Piasky
Piasky
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Piasky: ultimo aggiornamento pagina: 28/01/2025 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Piasky 340 mg soluzione iniettabile o per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino da 2 mL contiene 340 mg di crovalimab.
Ogni mL di soluzione iniettabile o per infusione contiene 170 mg di crovalimab.
Crovalimab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) per mezzo della tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile o per infusione.
Soluzione di aspetto da limpido a fortemente opalescente, da quasi incolore a giallo-brunastro. La soluzione ha un pH di circa 5,8 e un’osmolalità di circa 297 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Piasky, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con peso pari o superiore a 40 kg, affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN): in pazienti con emolisi con sintomi clinici indicativi di elevata attività della malattia; in pazienti clinicamente stabili dopo essere stati trattati con un inibitore del componente 5 (C5) del sistema del complemento per almeno gli ultimi 6 mesi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi ematologici.
Posologia
Il regime posologico raccomandato consiste in una dose di carico somministrata attraverso infusione endovenosa (Giorno 1), seguita da quattro dosi di carico settimanali aggiuntive somministrate attraverso iniezione sottocutanea (nei Giorni 2, 8, 15 e 22). La dose di mantenimento inizia il Giorno 29 e viene quindi somministrata ogni 4 settimane attraverso iniezione sottocutanea. Le dosi da somministrare sono basate sul peso corporeo del paziente, come indicato nella Tabella 1.
Per i pazienti che passano da un trattamento con un altro inibitore del complemento, la prima dose di carico di Piasky per via endovenosa deve essere somministrata al momento della successiva somministrazione programmata dell’inibitore del complemento (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni relative al passaggio dal trattamento con un inibitore del componente 5 [C5] del sistema del complemento). A ciò seguirà la somministrazione delle dosi di carico sottocutanee aggiuntive e delle dosi di mantenimento di Piasky, secondo lo schema riportato in Tabella 1.
Tabella 1: Regime posologico di Piasky sulla base del peso corporeo
| Peso corporeo | da ≥ 40 kg a < 100 kg | ≥ 100 kg |
|---|---|---|
| Dose di carico | ||
| Giorno 1 | 1.000 mg (per via | 1.500 mg (per via endovenosa) |
| endovenosa) | ||
| Giorno 2, 8, 15, 22 | ||
| 340 mg (per via sottocutanea) | 340 mg (per via sottocutanea) | |
|
Dose di mantenimento Giorno 29 e successivamente Q4Wa |
680 mg (per via sottocutanea) | 1.020 mg (per via sottocutanea) |
a Q4W = ogni 4 settimane
Lo schema posologico può occasionalmente variare entro 2 giorni dal giorno di somministrazione programmato (eccetto il Giorno 1 e il Giorno 2). Se ciò si verifica, la dose successiva deve essere somministrata secondo il regolare schema posologico.
Durata del trattamento
Piasky deve essere usato per il trattamento a lungo termine, salvo che la sospensione del medicinale sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 4.4).
Dosi assunte in ritardo o saltate
Se si salta una parte o l’intera dose programmata di Piasky, la dose saltata o la parte rimanente della dose programmata deve essere somministrata il prima possibile, prima del giorno della successiva dose programmata. La dose successiva deve quindi essere somministrata nel giorno stabilito per la somministrazione. Non assumere due dosi, né somministrare una quantità maggiore rispetto alla dose prescritta nello stesso giorno per compensare la dose saltata.
Modifiche della dose
Se durante il corso del trattamento il peso corporeo del paziente cambia del 10% o più, fino a diventare costantemente superiore o inferiore a 100 kg, è necessaria la modifica della dose di mantenimento (vedere Tabella 1 per la dose raccomandata). Di conseguenza, il peso corporeo del paziente deve essere periodicamente monitorato e su base continuativa, a seconda dei casi.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose, sebbene, negli studi clinici, nei pazienti anziani l’esperienza con crovalimab sia limitata (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave non si raccomanda alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve non si raccomanda alcun adeguamento della dose. Crovalimab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave e non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo ≥ 40 kg, non è necessario alcun adeguamento della dose di crovalimab. Nei bambini di età inferiore a 12 anni e nei bambini con peso corporeo < 40 kg, la sicurezza e l’efficacia di crovalimab non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Piasky viene somministrato attraverso infusione endovenosa (prima dose) e attraverso iniezione sottocutanea (dosi successive).
