non responder.

In questo studio, l’età media era pari a 14,5 anni, il peso medio era di 59,4 kg, il 41,0 % erano di sesso femminile, il 62,5 % erano bianchi, il 15,1 % erano asiatici e il 12,0 % erano neri. Al basale, il 46,2 % dei pazienti aveva un punteggio IGA basale di 3 (AD moderata), il 53,8 % dei pazienti aveva un punteggio IGA basale di 4 (AD severa), il coinvolgimento BSA medio era 56,5 % e il 42,4 % dei pazienti avevano ricevuto immunosoppressori sistemici in precedenza. Inoltre, al basale, l’indice di gravità dell’eczema (Eczema Area and Severity Index, EASI) era 35,5, la media settimanale al basale della scala numerica di valutazione (Numerical Rating Scale, NRS) del prurito era 7,6, il punteggio medio al basale della valutazione dell’eczema orientata al paziente (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) era 21,0 e il punteggio medio al basale dell’indice della qualità della vita nella dermatologia infantile (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) era 13,6. Globalmente, il 92,0 % di pazienti aveva almeno una comorbilità allergica; il 65,6 % aveva rinite allergica, il 53,6 % aveva asma e il 60,8 % aveva allergie alimentari.

Gli endpoint co-primari sono stati la percentuale di pazienti con IGA 0 o 1 (“guarito” o “quasi guarito”) con un miglioramento di almeno 2 punti e la percentuale di pazienti con un miglioramento di EASI-75 (almeno il 75 % nell’EASI) alla settimana 16 rispetto al basale.

Risposta clinica

I risultati di efficacia alla settimana 16 per lo studio sulla dermatite atopica negli adolescenti sono presentati nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia di dupilumab nello studio sulla dermatite atopica negli adolescenti alla settimana 16 (FAS)

	AD-1526(FAS)^a
	Placebo	Dupilumab 200 mg (<60 kg) e 300 mg (≥60 kg) una volta ogni due settimane
Pazienti randomizzati	85^a	82^a
IGA 0 o 1^b, % responder^c	2,4%	24,4%^d
EASI-50, % responder^c	12,9%	61,0% ^d
EASI-75, % responder^c	8,2%	41,5% ^d
EASI-90, % responder^c	2,4%	23,2% ^d
EASI, variazione % media dei LS rispetto al basale, (+/-SE)	-23,6% (5,49)	-65,9% ^d (3,99)
Scala NRS del prurito: variazione % media dei LS rispetto al basale (+/-SE)	-19,0% (4,09)	-47,9% ^d (3,43)
Scala NRS del prurito (miglioramento≥ 4 punti), % responder^c	4,8%	36,6% ^d
CDLQI, variazione media dei LS rispetto al basale (+/-SE)	-5,1 (0,62)	-8,5 ^d (0,50)
CDLQI (miglioramento ≥6 punti), % di soggetti rispondenti	19,7%	60,6%^e
POEM, variazione media dei LS rispetto al basale (+/-SE)	-3,8 (0,96)	-10.1 ^d (0,76)
POEM (miglioramento ≥6 punti), % di responder	9,5%	63,4%^e

a il set completo dell’analisi (full analysis set, FAS) comprende tutti i pazienti randomizzati.

b il soggetto responder è stato definito come un paziente con IGA 0 o 1 (“guarito” o “quasi guarito”) con una riduzione ≥ 2 punti su una scala IGA 0-4.

c i pazienti che hanno ricevuto un “trattamento di salvataggio" o con dati mancanti sono stati considerati non responder (58.8 % e 20.7 % nel braccio placebo e nel braccio dupilumab, rispettivamente).

dvalore p < 0,0001 (statisticamente significativo rispetto al placebo con aggiustamento per molteplicità) evalore p nominale < 0,0001

Una percentuale maggiore di pazienti randomizzati con placebo ha ricevuto un trattamento di salvataggio (corticosteroidi topici, corticosteroidi sistemici o immunosoppressori sistemici non steroidei) rispetto al gruppo trattato con dupilumab (58,8 % e 20,7 %, rispettivamente).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a dupilumab ha ottenuto un rapido miglioramento nella scala NRS del prurito rispetto a placebo (definito come miglioramento ≥ 4 punti sin dalla settimana 4; p < 0,001 nominale) e la percentuale di pazienti responder sulla scala del prurito NRS ha continuato ad aumentare durante tutto il periodo di trattamento Il gruppo trattato con dupilumab ha registrato un significativo miglioramento dei sintomi riferiti dal paziente e dell’impatto della dermatite atopica sul sonno e sulla qualità della vita correlata alla salute come misurato dai punteggi POEM e CDLQI alla settimana 16 rispetto al placebo.

L’efficacia a lungo termine di dupilumab in pazienti adolescenti con AD da moderata a severa che avevano partecipato a sperimentazioni cliniche precedenti di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto (AD-1434). I dati di efficacia scaturiti da questo studio suggeriscono che il beneficio clinico ottenuto alla settimana 16 è stato mantenuto fino alla settimana 52.

Pazienti pediatrici (da 6 a 11 anni di età)

L’efficacia e la sicurezza di dupilumab in pazienti pediatrici in concomitanza con TCS sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AD-1652) in 367 soggetti di età compresa tra 6 e 11 anni, con AD severa definita mediante un punteggio IGA di 4 (scala da 0 a 4), un punteggio EASI ≥21 (scala da 0 a 72), e un coinvolgimento minimo BSA ≥15 %. I pazienti eleggibili arruolati in questo studio avevano dimostrato una precedente risposta inadeguata alla terapia topica.

L’arruolamento è stato stratificato mediante il peso al basale (<30 kg; ≥30 kg).

I pazienti nel gruppo dupilumab Q2S + TCS con peso al basale <30 kg hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg il giorno 1, seguita da 100 mg Q2S dalla settimana 2 alla settimana 14, e i pazienti con peso al basale ≥30 kg hanno ricevuto una dose iniziale di 400 mg il giorno 1, seguita da 200 mg Q2S dalla settimana 2 alla settimana 14. I pazienti nel gruppo dupilumab Q4S + TCS hanno ricevuto una dose iniziale di 600 mg il giorno 1, seguita da 300 mg Q4S dalla settimana 4 alla settimana 12, indipendentemente dal peso.

In questo studio, l’età media era pari a 8,5 anni, il peso mediano era di 29,8 kg, il 50,1 % dei pazienti erano di sesso femminile, il 69,2 % erano bianchi, il 16,9 % erano neri e il 7,6 % erano asiatici. Al basale, il coinvolgimento BSA medio era 57,6 % e il 16,9 % aveva ricevuto immunosoppressori sistemici in precedenza. Inoltre, al basale il punteggio EASI medio era 37,9, e la media settimanale del punteggio del peggior prurito giornaliero era 7,8 su una scala da 0 a 10, il punteggio SCORAD medio al basale era 73,6, il punteggio POEM al basale era 20,9, e il CDLQI medio al basale era 15,1. Globalmente, il 91,7 % dei soggetti aveva almeno una comorbilità allergica; il 64,4 % aveva allergie alimentari, il 62,7 % aveva altre allergie, il 60,2 % aveva rinite allergica e il 46,7 % aveva asma.

L’endpoint co-primario era la percentuale di pazienti con IGA 0 o 1 (“guarito” o “quasi guarito”) un miglioramento di almeno 2 punti e la percentuale di pazienti con EASI-75 (miglioramento di almeno il 75 % in EASI), dal basale alla settimana 16.

Risposta clinica

La Tabella 6 presenta i risultati per stratificazione di peso al basale per i regimi di dose approvati.

