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Ondansetrone Acc

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ondansetrone Acc: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Ondansetrone Accord Healthcare 2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ciascun ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 2 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato)

Ciascuna fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato).

Ciascuna fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato).

Eccipienti con effetto noto: 1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 3,62 mg di sodio come sodio citrato, cloruro di sodio e sodio idrossido.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

e iniettabile o per infusione Soluzione limpida incolore

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Adulti:

Trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia, prevenzione e trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV).

Popolazione pediatrica:

Trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia in bambini di età ≥ di 6 mesi.

Prevenzione e trattamento della nausea e del vomito postoperatori in bambini di età ≥ di 1 mese.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Per iniezione endovenosa o intramuscolare o infusione endovenosa dopo la diluizione.

Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6

I prescrittori che intendono utilizzare l’ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito tardivi associati a chemioterapia o a radioterapia in adulti, adolescenti o bambini devono prendere in considerazione la pratica attuale e le appropriate linee guida.

Nausea e vomito indotti da chemioterapia e da radioterapia:

Adulti: Il potenziale emetogeno del trattamento per il cancro varia secondo le dosi e le combinazioni dei regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzati. La via di somministrazione e la dose di ondansetrone devono essere flessibili e comprese nel range tra 8-32 mg al giorno e selezionate come descritto di seguito:

Chemioterapia e radioterapia emetogene:

Per i pazienti sottoposti a chemioterapia e radioterapia emetogene, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare o mediante altre vie di somministrazione. Questo prodotto è tuttavia solo per iniezione o infusione.

Per la maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogene, 8 mg di ondansetrone devono essere somministrati mediante un’iniezione intramuscolare o endovenosa lenta o un’infusione endovenosa di breve durata nel corso di 15 minuti immediatamente prima del trattamento, seguiti da 8 mg per via orale ogni dodici ore.

Per prevenire l’emesi tardiva o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale con l’ondansetrone associato a desametasone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. Il trattamento con l’ondansetrone con altre forme farmaceutiche diverse da quella endovenosa deve essere continuato per un massimo di 5 giorni dopo un ciclo di trattamento.

Chemoterapia altamente emetogena: Per i pazienti trattati con chemioterapia altamente emetogena, ad esempio, cisplatino ad alta dose, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. L’ondansetrone è risultato ugualmente efficace alle seguenti dosi nel corso delle prime 24 ore di chemioterapia.

Una singola dose di 8 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta immediatamente prima della chemioterapia.

Una dose di 8 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta o come infusione endovenosa di breve durata nel corso di 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia, seguita da altre due dosi endovenose o intramuscolari di 8 mg a distanza di due o quattro ore, o mediante infusione costante di 1 mg/ora per un massimo di 24 ore.

Una dose singola per uso endovenoso di 16 mg diluita in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido compatibile per infusione (vedere paragrafo 6.6) e somministrata per infusione, per almeno di 15 minuti, immediatamente prima del trattamento chemioterapico. Una singola dose per via endovenosa maggiore di 16

mg non deve essere somministrata a causa dell’aumento dose-dipendente del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.1).

La scelta dello schema posologico deve essere determinata dalla gravità della prova emetogena.

L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata dall’aggiunta di una dose singola endovenosa di desametasone sodio fosfato, 20 mg somministrati prima della chemioterapia.

Per prevenire l’emesi tardiva o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale con l’ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento.

Popolazione pediatrica:

Nausea e vomito indotti da chemioterapia in bambini di età ≥ di 6 mesi e adolescenti: La dose di ondansetrone per la nausea e il vomito indotti da chemioterapia può essere calcolata in base all’area di superficie corporea (BSA, Body Surface Area) o al peso – vedere sotto. Il dosaggio basato sul peso produce dosi totali giornaliere superiori rispetto al dosaggio basato sull’area di superficie corporea – vedere paragrafi 4.4 e 5.1

L’ondansetrone cloridrato deve essere diluito in destrosio al 5% o sodio cloruro allo 0,9% o in altro liquido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) ed infuso per endovenosa con un tempo non inferiore a 15 minuti.

Non sono disponibili dati forniti da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone Accord Healthcare nella prevenzione della nausea e del vomito tardivi o prolungati indotti da chemioterapia. Non sono disponibili dati forniti da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone Accord Healthcare per la nausea e il vomito indotti da radioterapia nei bambini.

Dosaggio basato sull’area di superficie corporea (BSA)

L’ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come una singola dose endovenosa di 5 mg/m2. La dose endovenosa non deve superare 8 mg.