Somministrazione endovenosa
Piasky, per la somministrazione endovenosa, deve essere preparato con tecniche asettiche appropriate. Piasky deve essere diluito e somministrato da un operatore sanitario come infusione endovenosa, nell’arco di 60 minuti ± 10 minuti (1.000 mg) o 90 minuti ± 10 minuti (1.500 mg). Piasky non deve essere somministrato attraverso infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.
Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Se il paziente sviluppa una reazione correlata a infusione, è possibile rallentare l’infusione di crovalimab o sospendere la somministrazione. Se il paziente manifesta una grave reazione da ipersensibilità, l’infusione deve essere immediatamente interrotta (vedere paragrafo 4.4).
Somministrazione sottocutanea
Piasky deve essere usato non diluito e deve essere preparato utilizzando un’adeguata tecnica asettica. Si raccomanda di iniettare Piasky a livello dell’addome, e di alternare le sedi di iniezione ad ogni somministrazione. Le iniezioni non devono mai essere somministrate su nei, cicatrici o aree in cui la cute si presenta dolente, livida, arrossata, indurita o non integra.
Somministrazione da parte del paziente e/o della persona che se ne prende cura
Qualora il medico lo ritenga opportuno, dopo aver ricevuto adeguata formazione per la tecnica di iniezione sottocutanea, il paziente può autosomministrarsi Piasky oppure la persona che se ne prende cura può somministrare Piasky senza la supervisione di un operatore sanitario.
Le istruzioni complete per la somministrazione di Piasky sono riportate alla fine del foglio illustrativo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con infezione da Neisseria meningitidis non risolta.
Pazienti attualmente non vaccinati contro la Neisseria meningitidis a meno che non ricevano un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Infezione meningococcica grave
A causa del suo meccanismo d’azione, l’uso di crovalimab può aumentare la sensibilità del paziente alle infezioni meningococciche (setticemia e/o meningite). In pazienti trattati con inibitori del complemento terminale sono stati osservati casi di infezioni/sepsi meningococciche gravi o fatali, che sono un effetto di classe noto.
L’infezione meningococcica, se non riconosciuta e trattata precocemente, può diventare rapidamente rischiosa per la vita o fatale. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati con un vaccino anti-meningococco tetravalente, almeno 2 settimane prima di ricevere la prima dose di crovalimab. Se il trattamento immediato con crovalimab è indicato in un paziente non vaccinato , il vaccino richiesto deve essere somministrato il prima possibile e i pazienti devono ricevere la profilassi antibiotica dal momento in cui iniziano crovalimab fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. I vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W e B, dove disponibili, sono raccomandati per prevenire le infezioni con i sierogruppi meningococcici comunemente patogeni. I pazienti devono mantenere le vaccinazioni aggiornate in accordo con le linee guida locali per l’uso delle vaccinazioni. Se il paziente proviene da un altro trattamento con inibitore del complemento terminale, i medici devono verificare che la vaccinazione anti-meningococco sia in corso secondo le linee guida locali per l’uso della vaccinazione. Tenendo conto che la vaccinazione può ulteriormente attivare il sistema del complemento, i pazienti con malattie complemento-mediate, inclusa la EPN, possono manifestare un peggioramento transitorio dei segni e dei sintomi della malattia di base, come l’emolisi. Pertanto, i pazienti, dopo la vaccinazione raccomandata, devono essere strettamente monitorati per i sintomi della malattia.
La vaccinazione potrebbe non essere sufficiente a prevenire l’infezione meningococcica. Si dovrebbe prendere in considerazione l’uso profilattico di agenti antibatterici, sulla base delle linee guida locali. Tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni precoci di infezione meningococcica, valutati immediatamente se si sospetta un’infezione e, se necessario, trattati con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e delle misure necessarie per richiedere immediatamente assistenza medica. I medici devono discutere con i pazienti circa i benefici e i rischi del trattamento con Piasky e fornire loro una guida per il paziente/assistente e una scheda per il paziente.
Altre infezioni sistemiche
A causa del suo meccanismo d’azione, crovalimab deve essere somministrato con cautela a pazienti con infezioni sistemiche attive. I pazienti possono manifestare una maggiore sensibilità alle infezioni, specialmente verso Neisseria spp. e altri batteri capsulati. Le vaccinazioni per la prevenzione delle infezioni da Streptococcus pneumoniae e da Haemophilus influenzae di tipo B (Hib) devono essere somministrate secondo le linee guida locali.