TABELLA 6: Risultati di efficacia di dupilumab con TCS concomitanti nello studio AD-1652 alla settimana 16 (FAS)^a

	Dupilumab 300 mg Q4S^d + TCS	Placebo +TCS	Dupilumab 200 mg Q2S^e + TCS	Placebo + TCS
	(N=122)	(N=123)	(N=59)	(N=62)
	≥ 15kg	≥ 15kg	≥30 kg	≥30 kg
IGA 0 or 1^b, % responder^,c	32,8%^f	11,4%	39,0% ^h	9,7%
EASI-50, % responder^,c	91,0% ^f	43,1%	86,4% ^g	43,5%
EASI-75, % responder^,c	69,7% ^f	26,8%	74,6% ^g	25,8%
EASI-90, % responder^,c	41,8% ^f	7,3%	35,6% ^h	8,1%
EASI, variazione % media dei LS rispetto al basale (+/-SE)	-82,1% ^f (2,37)	-48,6% (2,46)	-80,4% ^g (3,61)	-48,3% (3,63)
Scala NRS prurito: variazione % media dei LS rispetto al basale (+/- SE)	-54,6% ^f (2,89)	-25,9% (2,90)	-58,2% ^g (4,01)	-25,0% (3,95)
Scala NRS del prurito (miglioramento ≥ 4 punti), % responder^,c	50,8% ^f	12,3%	61,4% ^g	12,9%
CDLQI, variazione media dei LS rispetto al basale (+/-SE)	-10,6 ^f (0,47)	-6,4 (0,51)	-9,8 ^g (0,63)	-5,6 (0,66)

CDLQI, (miglioramento ≥6 punti), % responder	77,3% ^g	38,8%	80,8% ^g	35,8%
POEM, variazione media dei LS rispetto al basale (+/- SE)	-13,6 ^f (0,65)	-5,3 (0,69)	-13,6 ^g (0,90)	-4,7 (0,91)
POEM, (miglioramento ≥6 punti), % di responder	81,7 % ^g	32,0 %	79,3% ^g	31,1%

a il set completo dell’analisi (full analysis set, FAS) comprende tutti i pazienti randomizzati.

b il soggetto responder è stato definito come un paziente con IGA 0 o 1 (“guarito” o “quasi guarito”).

c i pazienti che hanno ricevuto un “trattamento di salvataggio" o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

d al giorno 1, i pazienti hanno ricevuto 600 mg di dupilumab (vedere paragrafo 5.2).

e al giorno 1, i pazienti hanno ricevuto 400 mg (peso al basale ≥30 kg) di dupilumab.

fvalore p < 0,0001 (statisticamente significativo rispetto al placebo con aggiustamento per molteplicità) gvalori p nominali < 0,0001

hvalore p nominale = 0,0002

Una percentuale maggiore di pazienti randomizzati a dupilumab + TCS ha ottenuto un miglioramento nella NRS del massimo prurito rispetto a placebo + TCS (definito come miglioramento ≥4 punti alla settimana 4).

I gruppi trattati con dupilumab hanno registrato un significativo miglioramento dei sintomi riferiti dal paziente, dell’impatto dell’AD sul sonno e sulla qualità della vita correlata alla salute come misurato dai punteggi POEM e CDLQI alla settimana 16 rispetto al placebo.

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di dupilumab + TCS in pazienti pediatrici con dermatite atopica da moderata a severa che avevano partecipato a sperimentazioni cliniche precedenti di dupilumab + TCS sono state valutate in uno studio di estensione in aperto (AD-1434). I dati di efficacia scaturiti da questa sperimentazione suggeriscono che il beneficio clinico ottenuto alla settimana 16 è stato mantenuto fino alla settimana 52. Alcuni pazienti che hanno ricevuto dupilumab 300 mg una volta ogni 4 settimane + TCS hanno mostrato un ulteriore beneficio clinico quando sono passati a dupilumab 200 mg una volta ogni 2 settimane + TCS. Il profilo di sicurezza di dupilumab nei pazienti seguiti fino alla settimana 52 è stato simile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 16 negli studi AD-1526 e AD-1652.

Adulti con dermatite atopica

Per dati clinici in pazienti adulti con dermatite atopica, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di dupilumab 300 mg.

Efficacia e sicurezza clinica nell’asma

Il programma di sviluppo per l’asma includeva tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (DRI12544, QUEST e VENTURE) di durata compresa tra 24 e 52 settimane, che ha coinvolto un totale di 2.888 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni. I pazienti sono stati arruolati senza un livello minimo necessario al basale di eosinofili ematici o di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2 (ad es. FeNO o IgE). Le linee guida di trattamento dell’asma definiscono l’infiammazione di tipo 2 come eosinofilia ≥150 cellule/mcL e/o FeNO ≥20 ppb. In DRI12544 e QUEST, le analisi di sottogruppi prespecificati includeva eosinofili ematici ≥150 e ≥300 cellule/mcL, FeNO ≥25 e ≥50 ppb.

DRI12544 era uno studio di determinazione della dose di 24 settimane che includeva 776 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni. Dupilumab è stato valutato rispetto al placebo in pazienti adulti con asma da moderato a severo che assumevano un corticosteroide per via inalatoria a un dosaggio da medio ad alto e un beta- agonista ad azione prolungata. L’endpoint primario era la variazione del FEV₁ (L) rispetto al basale alla settimana 12. È stato anche determinato il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione asmatica severa durante il periodo di trattamento controllato con placebo di 24 settimane. I risultati sono stati valutati nella popolazione complessiva (indipendentemente da un livello minimo basale di eosinofili o di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2) e nei sottogruppi in base alla conta degli eosinofili ematici al basale.

QUEST era uno studio di conferma di 52 settimane che includeva 1.902 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni. Dupilumab rispetto al placebo è stato valutato in 107 pazienti adolescenti e 1.795 adulti con asma persistente che assumevano corticosteroidi per via inalatoria (ICS) a un dosaggio da medio ad alto e un secondo farmaco di controllo. I pazienti che necessitavano di un terzo farmaco di controllo sono stati ammessi a questo studio. Gli endpoint primari erano il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione severa durante il periodo controllato con placebo di 52 settimane e la variazione rispetto al basale del FEV₁ pre- broncodilatatore alla settimana 12 nella popolazione complessiva (indipendentemente da un livello basale minimo di eosinofili o di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2) e nei sottogruppi in base alla conta degli eosinofili ematici e alla FeNO al basale.

VENTURE era uno studio di riduzione dei corticosteroidi orali (OCS) di 24 settimane su 210 pazienti con asma indipendentemente da un livello basale minimo di eosinofili o di altri biomarcatori di tipo 2 che richiedevano corticosteroidi per via orale una volta al giorno in aggiunta all’uso regolare di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, insieme a un farmaco di controllo aggiuntivo. La dose di OCS è stata ottimizzata durante il periodo di screening. I pazienti hanno continuato a ricevere il loro attuale medicinale per l’asma durante lo studio; tuttavia la dose di OCS è stata ridotta ogni 4 settimane durante la fase di riduzione dei OCS (settimana 4-20), pur mantenendo il controllo dell’asma. L’endpoint primario era la riduzione percentuale della dose di corticosteroidi orali valutata nella popolazione complessiva, basata su un confronto tra la dose di corticosteroidi orali dalla settimana 20 alla 24, che ha consentito un mantenimento del controllo dell’asma, e la dose ottimizzata in precedenza (al basale) di corticosteroidi orali.

I dati demografici e le caratteristiche al basale di questi 3 studi sono forniti nella Tabella 7 di seguito.