La somministrazione orale può iniziare dodici ore dopo e può continuare per un massimo di 5 giorni. Vedere la Tabella 1 sotto.

La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg.

Tabella 1: Dosaggio basato sull’area di superficie corporea (BSA) per la chemioterapia

– Bambini di età ≥ di 6 mesi e adolescenti

BSA Giomo 1a,b Giorni 2-6b
<0,6 m² 5 mg/m² e.v. 2 mg sciroppo o compressa dopo 12 ore 2 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore
≥0,6 m² 5 mg/m² e.v. 4 mg sciroppo o compressa dopo 12 ore 4 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore

a La dose endovenosa non deve superare 8 mg.

b La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti pari a i 32 mg.

Dosaggio basato sul peso corporeo:

Il dosaggio basato sul peso corporeo produce dosi totali giornaliere più alte rispetto al dosaggio basato sull’area di superficie corporea (BSA) – vedere paragrafi 4.4 e 5.1. L’ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia in una singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose endovenosa non deve superare 8 mg.

Altre due dosi endovenose possono essere somministrate ad intervalli di 4 ore. La dose totale giornaliera non deve superare 32 mg.

La somministrazione orale può iniziare dodici ore dopo e può essere continuata per un massimo di 5 giorni. Vedere la Tabella 2 sotto.

Tabella 2: Dosaggio basato sul peso corporeo per la chemioterapia – Bambini di età ≥ di 6 mesi e adolescenti

Peso Giomo1a,b Giorni 2-6b
≤10 kg Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg a intervalli di 4 ore. 2 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore
> 10 kg Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg a intervalli di 4 ore. 4 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore

a La dose endovenosa non deve superare 8 mg.

b La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg.

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Anziani: L’ondansetrone è ben tollerato dai pazienti di oltre 65 anni di età e non è richiesta la modifica del dosaggio, della frequenza di somministrazione o della via di somministrazione.

Vedere anche ‘Popolazioni speciali’. Nausea e vomito postoperatori (PONV):

Prevenzione di nausea e vomito postoperatori (PONV)

Adulti: Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori (PONV) l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o mediante iniezione endovenosa o intramuscolare.

L’ondansetrone può essere somministrato come singola dose di 4 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta all’induzione dell’anestesia.

Per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV), si raccomanda una singola dose di 4 mg somministrata mediante iniezione intramuscolare o iniezione endovenosa lenta.

Popolazione pediatrica:

Nausea e vomito postoperatori in bambini di età ≥ di 1 mese e adolescenti.

Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori (PONV) nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta (durata non inferiore a 30 secondi) ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg o prima o dopo l’induzione dell’anestesia.

Per il trattamento della PONV dopo intervento chirurgico nei pazienti pediatrici sottoposti ad intervento chirurgico effettuato in anestesia generale, può essere somministrata una singola dose di ondansetrone mediante iniezione endovenosa lenta (di durata non inferiore a 30 secondi) ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg.

Non sono disponibili dati sull’uso di Ondansetrone Accord Healthcare per il trattamento del vomito postoperatorio nei bambini di meno di 2 anni di età.

Anziani: L’esperienza è limitata nell’uso dell’ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento di nausea e vomito postoperatori (PONV) negli anziani; l’ondansetrone è tuttavia ben tollerato nei pazienti di oltre 65 anni di età che ricevono la chemioterapia.

Vedere anche “Popolazioni speciali”. Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale: non sono richieste modifiche della dose giornaliera, della frequenza o della via di somministrazione.

Pazienti con compromissione epatica: la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica è significativamente prolungata nei soggetti con compromissione epatica da moderata a grave. In questi pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg.

Pazienti con metabolismo lento della sparteina/debrisochina: l’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è modificata nei soggetti classificati come metabolizzatori lenti della sparteina e della debrisochina. Pertanto in questi pazienti la somministrazione di dosi ripetute determina livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione generale. Non sono quindi richieste variazioni del dosaggio giornaliero o della frequenza di somministrazione.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità all’ondansetrone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5HT3 (ad esempio granisetron, dolasetron).

L’uso concomitante dell’apomorfina con l’ondansetrone è controindicata in base alle segnalazioni di ipotensione profonda e perdita di coscienza quando l’apomorfina è stata somministrata con l’ondansetrone.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità nei pazienti che hanno manifestato ipersensibilità per altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3.

Gli eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente e i clinici devono prestare particolare attenzione a questi come precursori di reazioni di ipersensibilità.

Sono state riportate raramente modifiche transitorie dell’ECG, incluso il prolungamento dell’intervallo QT in pazienti che avevano assunto ondansetrone.