Se le linee guida locali impongono le vaccinazioni per la prevenzione delle infezioni da Streptococcus pneumoniae e da Haemophilus influenzae di tipo B (Hib), tale operazione deve essere eseguita almeno 2 settimane prima di ricevere la prima dose di crovalimab. Se il trattamento immediato con crovalimab è indicato in un paziente non vaccinato , il vaccino richiesto deve essere somministrato il prima possibile e i pazienti devono ricevere la profilassi antibiotica dal momento in cui iniziano crovalimab fino a 2 settimane dopo la vaccinazione o in conformità agli standard di assistenza locali, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
Se Piasky viene somministrato a pazienti con infezioni sistemiche attive, i pazienti devono essere strettamente monitorati per segni e sintomi di peggioramento dell’infezione. I pazienti con infezione batterica sistemica attiva, virale o micotica, nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento, sono stati esclusi dagli studi clinici con crovalimab.
Ai pazienti devono essere fornite le informazioni presenti nel foglio illustrativo per aumentare la consapevolezza dei segni e dei sintomi di potenziali infezioni gravi.
Reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III
La formazione di immunocomplessi si manifesta in pazienti che passano da un inibitore del complemento ad un altro il quale si lega ad epitopi diversi (vedere paragrafo 4.5). In alcuni pazienti, la formazione di tali complessi può causare reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III, chiamate anche reazioni di tipo III da immunocomplessi. I pazienti che non sono mai stati trattati in precedenza con un inibitore del C5 o i pazienti in cui un precedente trattamento con un inibitore del C5 è stato eliminato dall’organismo (cioè, sono trascorse almeno 5,5 emivite dall’ultima dose del trattamento precedente) non sono a rischio di reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III. Studi clinici con crovalimab hanno segnalato eventi avversi di reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III (vedere paragrafo 4.8).
Segni e sintomi di reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III osservati negli studi clinici sono stati artralgia e altre patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, eruzione cutanea e altri patologie cutanee e sottocutanee, piressia, astenia/stanchezza, sofferenza gastrointestinale, cefalea e neuropatia assonale. Reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III possono manifestarsi anche come anomalie renali; tuttavia, ciò non è stato osservato durante gli studi clinici con crovalimab.
Sulla base del tempo di insorgenza delle reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III osservate negli studi clinici, si raccomanda di monitorare i pazienti per i primi 30 giorni dopo il passaggio da eculizumab o ravulizumab a crovalimab (o viceversa), per rilevare l’insorgenza dei sintomi delle reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III. Per reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III, lievi o moderate, può essere presa in considerazione la somministrazione di un trattamento sintomatico (ad es., corticosteroidi topici, antistaminici, antipiretici e/o analgesici). Per le reazioni gravi, può essere iniziata la terapia con corticosteroidi per via orale o sistemica, e ridotta poi gradualmente come clinicamente indicato.
Reazioni correlate a infusione e a iniezione
A seconda della via di somministrazione, la somministrazione di crovalimab può causare reazioni correlate a infusione o reazioni sistemiche correlate a iniezione. Queste possono includere reazioni allergiche o da ipersensibilità (inclusa l’anafilassi), ma anche una serie di altri sintomi quali cefalea o dolore muscolare.
Dopo la somministrazione endovenosa di Piasky, in caso di una grave reazione correlata a infusione, il trattamento deve essere interrotto e deve essere somministrata una terapia medica appropriata. Dopo somministrazione sottocutanea o qualsiasi incidenza di reazione allergica grave a seguito di somministrazione endovenosa o sottocutanea, in caso di grave reazione correlata a iniezione, i pazienti/le persone che se ne prendono cura, devono immediatamente rivolgersi al medico e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica. I pazienti devono verificare con il proprio medico curante se il trattamento con Piasky può essere continuato.
In pazienti con EPN, emolisi grave dopo interruzione del trattamento
In caso di interruzione di Piasky, i pazienti che non passano a un altro trattamento per la EPN devono essere strettamente monitorati per segni e sintomi di grave emolisi intravascolare, identificati da aumentati livelli di lattato deidrogenasi (LDH), unitamente ad improvvisa diminuzione delle dimensioni del clone EPN o dell’emoglobina, o ricomparsa di sintomi quali stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), eventi avversi vascolari maggiori (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile. Se dopo l’interruzione compaiono segni e sintomi di emolisi, incluso LDH elevato, considerare la ripresa del trattamento appropriato.