Tabella 7: Dati demografici e caratteristiche al basale degli studi sull’asma

Parametro	DRI12544 (n = 776)	QUEST (n = 1902)	VENTURE (n=210)
Età media (anni) (DS)	48,6 (13,0)	47,9 (15,3)	51,3 (12,6)
% femmine	63,1	62,9	60,5
% bianchi	78,2	82,9	93,8
Durata dell’asma (anni), media ± DS	22,03 (15,42)	20,94 (15,36)	19,95 (13,90)
Mai stati fumatori, (%)	77,4	80,7	80,5
Media delle esacerbazioni nell’anno precedente ± DS	2,17 (2,14)	2,09 (2,15)	2,09 (2,16)
Uso di ICS ad alto dosaggio (%)^a	49,5	51,5	88,6
FEV₁ (L) pre-dose al basale ± DS	1,84 (0,54)	1,78 (0,60)	1,58 (0,57)
Percentuale media prevista del FEV₁ al basale (%) (± DS)	60,77 (10,72)	58,43 (13,52)	52,18 (15,18)
% di reversibilità (± DS)	26,85 (15,43)	26,29 (21,73)	19,47 (23,25)
Punteggio medio ACQ-5 (± DS)	2,74 (0,81)	2,76 (0,77)	2,50 (1,16)
Punteggio medio AQLQ (± DS)	4,02 (1,09)	4,29 (1,05)	4,35 (1,17)
Percentuale globale di dermatite atopica nell’anamnesi medica (DA %; NP %; AR %)	72,9 (8,0; 10,6; 61,7)	77,7 (10,3; 12,7; 68,6)	72,4 (7,6; 21,0; 55,7)
FeNO media ppb (± DS)	39,10 (35,09)	34,97 (32,85)	37,61 (31,38)
% di pazienti con FeNO ppb ≥25 ≥50	49,9 21,6	49,6 20,5	54,3 25,2
IgE medie totali UI/mL (± DS)	435,05 (753,88)	432,40 (746,66)	430,58 (775,96)
Conta eosinofila basale media (± DS) cellule/mcL	350 (430)	360 (370)	350 (310)
% di pazienti con EOS ≥150 cellule/mcL ≥300 cellule/mcL	77,8 41,9	71,4 43,7	71,4 42,4

ICS = corticosteroide per via inalatoria; FEV₁ = Volume espiratorio forzato in 1 secondo; ACQ-5 = Questionario di controllo dell’asma, versione a 5 elementi; AQLQ = Questionario sulla qualità della vita con l’asma; DA = dermatite atopica; NP = poliposi nasale; AR = rinite allergica; FeNO = frazione espiratoria dell’ossido nitrico; EOS = eosinofili ematici ala popolazione per gli studi clinici sull’asma con dupilumab includeva dosaggi medi e alti di ICS. La dose media di ICS è stata definita come pari a 500 mcg di fluticasone o equivalente al giorno.

Esacerbazioni

Nella popolazione complessiva di DRI12544 e QUEST, i soggetti che hanno ricevuto dupilumab 200 mg o 300 mg a settimane alterne hanno registrato riduzioni significative nel tasso di esacerbazioni asmatiche gravi rispetto al placebo. Si sono verificate riduzioni maggiori delle esacerbazioni nei soggetti con livelli più alti di biomarcatori infiammatori di tipo 2 al basale, come gli eosinofili ematici e il FeNO (Tabella 8 e 9).

Tabella 8: Tasso di esacerbazioni gravi in DRI12544 e QUEST (livelli degli eosinofili ematici al basale ≥150 e ≥300 cellule/mcL)

Trattamento	Conta eosinofila al basale
	≥150 cellule/mcL				≥300 cellule/mcL
	Esacerbazioni per anno			Riduzi one in %	Esacerbazioni per anno			Riduzione in %
	N	Tasso (IC al 95%)	Rapporto tra tassi (IC al 95%)	Riduzi one in %	N	Tasso (IC al 95%)	Rapporto tra tassi (IC al 95%)	Riduzione in %
Tutte le esacerbazioni gravi
Studio DRI12544
Dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane	120	0,29 (0,16; – 0,53)	0,28^a (0,14; -0,55)	72%	⁶⁵	0,30 (0,13; 0,68)		0,29^c (0,11; 0,76)	71%
Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane	129	0,28 (0,16; 0,50	0,27^b (0,14; 0,52)	73%	⁶⁴	0,20 (0,08; 0,52)		0,19^d (0,07; 0,56)	81%
Placebo	127	1,05 (0,69; 1,60)			⁶⁸	1,04 (0,57; 1,90)
Studio QUEST
Dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane	437	0,45 (0,37; 0,54)	0,44^f (0,34; 0,58)	56%	264	0,37 (0,29; 0,48)		0,34^f (0,24; 0,48)	66%
Placebo	232	1,01 (0,81; 1,25)			148	1,08 (0,85; 1,38)
Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane	452	0,43 (0,36; 0,53)	0,40^e (0,31; 0,53)	60%	277	0,40 (0,32; 0,51)		0,33^e (0,23; 0,45)	67%
Placebo	237	1,08 (0,88; 1,33)			142	1,24 (0,97; 1,57)

a valore p = 0,0003, bvalore p = 0,0001, cvalore p = 0,0116, dvalore p = 0,0024, evalore p <0,0001(tutti statisticamente significativi rispetto al placebo con aggiustamento per molteplicità); fvalore p nominale < 0,0001 Tabella 9: Tasso di esacerbazioni gravi in QUEST definito dai sottogruppi FeNO al basale

Trattamento	Esacerbazioni per anno			Percentuale di riduzione
Trattamento	N	Tasso (IC al 95%)	Rapporto tra tassi (IC al 95%)	Percentuale di riduzione
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane	299	0,35 (0,27; 0,45)	0,35 (0,25; 0,50)^a	65%
Placebo	162	1,00 (0,78; 1,30)
Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane	310	0,43 (0,35; 0,54)	0,39 (0,28; 0,54)^a	61%
Placebo	172	1,12 (0,88; 1,43)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane	119	0,33 (0,22; 0,48)	0,31 (0,18; 0,52)^a	69%
Placebo	⁷¹	1,057 (0,72; 1,55)
Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane	124	0,39 (0,27; 0,558)	0,31 (0,19; 0,49)^a	69%
Placebo	⁷⁵	1,27 (0,90; 1,80)

a valore p nominale <0,0001

In un’analisi raggruppata di DRI12544 e QUEST, i ricoveri in ospedale e/o le visite di pronto soccorso dovute a esacerbazioni gravi sono diminuite rispettivamente del 25,5 % e del 46,9 % con dupilumab 200 mg e 300 mg a settimane alterne.

Funzionalità polmonare

Sono stati osservati incrementi clinicamente significativi nel FEV₁ pre-broncodilatatore alla settimana 12 in DRI12544 e QUEST. Si sono verificati miglioramenti del FEV₁ maggiori nei soggetti con livelli più alti di biomarcatori infiammatori di tipo 2 al basale, come gli eosinofili ematici e il FeNO (Tabella 10 e 11).

Sono stati osservati miglioramenti significativi nel FEV₁ dalla settimana 2 dopo la prima dose di dupilumab per entrambi i dosaggi da 200 mg e 300 mg e sono stati mantenuti fino alla settimana 24 in DRI12544 e alla settimana 52 in QUEST (vedere la Figura 1).