Inoltre, durante la fase post-marketing, sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetrone. Evitare l’uso di ondansetrone nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetrone deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc. Queste condizioni comprendono pazienti con alterazioni elettrolitiche, con sindrome congenita del QT lungo, o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT. Pertanto, si deve usare cautela nei pazienti con disturbi del ritmo cardiaco o della conduzione, nei pazienti trattati con anti-aritmici o beta-bloccanti e nei pazienti con alterazioni elettrolitiche significative.

L’ipokalemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione dell’ondansetrone.

A seguito dell’uso concomitante di ondansetrone e altri medicinali serotoninergici (compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), vi sono state segnalazioni successive alla commercializzazione che descrivono pazienti affetti da sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari). Se il trattamento concomitante con l’ondansetrone e altri medicinali serotoninergici è clinicamente giustificato, si consiglia di tenere il paziente sotto adeguata osservazione.

Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito dell’intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere monitorati dopo la somministrazione.

Nei pazienti sottoposti a chirurgia adenotonsillare la prevenzione della nausea e del vomito con l’ondansetrone può mascherare sanguinamento occulto. Pertanto, tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo la somministrazione dell’ondansetrone.

Questo medicinale contiene 2,5 mmol (o 57,9 mg) di sodio per dose giornaliera massima di 32 mg. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Popolazione pediatrica:

La popolazione pediatrica che riceve l’ondansetrone con agenti chemioterapici epatotossici deve essere monitorata attentamente per compromissione della funzione epatica.

Nausea e vomito indotti da chemioterapia:

Quando si calcola la dose su una base di mg/kg e si somministrano tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà superiore rispetto ad una singola dose di 5 mg/m2 seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due regimi posologici non è stata studiata in sperimentazioni cliniche. Il confronto incrociato delle sperimentazioni indica un’efficacia simile per entrambi i regimi – vedere paragrafo 5.1

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti dell’ondansetrone su altri medicinali

Non vi è alcuna evidenza che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri prodotti medicinali comunemente co-somministrati con l’ondansetrone. Studi specifici hanno dimostrato che non esistono interazioni farmacocinetiche quando l’ondansetrone viene somministrato con l’alcool, temazepam, furosemide, tramadolo, morfina, lidocaina, propofol, alfentanil o tiopental.

Tramadolo

I risultati di piccoli studi indicano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.

Effetti di altri farmaci sull’ondansetrone

L’ondansetrone viene metabolizzato da molteplici enzimi del citocromo epatico P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (ad esempio deficit genetico di CYP2D6) è normalmente compensata dagli altri enzimi e deve produrre solo un modesto o nessun significativo cambiamento della clearance totale dell’ondansetrone o della dose necessaria di ondansetrone.

Fenitoina, carbamazepina e rifampicina: Nei pazienti sottoposti a trattamento con potenti induttori di CYP3A4 (cioè fenitoina, carbamazepina e rifampicina), è stato riscontrato un incremento della clearance orale di ondansetrone e una diminuzione delle concentrazioni ematiche di ondansetrone.

Apomorfina: In base alle segnalazioni di profonda ipotensione e perdita di coscienza quando l’apomorfina è stata somministrata con l’ondansetrone, l’uso concomitante dell’apomorfina con l’ondansetrone è controindicato [vedere paragrafo 4.3].

L’uso dell’ondansetrone con farmaci che causano il prolungamento dell’intervallo QT può causare un ulteriore prolungamento dell’intervallo QT. L’uso concomitante dell’ondansetrone con farmaci cardiotossici (ad esempio antracicline, come doxorubicina, daunorubicina o trastuzumab), antibiotici (come eritromicina o ketoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta-bloccanti (come atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (Vedere paragrafo 4.4).

A seguito dell’uso concomitante di ondansetrone e altri medicinali serotoninergici (compresi gli SSRI e gli SNRI), vi sono state segnalazioni successive alla commercializzazione che descrivono pazienti affetti da sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari). (Vedere paragrafo 4.4)

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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za

La sicurezza dell’ondansetrone per l’uso nella gravidanza umana non è stata stabilita. La valutazione degli studi sperimentali condotti sugli animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti relativamente allo sviluppo embrionale o fetale, alla gestazione ed allo sviluppo pre e postnatale. Tuttavia, poiché gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, l’uso dell’ondansetrone durante la gravidanza non è

consigliato. Se è assolutamente necessario che l’ondansetrone sia somministrato, è necessario esercitare cautela quando viene prescritto alle donne particolarmente nel primo trimestre di gravidanza. Si deve effettuare un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Allattamento