Immunogenicità con conseguente perdita di esposizione ed efficacia
I pazienti possono sviluppare anticorpi antifarmaco (ADA) che possono interferire con l’esposizione a crovalimab. Lo sviluppo di ADA può portare alla perdita dell’esposizione a crovalimab che può causarne una perdita di efficacia. Negli studi clinici, nei pazienti trattati con crovalimab sono state osservate perdita di efficacia e perdita di esposizione dovute allo sviluppo di ADA. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per i segni clinici di perdita di esposizione ed efficacia, inclusa una grave emolisi intravascolare. In caso di grave e persistente emolisi intravascolare, nonostante il trattamento conforme con crovalimab, i pazienti devono essere esaminati tempestivamente per valutare l’eziologia e la possibilità che si sviluppino ADA che portino ad una perdita di esposizione ed efficacia. Deve essere effettuata una valutazione dei benefici rispetto ai rischi di una continuazione della terapia con crovalimab e deve essere preso in considerazione il passaggio a una terapia alternativa. Se il paziente sviluppa segni di peggioramento della EPN, i pazienti/le persone che se ne prendono cura devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al medico. Vedere paragrafi 4.8 e 5.1.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Crovalimab e altri inibitori del C5 si legano a diversi epitopi sul C5 cosicché gli immunocomplessi costituiti dagli anticorpi legati dal C5 possono formarsi quando entrambi sono presenti in circolo. Questi immunocomplessi, noti anche come complessi farmaco-bersaglio-farmaco (DTDC), possono comprendere una o più unità del C5 legate sia a crovalimab sia a un altro inibitore del C5 e si prevede che vengano eliminati entro circa 8 settimane (nel caso di eculizumab). In caso di passaggio da inibitori del C5 con un’emivita prolungata come ravulizumab, gli immunocomplessi possono essere eliminati dopo un periodo di tempo più lungo. In alcuni pazienti, la formazione di questi complessi determina reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei pazienti che provengono da un’altra terapia con inibitori del C5, si osserva un aumento transitorio della clearance a causa della formazione di immunocomplessi, che porta a una più rapida eliminazione di crovalimab. Tuttavia, nei pazienti che provengono da un altro inibitore del C5, questo aumento transitorio della clearance non è clinicamente rilevante e non richiede un adeguamento della dose.
Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici.
Non si prevede che crovalimab mostri interazioni farmacocinetiche con altri medicinali che interferiscono con gli enzimi metabolizzanti del citocromo P450 (CYP), poiché le vie di clearance delle immunoglobuline G (IgG) sono diverse da quelle delle piccole molecole.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati sull’uso di crovalimab nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali non evidenziano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che le IgG umane attraversano la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Sulla base del suo meccanismo d’azione, crovalimab può potenzialmente causare un’inibizione del complemento terminale nella circolazione fetale. Pertanto, nelle donne in gravidanza, l’uso di Piasky può essere preso in considerazione se le condizioni cliniche della donna rendono necessario il trattamento con crovalimab.
Allattamento
Non è noto se crovalimab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG1 umane vengono escrete nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Piasky tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il lattante e il beneficio della terapia per la madre.
Fertilità
Sull’effetto di crovalimab sulla fertilità umana, non sono disponibili dati clinici. I dati sugli animali, ottenuti da studi di tossicità a dosi ripetute, non hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Piasky non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni osservate sono state reazioni di tipo III mediate da immunocomplessi, (18,9% nei pazienti che provenivano da un trattamento con un altro inibitore del C5 a crovalimab), infezione delle vie respiratorie superiori (18,6%), piressia (13,5%), cefalea (10,9%) e reazione correlata a infusione (10,2%). Le reazioni avverse gravi osservate con maggiore frequenza sono state la reazione mediata da immunocomplessi di tipo III (4,0% nei pazienti che provenivano dal trattamento con un altro inibitore del C5 a crovalimab) e infezione polmonare (1,5%).
Nei 44 pazienti dello studio COMPOSER, in cui la durata mediana del trattamento era di 4,69 anni (intervallo: 0,4 ‑ 6,3 anni), i risultati di sicurezza ottenuti non hanno evidenziato alcun ulteriore problema di sicurezza associato all’uso a lungo termine di crovalimab.