Figura 1: Variazione media dal basale nel FEV₁ (L) pre-broncodilatatore nel tempo (eosinofili al basale ≥150 e ≥300 cellule/mcL e FeNO ≥25 ppb) in QUEST <.. image removed ..> Tabella 10: Variazione media dal basale nel FEV₁ pre-broncodilatatore alla settimana 12 in DRI12544 e QUEST (livelli degli eosinofili ematici al basale ≥150 e ≥300 cellule/mcL)

Trattamento	Eosinofili ematici al basale
	≥150 cellule/mcL			≥300 cellule/mcL
	N	Δ medio dei LS dal basale L (%)	Media LS Differenza verso placebo (IC al 95%)	N	Δ medio dei LS dal basale L (%)	Media LS Differenza verso placebo (IC al 95%)
Studio DRI12544
Dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane	120	0,32 (18,25)	0,23^a (0,13; 0,33)	⁶⁵	0,43 (25,9)	0,26^c (0,11; 0,40)
Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane	129	0,26 (17,1)	0,18^b (0,08; 0,27)	⁶⁴	0,39 (25,8)	0,21^d (0,06; 0,36)
Placebo	127	0,09 (4,36)		⁶⁸	0,18 (10,2)
Studio QUEST
Dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane	437	0,36 (23,6)	0,17^f (0,11; 0,23)	264	0,43 (29,0)	0,21^f (0,13; 0,29)

Placebo	232	0,18 (12,4)		148	0,21 (15,6)
Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane	452	0,37 (25,3)	0,15^e (0,09; 0,21)	277	0,47 (32,5)	0,24^e (0,16; 0,32)
Placebo	237	0,22 (14,2)		142	0,22 (14,4)

a valore p <0,0001, b valore p = 0,0004, c valore p = 0,0008, d valore p = 0,0063, e valore p <0,0001(tutti statisticamente significativi rispetto al placebo con aggiustamento per molteplicità); fvalore p nominale < 0,0001 Tabella 11: Variazione media dal basale nel pre-broncodilatatore FEV₁ alle Settimane 12 e 52 in QUEST per sottogruppi FeNO al basale

Trattamento		Alla settimana 12		Alla settimana 52
	N	Δ medio dei LS dal basale L (%)	Media LS Differenza rispetto al placebo (IC al 95%)	Δ medio dei LS dal basale L (%)	Media LS Differenza verso placebo (IC al 95%)
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab	288	0,44 (29,0%)	0,23	0,49 (31,6%)	0,30 (0,22; 0,39) ^a
200 mg una volta ogni due			(0,15; 0,31) ^a
settimane
Placebo	157	0,21 (14,1%)		0,18 (13,2%)
Dupilumab	295	0,45 (29,8%)	0,24	0,45 (30,5%)	0,23 (0,15; 0,31) ^a
300 mg una			(0,16; 0,31) ^a
volta ogni due
settimane
Placebo	167	0,21 (13,7%)		0,22 (13,6%)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab	114	0,53 (33,5%)	0,30	0,59 (36,4%)	0,38 (0,24; 0,53) ^a
200 mg una			(0,17; 0,44) ^a
volta ogni due
settimane
Placebo	⁶⁹	0,23 (14,9%)		0,21 (14,6%)
Dupilumab	113	0,59 (37,6%)	0,39	0,55 (35,8%)	0,30 (0,16; 0,44) ^a
300 mg una			(0,26; 0,52) ^a
volta ogni due
settimane
Placebo	⁷³	0,19 (13,0%)		0,25 (13,6%)

a Valore p nominale <0,0001

Qualità della vita/Esiti riferiti dal paziente nell’asma

Sono stati analizzati gli endpoint secondari pre-specificati dei tassi di responder a ACQ-5 e AQLQ (S) a 24 settimane (DRI12544 e VENTURE) e a 52 settimane (QUEST, Tabella 12). Il tasso di responder è stato definito come un miglioramento nel punteggio di almeno 0,5 (scala di intervallo 0-6 per ACQ-5 e 1-7 per AQLQ (S)). Sono stati osservati miglioramenti di ACQ-5 e AQLQ (S) a partire dalla settimana 2 e si sono mantenuti per 24 settimane nello studio DRI12544 e per 52 settimane nello studio QUEST. Risultati simili sono stati osservati in VENTURE.

Tabella 12: Tassi di responder a ACQ-5 e AQLQ(S) alla Settimana 52 in QUEST

PRO	Trattament o	EOS ≥150 cellule/mcL		EOS ≥300 cellule/mcL		FeNO ≥25 ppb
PRO	Trattament o	N	Tasso di responder (%)	N	Tasso di responder (%)	N	Tasso di responder (%)
ACQ-5	Dupilumab	³⁹	72,9	239	74,5	262	74,4
	200 mg una	⁵
	volta ogni
	due
	settimane
	Placebo	²⁰	64,2	124	66,9	141	65,2
		¹
	Dupilumab	⁴⁰	70,1	248	71,0	277	75,8
	300 mg una	⁸
	volta ogni
	due
	settimane
	Placebo	²¹	64,5	129	64,3	159	64,2
		⁷
AQLQ(S	Dupilumab	³⁹	66,6	239	71,1	262	67,6
200 mg una	⁵
	volta ogni
	due
	settimane
	Placebo	²⁰	53,2	124	54,8	141	54,6
		¹
	Dupilumab	⁴⁰	62,0	248	64,5	277	65,3
	300 mg una	⁸
	volta ogni
	due
	settimane
	Placebo	²¹	53,9	129	55,0	159	58,5
		⁷

Studio di riduzione dei corticosteroidi orali (VENTURE)

VENTURE ha valutato l’effetto di dupilumab sulla riduzione dell’uso di corticosteroidi orali (OCS) di mantenimento. Le caratteristiche al basale sono presentate nella Tabella 7. Tutti i pazienti erano in trattamento con corticosteroidi orali da almeno 6 mesi prima dell’inizio dello studio. L’uso medio al basale di corticosteroidi orali era di 11,75 mg nel gruppo placebo e di 10,75 mg nel gruppo che ha ricevuto dupilumab.

In questo studio di 24 settimane, le esacerbazioni dell’asma (definite come aumento temporaneo della dose di corticosteroidi orali per almeno 3 giorni) sono diminuite del 59 % nei soggetti che ricevevano dupilumab rispetto a quelli trattati con placebo (tasso annualizzato 0,65 e 1,60 rispettivamente per i gruppi dupilumab e placebo; rapporto dei tassi 0,41 [IC al 95 % 0,26, 0,63]) e il miglioramento del FEV₁ pre-broncodilatatore dal basale alla settimana 24 è risultato maggiore nei soggetti che ricevevano dupilumab rispetto a quelli trattati con placebo (differenza della media dei LS per dupilumab rispetto al placebo pari a 0,22 l [IC al 95 %: da 0,09 a 0,34 l]). Gli effetti sulla funzionalità polmonare e sulla riduzione degli steroidi orali e la riduzione delle esacerbazioni erano simili, indipendentemente dai livelli basali dei biomarcatori infiammatori di tipo 2 (ad es. eosinofili ematici, FeNO). Inoltre, in VENTURE sono stati valutati anche ACQ-5 e AQLQ (S), che hanno evidenziato miglioramenti simili a quelli dello studio QUEST.

I risultati per VENTURE in base ai biomarcatori al basale sono presentati nella Tabella 13.