I test hanno dimostrato che l’ondansetrone passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda, pertanto, che le donne sottoposte a trattamento con l’ondansetrone non devono allattare al seno.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Ondansetrone 2mg/ml non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

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04.8 Effetti indesiderati

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Gli eventi avversi sono elencati sotto per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune ( 1/100 e <1/10), non comune ( 1/1.000 e <1/100), raro ( 1/10.000 e <1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti frequenze sono stimate alle dosi standard raccomandate di ondansetrone, secondo l’indicazione e la formulazione.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni immediate di ipersensibilità, talvolta gravi, inclusa l’anafilassi. L’anafilassi può essere fatale.

La sensibilità crociata è stata anche osservata nei pazienti che sono ipersensibili ad altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea.

Non comune: Convulsioni, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali, come reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia) osservate senza evidenza certa di sequele cliniche persistenti.

Raro: Capogiri durante la somministrazione endovenosa rapida, che in molti casi è prevenuta o risolta allungando il periodo di infusione.

Patologie dell’occhio

Raro: Disturbi visivi transitori (ad es. visione offuscata ) soprattutto durante la somministrazione endovenosa rapida.

Molto raro: Cecità transitoria principalmente durante la somministrazione endovenosa.

La maggior parte dei casi di cecità riferiti si sono risolti entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto farmaci

chemioterapici, incluso il cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati riferiti come di origine corticale.

Patologie cardiache

Raro: Alterazioni transitorie nell’elettrocardiogramma, incluso il prolungamento dell’intervallo QT (incluse torsioni di punta), sono stati osservati principalmente dopo la somministrazione endovenosa di ondansetrone.

Non comune: Aritmie, dolore toracico con o senza depressione del tratto ST, bradicardia.

Dolore toracico e aritmie cardiache possono essere fatali in singoli casi.

Patologie vascolari

Comune: Sensazione di calore o vampate. Non comune: Ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Comune: Costipazione.

È noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso e può causare costipazione in alcuni pazienti.

Patologie epatobiliari

Non comune: Aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica.

Questi eventi sono stati osservati più spesso in pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia con il cisplatino.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Possono insorgere reazioni locali nella sede della somministrazione (ad es. eruzione cutanea, orticaria, prurito) che a volte si estendono lungo la vena in cui viene somministrato il farmaco.

Popolazione pediatrica

Il profilo di eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi e segni

I dati attualmente noti sul sovradosaggio con l’ondansetrone sono pochi. Nella maggior parte dei casi i sintomi sono risultati simili a quelli già segnalati in pazienti che hanno rievuto le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni che sono state segnalate comprendono disturbi visivi, costipazione grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco atrioventricolare transitorio di secondo grado.

Trattamento

Non vi sono antidoti specifici per l’ondansetrone, pertanto in caso di sospetto sovradosaggio si deve somministrare una terapia sintomatica e di supporto a seconda delle necessità.

L’uso di ipecacuana per trattare il sovradosaggio con l’ondansetrone non è raccomandato, perché è improbabile che i pazienti rispondano a causa dell’azione antiemetica dell’ondansetrone stesso.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Codice ATC: A04 Antiemetici e antinausea

Gruppo ATC: A04AA01 Antagonisti della serotonina (5HT3)

L’ondansetrone è un potente antagonista altamente selettivo dei recettori 5HT3.

Il suo preciso meccanismo d’azione, nel controllo della nausea e del vomito, non è noto. I farmaci chemioterapici e la radioterapia possono causare il rilascio dei 5HT nell’intestino tenue, scatenando il riflesso del vomito mediante attivazione delle afferenze vagali attraverso i recettori 5HT3. L’ondansetrone blocca l’inizio di questo riflesso. Inoltre l’attivazione delle afferenze vagali può causare un rilascio di 5HT nell’area postrema, situata sul pavimento del quarto ventricolo, il che può anche favorire l’emesi attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 sui neuroni situati sia nel sistema nervoso periferico che in quello centrale. I meccanismi d’azione nella nausea e nel vomito postoperatori non sono noti, ma esistono probabilmente percorsi comuni alla nausea e al vomito indotti da farmaci citotossici.

In uno studio farmaco-psicologico condotto su volontari, l’ondansetrone non ha dimostrato un effetto sedativo.

L’ondansetrone non altera le concentrazioni di prolattina plasmatica.

Non è stato stabilito il ruolo dell’ondansetrone nell’emesi indotta da oppiacei.