Tabella delle reazioni avverse
Nei pazienti con EPN, la sicurezza di crovalimab è stata valutata in tre studi di Fase III, COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) e COMMODORE 1 (BO42161), nonché in uno studio di Fase I/II (COMPOSER, BP39144).
La Tabella 2 elenca le reazioni avverse che sono state osservate in associazione all’uso di crovalimab, in un’analisi aggregata dei 393 pazienti arruolati negli studi di Fase III, se non diversamente indicato. Sulla base dell’analisi dei dati aggregati di 393 pazienti, la durata mediana del trattamento per crovalimab è stata di 64 settimane (intervallo: 0,1-136,4 settimane).
Le reazioni avverse sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. La categoria di frequenza corrispondente di ogni reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Sommario delle reazioni avverse manifestatesi in pazienti trattati con Piasky
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse (MedDRA) | Categoria di frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
Infezione delle vie respiratorie superiori |
Molto comune |
| Infezione delle vie urinarie | Comune | |
| Nasofaringite | ||
| Infezione polmonare | ||
| Sepsi | Non comune | |
| Shock settico | ||
| Batteriemia | ||
| Pielonefrite | ||
| Infezione delle vie respiratorie | ||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazione mediata da immunocomplessi di tipo III* |
Molto comune |
| Ipersensibilità | Comune | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Comune |
| Diarrea | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia | Molto comune |
| Astenia | Comune | |
| Stanchezza | ||
| Reazione in sede di iniezione | Non comune | |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura |
Reazione correlata a infusione |
Molto comune |
| Reazione correlata a iniezione | Comune | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea | Comune |
* La reazione mediata da immunocomplessi di tipo III (nota anche come reazione di tipo III da immunocomplessi) è limitata ai pazienti che provengono da un altro inibitore del C5 a crovalimab o da crovalimab a un altro inibitore del C5. La frequenza di reazioni mediateda immunocomplessi di tipo III è riportata per un sottogruppo di N = 201 pazienti che sono transitati dal trattamento con un altro inibitore del C5 a crovalimab, con tassi di incidenza calcolati utilizzando questi N = 201 pazienti come denominatore. Vedere di seguito.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Negli studi di Fase III, il 19,4% (39 su 201) dei pazienti che sono transitati dal trattamento con eculizumab o ravulizumab a crovalimab, ha manifestato una reazione di tipo III da immunocomplessi (riportata come reazione mediata da immunocomplessi di tipo III). Di questi 39 pazienti, 2 hanno manifestato una seconda reazione mediata da immunocomplessi di tipo III dopo aver interrotto l’assunzione di crovalimab ed essere passati a ravulizumab. I segni e sintomi più comuni che sono stati osservati sono stati artralgia ed eruzione cutanea; altri sintomi osservati includono piressia, cefalea, mialgia, dolore addominale, astenia/stanchezza e neuropatia assonale. Nei pazienti che provenivano dal trattamento con eculizumab o ravulizumab a crovalimab, il tempo mediano all’insorgenza di una reazione mediata da immunocomplessi di tipo III, è stato di 1,6 settimane (intervallo: 0,7‑ 4,4 settimane), con il 5,1% dei pazienti (2 su 39) che ha manifestato una reazione mediata da immunocomplessi di tipo III, con un tempo all’insorgenza superiore a 4 settimane. La maggior parte dei casi di reazione mediata da immunocomplessi di tipo III, è stata transitoria, con una durata mediana di 1,7 settimane (intervallo 0,4‑34,1 settimane). La maggior parte dei pazienti ha manifestato un evento di grado 1 o 2 (23 pazienti su 39), mentre eventi di grado 3 si sono manifestati nel 8% (16 su 39) dei pazienti trattati con crovalimab transistati da eculizumab o ravulizumab. La maggior parte degli eventi si è risolta senza alcuna modifica del trattamento sperimentale con crovalimab.
Nello studio COMPOSER, tra i 26 pazienti che sono transitati da eculizumab a crovalimab, 2 pazienti hanno manifestato ognuno 1 evento avverso di reazione mediata da immunocomplessi di tipo III. Questi eventi sono stati lievi/moderati e non gravi. Un altro paziente ha sviluppato una lieve reazione mediata da immunocomplessi di tipo III dopo aver interrotto l’assunzione di crovalimab ed essere passato a un diverso inibitore del C5.