Tabella 13. Effetto di dupilumab sulla riduzione della dose dei OCS, VENTURE (livelli degli eosinofili ematici al basale ≥150 e ≥300 cellule/mcL e FeNO ≥25 ppb)

	EOS ematici al basale ≥150 cellule/mcL		EOS ematici al basale ≥300 cellule/mcL		FeNO ≥ 25 ppb
	Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane N=81	Placebo N=69	Dupiluma b 300 mg una volta ogni due settimane N=48	Placebo N=41	Dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane N=57	Placebo N=57
Endpoint primario (settimana 24)
Riduzione percentuale dei OCS rispetto al basale
Riduzione percentuale	75,91	46,51	79,54	42,71	77,46	42,93
media complessiva
rispetto al basale (%)
Differenza (% [IC al	29,39^b		36,83^b		34,53^b
95%]) (Dupilumab	(15,67;		(18,94;		(19,08;
rispetto a placebo)	43,12)		54,71)		49,97)
Riduzione percentuale mediana nella dose giornaliera di OCS rispetto al basale	100	⁵⁰	100	⁵⁰	100	⁵⁰
Riduzione percentuale
rispetto al basale
100%	54,3	33,3	60,4	31,7	52,6	28,1
≥90%	58,0	34,8	66,7	34,1	54,4	29,8
≥75%	72,8	44,9	77,1	41,5	73,7	36,8
≥50%	82,7	55,1	85,4	53,7	86,0	50,9
>0%	87,7	66,7	85,4	63,4	89,5	66,7
Nessuna riduzione o	12,3	33,3	14,6	36,6	10,5	33,3
qualsiasi aumento della
dose di OCS o uscita
dallo studio
Endpoint secondario (settimana 24)^a
Percentuale di pazienti che raggiunge una riduzione della dose di OCS fino a <5 mg/die	⁷⁷		⁴⁴	⁸⁴	⁴⁰	⁷⁹	³⁴
Odds ratio (IC al 95%)	4,29^c (2,04; 9,04)			8,04^d (2,71; 23,82)		7,21^b (2,69; 19,28)

a stime del modello per regressione logistica

b valore p nominale <0,0001 c valore p nominale =0,0001 d valore p nominale =0,0002

Studio di estensione a lungo termine (TRAVERSE)

La sicurezza a lungo termine di dupilumab in 2.193 adulti e 89 adolescenti con asma da moderato a severo, inclusi 185 adulti con asma dipendente da corticosteroidi orali, che avevano partecipato a precedenti studi clinici su dupilumab (DRI12544, QUEST e VENTURE), è stata valutata nello studio di estensione in aperto (TRAVERSE) (vedere paragrafo 4.8). L’efficacia è stata misurata come endpoint secondario, era simile ai risultati osservati negli studi clinici registrativi ed è stata mantenuta fino a 96 settimane. Negli adulti con asma dipendente da corticosteroidi orali, è stata osservata una riduzione sostenuta delle esacerbazioni e un miglioramento della funzione polmonare fino a 96 settimane, nonostante la diminuzione o l’interruzione della dose di corticosteroidi orali.

Studio su pazienti pediatrici (da 6 a 11 anni di età; VOYAGE)

L’efficacia e la sicurezza di dupilumab nei pazienti pediatrici sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (VOYAGE) di 52 settimane condotto su 408 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni, affetti da asma da moderato a severo trattati con ICS a dose media o alta e un farmaco di controllo o ICS ad alta dose in monoterapia. I pazienti sono stati randomizzati a dupilumab (N=273) o al placebo corrispondente (N=135) a settimane alterne in base al peso corporeo ≤30 kg o >30 kg, rispettivamente. L’efficacia è stata valutata in popolazioni con infiammazione di tipo 2, definita come livelli di eosinofili ematici ≥ 150 cellule/mcL o FeNO ≥ 20 ppb.

L’endpoint primario era il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione grave durante il periodo controllato con placebo di 52 settimane e l’endpoint secondario principale era la variazione rispetto al basale della percentuale del FEV₁ pre-broncodilatatore previsto alla settimana 12. Ulteriori endpoint secondari includevano la variazione media rispetto al basale e i tassi di risposta nei punteggi ACQ-7-IA e PAQLQ(S)- IA.

I dati demografici e le caratteristiche al basale per VOYAGE sono forniti nella Tabella 14 di seguito.

Tabella 14. Caratteristiche demografiche e basali per VOYAGE

Parametro	EOS ≥ 150 cellule/mc L o FeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	EOS ≥ 300 cellule/mcL (N = 259)
Età media (anni) (DS)	8,9 (1,6)	9,0 (1,6)
% femmine	34,3	32,8
% bianchi	88,6	87,3
Peso corporeo medio (kg)	36,09	35,94
Media delle esacerbazioni nell’anno precedente (± DS)	2,47 (2,30)	2,64 (2,58)
Dose di ICS (%) Media Alta	55,7 43,4	54,4 44,4
FEV₁ (L) pre-dose al basale (± DS)	1,49 (0,41)	1,47 (0,42)
Percentuale media del FEV¹ (%) previsto (±DS)	77,89 (14,40)	76,85 (14,78)
% media di reversibilità (± DS)	27,79 (19,34)	22,59 (20,78)
Punteggio medio ACQ-7-IA (± DS)	2,14 (0,72)	2,16 (0,75)
Punteggio PAQLQ(S)-IA medio (± DS)	4,94 (1,10)	4,93 (1,12)
Percentuale globale di dermatite atopica nell’anamnesi medica (AD %; AR %)	⁹⁴ (38,9; 8,6)	96,5 (44,4; 85,7)

Tabella 14. Caratteristiche demografiche e basali per VOYAGE

Parametro	EOS ≥ 150 cellule/mc L o FeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	EOS ≥ 300 cellule/mcL (N = 259)
IgE mediane totali UI/mL (± DS)	905,52 (1.140,41)	1.077,00 (1.230,83)
FeNO media ppb (± DS)	30,71 (24,42)	33,50 (25,11)
% di pazienti con FeNO ≥ 20 ppb	⁵⁸	64,1
Conta eosinofila basale media (± DS) cellule/mcL	570 (380)	710 (360)
% di pazienti con EOS ≥ 150 cellule/mcL ≥ 300 cellule/mcL	94,6 ⁷⁴	⁰ 100

ICS = corticosteroide per via inalatoria (Inhaled Corticosteroid); FEV₁ = volume espiratorio forzato (Forced Expiratory Volume) in 1 secondo; ACQ-7-IA = Questionario a 7 item sul controllo dell’asma somministrato dall’intervistatore (Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA = Questionario sulla qualità della vita nell’asma pediatrica con attività standardizzate somministrato dall’intervistatore (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities– Interviewer Administered); AD = dermatite atopica; RA = rinite allergica; EOS = eosinofili ematici; FeNO = frazione esalata di ossido nitrico (Fraction of exhaled Nitric Oxide) Dupilumab ha ridotto significativamente il tasso annualizzato di eventi di grave esacerbazione dell’asma durante il periodo di trattamento di 52 settimane rispetto al placebo nella popolazione con infiammazione di tipo 2 e nella popolazione definita da eosinofili ematici al basale ≥ 300 cellule/mcL o FeNO al basale ≥ 20 ppb. Alla settimana 12 sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella percentuale prevista di FEV₁ pre-broncodilatatore. Sono stati osservati miglioramenti anche per ACQ-7-IA e PAQLQ(S)-IA alla settimana 24 ed erano mantenuti alla settimana 52. Sono stati osservati tassi maggiori di responder per ACQ-7-IA e PAQLQ(S)-IA rispetto al placebo alla settimana 24. I risultati di efficacia per VOYAGE sono presentati nella Tabella 15.

Nella popolazione con infiammazione di tipo 2, la variazione della media dei LS rispetto al basale nel FEV₁ pre-broncodilatatore alla settimana 12 era pari a 0,22 L nel gruppo con dupilumab e 0,12 L nel gruppo con placebo, con una differenza della media dei LS rispetto al placebo pari a 0,10 L (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,04, 0,16). L’effetto del trattamento è stato mantenuto nel periodo di trattamento di 52 settimane, con una differenza della media dei LS rispetto al placebo alla settimana 52 pari a 0,17 L (IC al 95%: 0,09, 0,24).

Nella popolazione definita come eosinofili ematici al basale ≥ 300 cellule/mcL, la variazione della media dei LS rispetto al basale nel FEV₁ pre-broncodilatatore alla settimana 12 era pari a 0,22 L nel gruppo con dupilumab e 0,12 L nel gruppo con placebo, con una differenza della media dei LS rispetto al placebo pari a 0,10 L (IC al 95%: 0,03, 0,17). L’effetto del trattamento è stato mantenuto nel periodo di trattamento di 52 settimane, con una differenza della media dei LS rispetto al placebo alla settimana 52 pari a 0,17 L (IC al 95%: 0,09, 0,26).