L’effetto di ondansetrone sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), condotto su 58 donne e uomini adulti sani. Le dosi di ondansetrone incluse erano pari a 8 e 32 mg infusi per via endovenosa in almeno 15 minuti. Alla dose testata più elevata pari a 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC

90%) dell’intervallo QTcF rispetto a placebo dopo la correzione della baseline era 19,6 (21,5) millisecondi. Alla più bassa dose testata pari a 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) di QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della baseline era di 5,8 (7,8) millisecondi.

In questo studio non ci sono state misurazioni di QTcF maggiori di 480 millisecondi e non ci sono stati prolungamenti nel QTcF maggiori di 60 millisecondi. Negli intervalli PR e QRS misurati elettrograficamente non sono stati osservati cambiamenti significativi.

Popolazione pediatrica:

Nausea e vomito indotti da chemioterapia

L’efficacia dell’ondansetrone nel controllo dell’emesi e della nausea indotte da chemioterapia antitumorale è stata valutata in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto su 415 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni (S3AB3006). Nei giorni della chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto o ondansetrone 5 mg/m2 e.v. + dopo 8-12 ore ondansetrone 4 mg p.o. o ondansetrone 0,45 mg/kg e.v. + dopo 8-12 ore placebo p.o. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5mg/m2 e.v. + ondansetrone 4 mg p.o.) e 41% (0,45 mg/kg e.v. + placebo p.o.). Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Non c’era alcuna differenza di incidenza globale o di natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento.

Uno studio (S3AB4003) in doppio cieco randomizzato controllato verso placebo in 438 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni ha dimostrato il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia nel 73% dei pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato per via endovenosa ad una dose di 5mg/m2 e.v. insieme a 2-4 mg di desametasone p.o. e nel 71% dei pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato come sciroppo ad una dose di 8 mg + 2-4 mg desametasone p.o. nei giorni della chemioterapia. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 2 giorni. Non c’era alcuna differenza di incidenza globale o di natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento.

L’efficacia dell’ondansetrone in 75 bambini di età compresa tra 6 e 48 mesi è stata studiata in uno studio aperto, non comparativo, a singolo braccio (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi di 0,15 mg/kg di ondansetrone endovenoso, somministrato 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e poi dopo quattro e otto ore dopo la prima dose. Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 56% dei pazienti.

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Un altro studio aperto, non operatorio, a singolo braccio, ha studiato l’efficacia di una dose endovenosa di 0,15 mg/kg ondansetrone seguita da due dosi di 4 mg di ondansetrone per i bambini di età < di 12 anni e 8 mg per i bambini di età ≥ di 12 anni (numero totale di bambini n = 28). Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 42% dei pazienti.

Prevenzione di nausea e vomito postoperatori

L’efficacia di una singola dose di ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito postoperatori è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco,

controllato verso placebo in 670 bambini di età compresa tra 1 e 24 mesi (età post- concezione ≥ 44 settimane, peso ≥ 3 kg). I soggetti inclusi dovevano essere sottoposti a chirurgia effettiva in condizioni di anestesia generale e avevano uno stato ASA ≤ III. Una singola dose di ondansetrone 0,1 mg/kg è stata somministrata entro cinque minuti dopo l’induzione dell’anestesia. La percentuale dei soggetti che hanno avuto almeno un episodio emetico durante il periodo di accertamento di 24 ore (ITT) è risultata maggiore per i pazienti trattati con placebo rispetto a quelli che hanno ricevuto ondansetrone (28% vs. 11% p<0,0001).

Quattro studi in doppio cieco, controllati verso placebo sono stati eseguiti in 1469 pazienti maschi e femmine (di età compresa tra 2 e 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati a singole dosi endovenose di ondansetrone (0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di peso uguale o inferiore a 40 kg, 4 mg per pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) o placebo (numero di pazienti = 734). Il farmaco oggetto dello studio è stato somministrato per almeno 30 secondi, immediatamente prima o subito dopo l’induzione dell’anestesia. L’ondansetrone ha dimostrato essere significativamente più efficace del placebo nel prevenire nausea e vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Prevenzione e trattamento della PONV nei Pazienti Pediatrici – Risposta al trattamento per oltre 24 ore

Studio Endpoint Ondansetrone % Placebo % Valore p
S3A380 CR 68 39 ≤ 0,001
S3GT09 CR 61 35 ≤ 0,001
S3A381 CR 53 17 ≤ 0,001
S3GT11 niente nausea 64 51 0,004
S3GT11 Niente emesi 60 47 0,004

CR = nessun episodio emetico, soccorso o ritiro

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone non sono modificate dalla somministrazione di dosi ripetute.

Non è stata stabilita una correlazione diretta della concentrazione plasmatica e degli effetti anti-emetici.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale, l’ondansetrone viene assorbito passivamente e completamente dall’apparato gastrointestinale e subisce un metabolismo di primo passaggio (la biodisponibilità è pari al 60% circa). Le concentrazioni plasmatiche di picco di circa 30 ng/ml vengono raggiunte circa 1,5 ore dopo una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica dell’ondansetrone con la dose è più grande di un aumento proporzionale; ciò può riflettere una certa riduzione nel metabolismo di primo passaggio a dosi orali più alte. La biodisponibilità, dopo la somministrazione orale, è leggermente migliorata dalla presenza di cibo, ma non è affetta dagli antiacidi.

Gli studi clinici condotti in volontari anziani sani hanno dimostrato aumenti leggeri, ma clinicamente non significativi, correlati all’età sia della biodisponibilità orale (65%) che dell’emivita (cinque ore) dell’ondansetrone. Sono state dimostrate differenze tra i sessi nella distribuzione dell’ondansentrone, con le femmine che hanno una velocità e un’entità di assorbimento maggiori dopo una dose orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione ridotti (aggiustato per il peso).

Un’infusione endovenosa di 4 mg di ondansetrone somministrata nel corso di 5 minuti produce concentrazioni plasmatiche di picco di circa 65 ng/ml. Dopo la somministrazione intramuscolare di ondansetrone, si raggiungono concentrazioni plasmatiche di picco pari a circa 25 ng/ml entro 10 minuti dall’iniezione.

Distribuzione

La distribuzione dell’ondansetrone dopo la somministrazione orale, intramuscolare (IM) e endovenosa (IV) è simile con un’emivita terminale di circa 3 ore e un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 litri. Dopo la somministrazione per via intramuscolare e endovenosa di ondansetrone si ottiene un’esposizione sistemica equivalente.

L’ondansetrone non si lega altamente alle proteine (70-76%). Metabolismo

L’ondansetrone viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante il metabolismo epatico attraverso diverse vie enzimatiche. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (il polimorfismo della debrisochina) non ha effetti sulla farmacocinetica dell’ondansetrone.

Escrezione

Meno del 5% della dose assorbita viene escreto nelle urine senza subire modificazioni. L’emivita terminale è di circa 3 ore.

Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone non sono modificate con la somministrazione di dosi ripetute.

Popolazioni speciali di pazienti

Bambini e adolescenti (età da 1 mese a 17 anni)

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 4 mesi (n=19) sottoposti a intervento chirurgico, la clearance normalizzata in relazione al peso è risultata del 30% circa più lenta che nei pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi (n=22), ma paragonabile ai pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi è stata riferita in media di 6,7 ore rispetto a 2,9 ore per i pazienti nel range di età da 5 a 24 mesi e da 3 a 12 anni. Le differenze nei parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti da 1 a 4 mesi di età possono essere spiegate in parte dalla più alta percentuale di acqua corporea totale nei neonati e nei lattanti e da un volume più alto di distribuzione per i farmaci idrosolubili come l’ondansetrone.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 12 anni sottoposti a intervento chirurgico elettivo in anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance che del volume di distribuzione dell’ondansetrone sono risultati ridotti rispetto ai valori nei pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in modo lineare con il peso ed entro i 12 anni di età, i valori sono risultati vicini a quelli nei giovani adulti. Quando la clearance e il volume di distribuzione si sono normalizzati secondo il peso corporeo, i valori per questi parametri sono risultati simili tra le diverse popolazioni dei gruppi di età. L’impiego di un dosaggio in base al peso compensa i cambiamenti correlati all’età ed è efficace per normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.

L’analisi farmacocinetica della popolazione è stata eseguita su 428 soggetti (pazienti oncologici, pazienti chirurgici e volontari sani) di età compresa tra 1 mese e 44 anni dopo somministrazione endovenosa di ondansetrone. Sulla base di quest’analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondasentrone dopo somministrazione orale o endovenosa in bambini ed adolescenti è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti, con l’eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi di età. Il volume era correlato all’età ed era più basso negli adulti che nei neonati e nei bambini. La clearance era correlata al peso ma non all’età con l’eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi di età. E’ difficile concludere se c’è stata un’ulteriore riduzione nella clearance correlata all’età nei neonati da 1 a 4 mesi o connessa semplicemente alla variabilità dovuta al basso numero di soggetti studiati appartenenti a questo gruppo di età. Poiché i pazienti con meno di 6 mesi di età riceveranno solo una dose singola nella PONV, una riduzione della clearance non sembra avere significato clinicamente rilevante.