In entrambe le popolazioni di efficacia primaria, è stato osservato un rapido miglioramento di FEF25-75% e FEV₁/FVC (l’insorgenza di una differenza è stata osservata già alla settimana 2) e si è mantenuto nel periodo di trattamento di 52 settimane, vedere Tabella 15.

Tabella 15: Tasso di esacerbazioni gravi, variazione media rispetto al basale dei tassi di responder in FEV_1, ACQ-7-IA e PAQLQ(S)-IA in VOYAGE

Trattament o	EOS ≥ 150 cellule/mcL o FeNO ≥ 20 ppb			EOS ≥ 300 cellule/mcL			FeNO ≥20 ppb
Tasso annualizzato di esacerbazioni gravi nell’arco di 52 settimane
	N	Rapporto (IC al 95%)	Rapporto tra tassi (IC al 95%)	N	Rapporto (IC al 95%)	Rapporto tra tassi (IC al 95%)	N	Rapporto (IC al 95%)	Rapporto tra tassi (IC al 95%)
Dupilumab	236	0,305	0,407^b	175	0,235	0,353^b	141	0,271	0,384^c
100 mg Q2S		(0,223; 0,416)	(0,274; 0,605)		(0,160; 0,345)	(0,222; 0,562)		(0,170; 0,432)	(0,227; 0,649)
(<30 kg)/ 200 mg una volta ogni due settimane (≥30 kg)
Placebo	114	0,748		⁸⁴	0,665		⁶²	0,705
		(0,542; 1,034)			(0,467; 0,949)			(0,421; 1,180)
Variazione media rispetto al basale della percentuale del FEV1 previsto alla settimana 12
	N	Δ media dei LS dal basale	Differenza della media dei LS	N	Δ media dei LS dal basale	Differenza della media dei LS	N	Δ media dei LS dal basale	Differenza della media dei LS
			rispetto al			rispetto al			rispetto al
			placebo			placebo			placebo
			(IC al 95%)			(IC al 95%)			(IC al 95%)
Dupilumab 100 mg Q2S	229	10,53	5,21^c (2,14; 8,27)	168	10,15	5,32^d (1,76; 8,88)	141	11,36	6,74^d (2,54; 10,93)
(<30 kg)/
200 mg una
volta ogni due
settimane
(≥30 kg)
Placebo	110	5,32		⁸⁰	4,83		⁶²	4,62
Variazione media rispetto al basale della percentuale del FEV1 del 25-75% previsto alla settimana 12
	N	Δ media dei LS dal basale	Differenza della media	N	Δ media dei LS dal basale	Differenza della media	N	Δ media dei LS dal basale	Differenza della media
			dei LS			dei LS			dei LS
			rispetto al			rispetto al			rispetto al
			placebo			placebo			placebo
			(IC al 95%)			(IC al 95%)			(IC al 95%)
Dupilumab 100 mg Q2S	229	16,70	11,93^e (7,44; 16,43)	168	16,91	13,92 ^e (8,89; 18,95)	141	17,96	13,97 ^e (8,30; 19,65)
(<30 kg)/
200 mg una
volta ogni due
settimane
(≥30 kg)
Placebo	110	4,76		⁸⁰	2,99		⁶²	3,98
Variazione media rispetto al basale della % del FEV1/FVC alla settimana 12
	N	Δ media dei LS dal basale	Differenza della media	N	Δ media dei LS dal basale	Differenza della media	N	Δ media dei LS dal basale	Differenza della media
			dei LS			dei LS			dei LS
			rispetto al			rispetto al			rispetto al
			placebo			placebo			placebo
			(IC al 95%)			(IC al 95%)			(IC al 95%)
Dupilumab 100 mg Q2S	229	5,67	3,73 ^e (2,25; 5,21)	168	6,10	4,63 ^e (2,97; 6,29)	141	6,84	4,95 ^e (3,08; 6,81)

(<30 kg)/ 200 mg una volta ogni due settimane (≥30 kg)
Placebo	110	1,94		⁸⁰	1,47		⁶²	1,89
ACQ-7-IA alla settimana 24a
	N	Tasso di responde r (%)	OR rispetto a placebo	N	Tasso di responde r (%)	OR rispetto a placebo	N	Tasso di responder (%)	OR rispetto a placebo
		Tasso di responde r (%)	(IC al 95%)		Tasso di responde r (%)	(IC al 95%)		Tasso di responder (%)	(IC al 95%)
Dupilumab 100 mg Q2S (<30 kg)/ 200 mg una volta ogni due settimane	236	79,2	1,82 ^g (1,02; 3,24)	175	80,6	2,79^f (1,43; 5,44)	141	80,9	2,60 ^g (1,21; 5,59)
(≥30 kg)
Placebo	114	69,3		⁸⁴	64,3		⁶²	66,1
PAQLQ(S)-IA alla settimana 24a
	N	Tasso di responder %	OR rispetto al placebo (IC al 95%)	N	Tasso di responde r (%)	OR rispetto al placebo (IC al 95%)	N	Tasso di responder (%)	OR rispetto al placebo (IC al 95%)
Dupilumab 100 mg Q2S	211	73,0	1,57 (0,87; 2,84)	158	72,8	1,84 (0,92; 3,65)	131	75,6	2,09 (0,95; 4,61)
(<30 kg)/
200 mg una
volta ogni due
settimane
(≥30 kg)
Placebo	107	65,4		⁸¹	63,0		⁶¹	67,2

ail tasso di responder è stato definito come un miglioramento nel punteggio di almeno 0,5 (scala di intervallo 0-6 per ACQ-7-IA e 1-7 per PAQLQ(S)) bvalore p < 0,0001; cvalore p < 0,001, dvalore p < 0,01 (tutti statisticamente significativi rispetto al placebo con aggiustamento per molteplicità); evalore p nominale < 0,0001, fvalore p nominale < 0,01, gvalore p nominale < 0,05 Miglioramenti significativi della percentuale prevista di FEV1 sono stati osservati già alla settimana 2 e sono stati mantenuti fino alla settimana 52 nello studio VOYAGE.

I miglioramenti della percentuale del FEV₁ previsto nel tempo in VOYAGE sono mostrati nella Figura 2.

Figura 2: Variazione media rispetto al basale della percentuale del FEV₁ (L) pre-broncodilatatore previsto nel tempo in VOYAGE (eosinofili ematici al basale ≥ 150 cellule/mcL o FeNO ≥ 20 ppb, eosinofili al basale ≥ 300 cellule/mcL e FeNO al basale ≥ 20 ppb) Eosinofili ematici al basale

≥ 150 cellule/mcL o FeNO ≥ 20 ppb

Eosinofili ematici al basale

≥ 300 cellule/mcL

FeNO ≥ 20 ppb Al basale

<.. image removed ..> <.. image removed ..> <.. image removed ..> In VOYAGE, nella popolazione con infiammazione di tipo 2, il numero totale medio annualizzato di cicli di corticosteroidi sistemici dovuti all’asma è stato ridotto del 59,3% rispetto al placebo (0,350 [IC al 95%: 0,256, 0,477] rispetto a 0,860 [IC al 95%: 0,616, 1,200]). Nella popolazione definita in base agli eosinofili ematici al basale ≥ 300 cellule/mcL, il numero totale medio annualizzato di cicli di corticosteroidi sistemici dovuti all’asma è stato ridotto del 66,0% rispetto al placebo (0,274 [IC al 95%: 0,188, 0,399] rispetto a 0,806 [IC al 95%: 0,563, 1,154]).