Persone anziane

Gli studi condotti su volontari anziani sani hanno dimostrato leggeri aumenti dovuti all’età sia della biodisponibilità (65%) che dell’emivita (5 ore).

Gli studi specifici negli anziani o nei pazienti con compromissione renale sono stati limitati alla somministrazione endovenosa e orale.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono risultati ridotti dopo la somministrazione endovenosa di ondansetrone, che produce un aumento lieve, ma non clinicamente significativo, dell’emivita di eliminazione (5,4 ore). Uno studio in pazienti affetti da grave compromissione renale sottoposti regolarmente a emodialisi (rilevata nei periodi interdialisi) ha dimostrato che la farmacocinetica dell’ondansetrone rimane essenzialmente invariata dopo la somministrazione endovenosa.

Compromissione epatica

Dopo la somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare in pazienti con grave compromissione epatica, la clearance sistemica dell’ondansetrone è risultata marcatamente ridotta con emivita di eliminazione prolungata (15-32 ore) e una biodisponibilità orale quasi del 100% dovuta al ridotto metabolismo pre-sistemico. La farmacocinetica dell’ondansetrone dopo la somministrazione di una supposta non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica.

Differenze tra i sessi

Sono state evidenziate differenze tra i sessi nella disponibilità dell’ondansetrone, con le donne che presentano una velocità e un’entità maggiore di assorbimento dopo la somministrazione orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione ridotti (regolati in base al peso).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

L’ondansetrone e i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti ad un rapporto latte: plasma di 5,2:1.

Uno studio condotto sui canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che l’ondansetrone può influire sulla ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio HERG.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Acido citrico monoidrato Sodio citrato

Cloruro di sodio

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

Acido cloridrico, concentrato (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

 

06.2 Incompatibilità

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Questo farmaco non deve essere miscelato con altri farmaci eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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Confezione integra 3 anni

Iniezione

Dopo l’apertura iniziale, il farmaco deve essere utilizzato immediatamente.

Infusione

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 7 giorni a 25°C e 2-8°C con le soluzioni indicate nel paragrafo 6.6.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il tempo di conservazione in uso e le condizioni precedenti all’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere 24 ore alla temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

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06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione di temperatura particolare di conservazione.

Conservare le fiale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del farmaco diluito, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Fiale di vetro trasparente di tipo I 2 ml:

Confezioni: Scatola contenente 10 fiale.

Scatola contenente 5 fiale.

4 ml:

Confezioni: Scatola contenente 10 fiale.

Scatola contenente 5 fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La soluzione non deve essere sterilizzata in autoclave.

Ondansetrone Accord Healthcare deve essere miscelato solo con le soluzioni infusionali raccomandate:

Soluzione per infusione endovenosa di Cloruro di sodio 0,9% p/v, BP Soluzione per infusione endovenosa di Glucosio 5% p/v, BP Soluzione per infusione endovenosa di Mannitolo 10% p/v, BP Soluzione per infusione endovenosa di Ringer

Soluzione per infusione endovenosa di Cloruro di potassio 0,3% p/v e Cloruro di sodio 0,9% p/v, BP

Soluzione per infusione endovenosa di Cloruro di potassio 0,3% p/v e Glucosio 5% p/v, BP

La stabilità di Ondansetrone Accord Healthcare dopo la diluizione con i fluidi infusionali raccomandati è stata dimostrata in concentrazioni di 0,016 mg/ml e 0,64 mg/ml.

Gli studi della compatibilità sono stati effettuati in sacche per infusione realizzate in cloruro di polivinile con set per la somministrazione in cloruro di polivinile, sacche per infusione in polietilene, flaconcini di vetro di Tipo I e siringhe di polipropilene. Le

diluizioni di Ondansetrone Accord Healthcare in soluzione per iniezione mannitolo 10%, soluzione per iniezione di Ringer, soluzione per iniezione di cloruro di potassio 0,3% e cloruro di sodio 0,9%, soluzione per iniezione di cloruro di potassio 0,3% e destrosio 5%, soluzione per iniezione di cloruro di sodio0,9% e glucosio 5% si sono dimostrate stabili in sacche per infusione in cloruro di polivinile e set per somministrazione in cloruro di polivinile, sacche per infusione in polietilene, flaconcini di vetro di Tipo I e siringhe di polipropilene.

Compatibilità con altri farmaci: Ondansetrone Accord Healthcare può essere somministrato mediante infusione endovenosa utilizzando soluzione per iniezione di cloruro di sodio 0,9% e destrosio 5% a 1 mg/ora, ad esempio da una sacca per infusione o pompa con siringa. I seguenti farmaci possono essere somministrati tramite il raccordo Y-site del set di somministrazione di Ondansetrone Accord Healthcare per concentrazioni di ondansetrone da 16 a 160 microgrammi/ml (ad esempio 8 mg/500 ml e 8 mg/50 ml rispettivamente);

Cisplatino: Concentrazioni fino a 0,48 mg/ml (ad esempio 240 mg in 500 ml) somministrate nel corso di 1-8 ore.

Carboplatino: Concentrazioni nel range tra 0,18 mg/ml e 9,9 mg/ml (ad esempio 90 mg in 500-990 mg in 100 ml), somministrate nel corso di un periodo da 10 minuti a 1 ora.

Etoposide: Concentrazioni nel range tra 0,14 mg/ml e 0,25 mg/ml (ad esempio 72 mg in 500-250 mg in 100 ml), somministrate nel corso di un periodo da 30 minuti a 1 ora.

Ceftazidima: Dosi nel range tra 250 mg e 2000 mg, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP secondo le raccomandazioni del produttore (ad esempio 2,5 ml per 250 mg e 10 ml per 2 g di ceftazidima) e somministrate mediante iniezione endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti circa.

Ciclofosfamide: Dosi nel range tra 100 mg e 1 g, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP, 5 ml per 100 mg di ciclofosfamide, secondo le raccomandazioni del produttore e somministrate mediante iniezione endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti circa.

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Doxorubicina: Dosi nel range di 10-100 mg ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP, 5 ml per 10 mg di doxorubicina, secondo le raccomandazioni del produttore e somministrate mediante iniezione endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti circa.

Desametasone: Desametasone sodio fosfato 20 mg può essere somministrato mediante iniezione endovenosa lenta nel corso di 2-5 minuti mediante il raccordo Y-site di un set infusionale che somministra 8 o 32mg di ondansetrone diluito in 50-100 ml di un fluido infusionale compatibile nel corso di 15 minuti circa. La compatibilità tra desametasone sodio fosfato e ondansetrone è stata dimostrata a supporto della somministrazione di questi farmaci attraverso lo stesso set di somministrazione, con il risultato di concentrazioni in linea di 32 microgrammi – 2,5 mg/ml per desametasone sodio fosfato e 8 microgrammi – 0,75 mg/ml per ondansetrone.

La soluzione deve essere esaminata visivamente prima dell’uso (anche dopo la diluizione). Solo le soluzioni limpide praticamente prive di particelle devono essere utilizzate.

Le soluzioni diluite devono essere conservate protette dalla luce.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Accord Healthcare Limited Sage House,

319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 040469013 – "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 5 fiale in vetro da 2 ml

AIC n. 040469025 – "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 10 fiale in vetro da 2 ml

AIC n. 040469037 – "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 5 fiale in vetro da 4 ml

AIC n. 040469049 – "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 10 fiale in vetro da 4 ml

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Aprile 2011

 

10.0 Data di revisione del testo

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Maggio 2013

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Ondansetrone acc – 5 F 2 ml 2 mg/ml (Ondansetrone Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: A04AA01 AIC: 040469013 Prezzo: 23,54 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl


Ondansetrone acc – 10 F 2 Ml2 mg/ml (Ondansetrone Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: A04AA01 AIC: 040469025 Prezzo: 47,06 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl


Ondansetrone acc – 10 F 4 Ml2 mg/ml (Ondansetrone Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: A04AA01 AIC: 040469049 Prezzo: 94,88 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl


Ondansetrone acc – 5 F 4 ml 2 mg/ml (Ondansetrone Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: A04AA01 AIC: 040469037 Prezzo: 47,44 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Ondansetron kabi 2 mg/ml soluzione iniettabile – Ev 10 F 8 Mg4 ml
  • Ondansetrone accord healthcare 2 mg/ml – 5 F 4 ml 2 mg/ml
  • Ondansetrone hikma soluzione iniettabile – Ev 5 F 8 mg 4 ml
  • Ondansetrone mylan generics italia 2 mg/ml – 10 F Ev 4 ml 8 mg
  • Ondansetrone teva 4 mg compresse rivestite con film – 6 Cpr Riv 4 mg
  • Ondansetrone teva 8 mg compresse rivestite con film – 6 Cpr Riv 8 mg
  • Zofran – 6 Cpr Riv 8 mg

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