Dupilumab ha migliorato lo stato di salute generale misurato mediante la Scala europea analogica visiva per giovani per misurare la qualità della vita a 5 dimensioni (European Quality of Life Visual Analog Scale, EQ- VAS) sia nell’infiammazione di tipo 2 sia nella conta degli eosinofili ematici al basale di ≥ 300 cellule/mcL alla settimana 52; la differenza della media dei LS rispetto al placebo era rispettivamente pari a 4,73 (IC al 95%: 1,18, 8,28) e 3,38 (IC al 95%: -0,66, 7,43).

Dupilumab ha ridotto l’impatto dell’asma del paziente pediatrico sulla qualità della vita del caregiver, misurata mediante il Questionario per misurare la qualità della vita nell’asma pediatrica (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire, PACQLQ) sia nell’infiammazione di tipo 2 che nella conta degli eosinofili ematici al basale della popolazione ≥ 300 cellule/mcL alla settimana 52; la differenza della media dei LS rispetto al placebo era rispettivamente di 0,47 (IC al 95%: 0,22, 0,72) e 0,50 (IC al 95%: 0,21, 0,79).

Popolazione pediatrica

Dermatite atopica

La sicurezza e l’efficacia di dupilumab sono state stabilite nello studio AD-1526 che ha incluso 251 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a severa. La sicurezza e l’efficacia di dupilumab sono state stabilite nello studio AD-1652 che ha incluso 367 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni con dermatite atopica severa. L’uso è supportato dallo studio AD-1434 che ha arruolato pazienti che avevano completato lo studio AD-1526 (136 moderati e 64 gravi al momento dell’arruolamento nello studio AD-1434) e pazienti che avevano completato lo studio AD-1652 (110 moderati e 72 gravi al momento dell’arruolamento nello studio AD-1434). La sicurezza e l’efficacia erano generalmente coerenti tra bambini di età compresa fra 6 e 11 anni, adolescenti e adulti affetti da dermatite atopica (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici <6 anni di età con dermatite atopica non sono state stabilite.

Asma

Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma da moderato a severo è stato arruolato nello studio QUEST e ha ricevuto 200 mg (N=21) o 300 mg (N=18) di dupilumab (o placebo corrispondente a 200 mg [N=34] o 300 mg [N=34]) a settimane alterne. L’efficacia rispetto alle esacerbazioni asmatiche gravi e alla funzionalità polmonare è stata osservata in adolescenti e adulti. Sono stati osservati miglioramenti significativi nel FEV₁ (variazione media dei LS dal basale alla Settimana 12) per entrambe le dosi da 200 mg e 300 mg a settimane alterne (0,36 l e 0,27 l, rispettivamente). Nei pazienti in cura con la dose da 200 mg a settimane alterne si è registrata una riduzione del tasso di esacerbazioni gravi in linea con quella degli adulti. Il profilo di sicurezza negli adolescenti è stato generalmente simile a quello degli adulti.

Un totale di 89 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma da moderato a severo è stato arruolato nello studio in aperto a lungo termine (TRAVERSE). In questo studio, l’efficacia di dupilumab era misurata come endpoint secondario, era simile ai risultati osservati negli studi clinici registrativi, ed è stata mantenuta fino a 96 settimane.

Nello studio VOYAGE è stato arruolato un totale di 408 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni affetti da asma da moderato a severo; sono state valutate dosi di 100 mg Q2S e 200 mg Q2S. L’efficacia di dupilumab 300 mg Q4S nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni è estrapolata dall’efficacia di 100 mg e 200 mg Q2S in VOYAGE e 200 mg e 300 mg Q2S negli adulti e negli adolescenti (QUEST). I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento dello studio VOYAGE potevano partecipare allo studio di estensione in aperto (EXCURSION). In questo studio diciotto pazienti (da ≥15 kg a <30 kg) su 365 pazienti sono stati esposti a 300 mg Q4S e il profilo di sicurezza era simile a quello osservato in VOYAGE. Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia sui pazienti pediatrici di età < 6 anni con asma.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con dupilumab nel trattamento della dermatite atopica e dell’asma in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di dupilumab è simile nei pazienti con dermatite atopica e asma. Assorbimento Dopo una singola dose sottocutanea (s.c.) di 75-600 mg di dupilumab negli adulti, il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima nel siero (t_max) era 3-7 giorni. La biodisponibilità assoluta di dupilumab a seguito di una dose s.c. è simile tra i pazienti con AD, con asma e con CRSwNP, e varia tra il 61 % e il 64 %, come stabilito da un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione.

Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 16 dopo la somministrazione di una dose iniziale di 600 mg seguita da 300 mg a settimane alterne o di una dose di 300 mg a settimane alterne senza una dose di carico. Negli studi clinici le concentrazioni minime medie ±DS (deviazione standard) allo stato stazionario sono comprese in un range da 69,2±36,9 mcg/mL a 80,2±35,3 mcg/mL per la dose di 300 mg e da 29,2±18,7 a 36,5±22,2 mcg/mL per la dose da 200 mg somministrate a settimane alterne negli adulti.

Distribuzione

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione è stato stimato un volume di distribuzione per dupilumab di circa 4,6 L che indica che dupilumab è distribuito principalmente nel sistema vascolare.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo perché dupilumab è una proteina. Si prevede che dupilumab venga degradato in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.

Eliminazione

L’eliminazione di dupilumab è mediata da vie parallele lineari e non lineari. A concentrazioni più elevate l’eliminazione di dupilumab avviene principalmente attraverso una via proteolitica non saturabile, mentre a concentrazioni più basse predomina l’eliminazione non lineare saturabile mediata dal bersaglio IL-4R α.

Dopo l’ultima dose allo stato stazionario, il tempo medio della diminuzione delle concentrazioni di dupilumab al di sotto del limite minimo di rilevazione, stimato attraverso l’analisi farmacocinetica di popolazione, è stato 6-7 settimane per il regime di 300 mg una volta ogni 4 settimane, 9 settimane per il regime di 200 mg una volta ogni due settimane, 10-11 settimane per il regime di 300 mg una volta ogni 2 settimane e 13 settimane per il regime di 300 mg una volta a settimana.

Linearità/Non linearità

A causa di una clearance non lineare, l’esposizione a dupilumab, misurata come area sotto la curva concentrazione-tempo, aumenta in maniera più che proporzionale alla dose in seguito ad una singola dose s.c. da 75-600 mg.

Popolazioni speciali

Sesso

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo del sesso del paziente sull’esposizione sistemica a dupilumab.

Anziani

Dei 1.472 pazienti affetti da dermatite atopica esposti a dupilumab in uno studio di fase II di determinazione della dose o in studi di fase III controllati con placebo, in tutto 67 persone erano di età pari o superiore a 65 anni. Sebbene non siano state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti adulti più giovani e quelli più anziani con dermatite atopica, il numero di pazienti con età pari o superiore a 65 anni non è sufficiente per stabilire se gli anziani rispondono in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani.

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo dell’età del paziente sull’esposizione sistemica a dupilumab. Tuttavia, questa analisi ha considerato solo 61 pazienti con più di 65 anni di età.

Dei 1.977 pazienti con asma esposti a dupilumab, un totale di 240 pazienti era di età pari o superiore a 65 anni e 39 di età pari o superiore a 75 anni. L’efficacia e la sicurezza in questo gruppo d’età erano simili a quelle della popolazione complessiva dello studio.

Razza

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo della razza sull’esposizione sistemica a dupilumab.

Compromissione epatica

Trattandosi di un anticorpo monoclonale, non si prevede che dupilumab sia eliminato in modo importante per via epatica. Non è stato condotto alcuno studio per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di dupilumab.

Compromissione renale

Trattandosi di un anticorpo monoclonale, non si prevede che dupilumab sia eliminato in modo importante per via renale. Non è stato condotto alcuno studio per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di dupilumab. Nell’analisi di farmacocinetica di popolazione non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo della compromissione renale lieve o moderata sull’esposizione sistemica di dupilumab. Sono disponibili dati molto limitati su pazienti con compromissione renale severa.

Peso corporeo

Tutte le concentrazioni minime di dupilumab erano più basse nei soggetti con un peso corporeo più elevato senza avere però alcun impatto significativo sull’efficacia.

Popolazione pediatrica Dermatite atopica

La farmacocinetica di dupilumab nei bambini (età inferiore ai 6 anni) o peso corporeo <15 kg con dermatite atopica non è stata studiata.

Per gli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica trattati con un dosaggio di 200 mg (<60 kg) o 300 mg (≥60 kg) a settimane alterne, la concentrazione minima media ± DS (deviazione standard) allo stato stazionario di dupilumab è stata 54,5±27,0 mcg/mL.

Per i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con dermatite atopica trattati con un dosaggio di 300 mg (≥ 15 kg) ogni quattro settimane (Q4S) in AD-1652, la concentrazione minima media ± DS allo stato stazionario è stata 76,3±37,2 mcg/mL. Alla settimana 16 in AD-1434 nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni che hanno iniziato la somministrazione ogni quattro settimane (Q4S) con 300 mg (≥ 15 kg) e la cui dose è stata aumentata a dosi a settimane alterne (Q2S) con 200 mg (≥ 15 a <60 kg) o 300 mg (≥ 60 kg), la concentrazione minima media ± DS allo stato stazionario era di 108 ± 53,8 mcg/mL. Per i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni che hanno ricevuto 300 mg ogni 4 settimane, le dosi iniziali di 300 mg nei giorni 1 e 15 hanno prodotto un’esposizione allo stato stazionario simile a una dose iniziale di 600 mg il giorno 1, sulla base delle simulazioni di PK.

Asma

La farmacocinetica di dupilumab sui pazienti pediatrici (età < 6 anni) con asma non è stata studiata.

Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma è stato arruolato nello studio QUEST. Le concentrazioni minima media ±DS allo stato stazionario di dupilumab sono state rispettivamente di 107±51,6 mcg/mL e 46,7±26,9 mcg/mL per le dosi da 300 mg o 200 mg somministrate a settimane alterne. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica legate all’età nei pazienti adolescenti dopo la correzione in base al peso corporeo.

Nello studio VOYAGE, la farmacocinetica di dupilumab è stata studiata in 270 pazienti con asma da moderato a severo dopo somministrazione sottocutanea di 100 mg Q2S (per 91 bambini di peso < 30 kg) o 200 mg Q2S (per 179 bambini di peso ≥ 30 kg). Il volume di distribuzione per dupilumab di circa 3,7 L è stato stimato mediante analisi PK di popolazione. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte entro la settimana 12. La concentrazione minima media ± DS allo stato stazionario era rispettivamente di 58,4±28,0 mcg/mL e 85,1±44,9 mcg/mL. La simulazione di una dose sottocutanea di 300 mg Q4S in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con peso corporeo compreso tra ≥ 15 kg e < 30 kg e tra ≥ 30 kg e < 60 kg ha determinato concentrazioni minime allo stato stazionario previste simili alle concentrazioni minime osservate di 200 mg Q2S (≥ 30 kg) e 100 mg Q2S (< 30 kg), rispettivamente. Inoltre, la simulazione di una dose sottocutanea di 300 mg Q4S in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con peso corporeo compreso tra ≥ 15 kg e < 60 kg ha determinato concentrazioni minime allo stato stazionario previste simili a quelle dimostratesi efficaci in adulti e adolescenti. Dopo l’ultima dose allo stato stazionario, il tempo mediano per ridurre le concentrazioni di dupilumab al di sotto del limite inferiore di rilevabilità, stimato mediante l’analisi PK della popolazione, è risultato da 14 to 18 settimane per 100 mg Q2S, 200 mg Q2S o 300 mg Q4S.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (inclusi gli endpoint farmacologici di sicurezza) e in base a studi di tossicità sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo.

Il potenziale mutageno di dupilumab non è stato valutato; tuttavia non si prevede che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con dupilumab. La valutazione delle evidenze disponibili relative all’inibizione di IL-4Rα e dei dati tossicologici sugli animali con anticorpi surrogati non suggeriscono un aumento del potenziale di cancerogenicità per dupilumab.

In uno studio di tossicità riproduttiva condotto sulle scimmie utilizzando un anticorpo surrogato specifico per IL-4Rα delle scimmie, non sono state osservate anormalità fetali a dosi che saturavano la IL-4Rα.

Uno studio prolungato sullo sviluppo pre- e post-natale non ha rivelato eventi avversi nelle madri o nella loro prole fino a 6 mesi post-parto/post-nascita.

Gli studi sulla fertilità condotti su topi maschi e femmine utilizzando un anticorpo surrogato contro il recettore della IL-4R non hanno rivelato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 4.6).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

L-arginina monocloridrato L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato Polisorbato 80 (E 433) Sodio acetato triidrato Acido acetico, glaciale (E 260) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

anni.

Se necessario, la siringa preriempita o la penna preriempita possono essere estratte dal frigorifero e conservate nella confezione per un massimo di 14 giorni a temperatura ambiente fino a 25°C, al riparo dalla luce. La data di estrazione dal frigorifero va annotata nell’apposito spazio sul confezionamento esterno. La confezione deve essere eliminata se lasciata fuori dal frigorifero per più di 14 giorni o se la data di scadenza è superata.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Dupixent 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

1,14 mL di soluzione in una siringa preriempita di vetro trasparente di tipo 1 siliconata, con proteggi-ago, con un ago presaldato gauge 27 fisso da 12.7 mm (½ pollici), a pareti sottili, in acciaio inossidabile.

Dimensioni della confezione:

1 siringa preriempita

2 siringhe preriempite

Confezione multipla da 6 (3 confezioni da 2) siringhe preriempite

Dupixent 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

1,14 mL di soluzione in una siringa di vetro trasparente di tipo 1 siliconata in una penna preriempita, con un ago presaldato gauge 27 fisso da 12,7 mm (½ pollici), a pareti sottili, in acciaio inossidabile.

La penna preriempita è disponibile con cappuccio rotondo e finestra di visualizzazione ovale circondata da una freccia o con cappuccio quadrato con creste e finestra di visualizzazione ovale senza freccia.

Dimensioni della confezione:

1 penna preriempita

2 penne preriempite

6 penne preriempite

Confezione multipla da 6 (2 confezioni da 3) penne preriempite È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Istruzioni complete per la somministrazione di Dupixent in una siringa preriempita o in una penna preriempita sono fornite alla fine del foglio illustrativo.

La soluzione deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido. Se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particolato visibile, la soluzione non deve essere utilizzata.

Dopo aver prelevato la siringa o penna preriempita di 200 mg dal frigorifero, aspettare 30 minuti prima di iniettare Dupixent per permettere al preparato di raggiungere la temperatura ambiente fino a 25 °C.

Non esporre la siringa o penna preriempita al calore o alla luce solare diretta né agitarla.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Dopo l’uso, collocare la siringa o penna preriempita in un contenitore resistente alla perforazione e smaltirla come richiesto dalla normativa locale. Non riciclare il contenitore.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/17/1229/009 EU/1/17/1229/010 EU/1/17/1229/012 EU/1/17/1229/013 EU/1/17/1229/014 EU/1/17/1229/016 EU/1/17/1229/023 EU/1/17/1229/024 EU/1/17/1229/025

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 26 settembre 2017 Data dell’ultimo rinnovo: 02 settembre 2022

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 08/02/2023