Immunogenicità
Nei due studi randomizzati di Fase III (COMMODORE 1 e COMMODORE 2) e in uno studio a braccio singolo di Fase III (COMMODORE 3), lo stato degli ADA è stato valutato in 392 pazienti. Di questi 392 pazienti, 118 (30,1%) erano positivi agli ADA. Tra i pazienti ADA-positivi e quelli ADA- negativi, non sono state osservate differenze nei tassi delle reazioni avverse tipicamente associate all’immunogenicità (come reazioni correlate a infusione, reazioni in sede di iniezione o ipersensibilità) (vedere paragrafo 5.1).
Immunogenicità con conseguente perdita di esposizione ed efficacia
I pazienti possono sviluppare ADA che possono interferire con l’esposizione a crovalimab. Dei 392 pazienti valutati per lo stato degli ADA, in 23 pazienti (5,9%), è stata osservata una perdita parziale o completa dell’esposizione, associata all’insorgenza di ADA; tra questi, 17 pazienti (4,3%) hanno manifestato una perdita dell’attività farmacologica che ha coinciso con una perdita dell’esposizione e con una perdita dell’efficacia, manifestatasi come perdita sostenuta del controllo dell’emolisi in 7 pazienti (1,8%).
In caso di segni clinici di perdita di efficacia, deve essere richiesta una tempestiva valutazione da parte di un medico (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni correlate a infusione e a iniezione
Negli studi di Fase III, il 10,2% dei pazienti trattati con crovalimab ha manifestato una reazione correlata a infusione. I segni e i sintomi più comunemente osservati sono stati cefalea (7,1%), eruzione cutanea (0,8%), capogiri (0,8%), dolore addominale (0,5%), eritema (0,5%), nausea (0,5%), piressia (0,5%) e parestesia (0,3%). Tutti gli eventi segnalati sono stati di Grado 1‑2.
Nei diversi studi di Fase III, l’8,4% dei pazienti trattati con crovalimab ha manifestato una reazione correlata a iniezione. I segni e i sintomi più comuni segnalati sono stati cefalea (2,5%), eritema in sede di iniezione (1,0%), dolore in sede di iniezione (1,0%) ed eruzione cutanea in sede di iniezione (1,0%). La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1‑2.
Infezioni da batteri capsulati
Sulla base del suo meccanismo d’azione, l’uso di crovalimab può potenzialmente aumentare il rischio di infezioni, in particolare quelle causate da batteri capsulati, inclusi Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipi A, C, W, Y e B, e Haemophilus influenzae (vedere paragrafo 4.4).
In tutti gli studi di Fase III, le infezioni con batteri capsulati osservate sono state quelle da Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (non altrimenti specificato), Haemophilus influenzae e Neisseria subflava, quest’ultima ha causato, in un paziente, un evento avverso di batteriemia.
Popolazione pediatrica
In 12 pazienti pediatrici con EPN di peso corporeo ≥ 40 kg (di età compresa tra 13 e 17 anni), inclusi negli studi COMMODORE 1, COMMODORE 2 e COMMODORE 3, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti con EPN. Nei pazienti pediatrici affetti da EPN, le reazioni avverse associate a crovalimab che sono state segnalate sono infezione delle vie respiratorie superiori (16,7%), infezione delle vie urinarie (16,7%), stanchezza (16,7%), piressia (16,7%), cefalea (8,3%), reazione correlata a infusione (8,3%) e reazione correlata a iniezione (8,3%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e occorre avviare un trattamento sintomatico adeguato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del complemento, codice ATC: L04AJ07 Meccanismo d’azione Crovalimab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato basato sull’immunoglobulina G1 (IgG1) che si lega specificamente con alta affinità al componente 5 (C5) del sistema del complemento, inibendone il clivaggio in C5a e C5b e prevenendo cosi la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC). Crovalimab causa l’inibizione dell’attività del complemento terminale. Nei pazienti con EPN, crovalimab inibisce l’emolisi intravascolare mediata dal complemento terminale.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici su pazienti affetti da EPN, a seguito del trattamento con crovalimab, è stata osservata un’inibizione concentrazione-dipendente dell’attività del complemento terminale. L’inibizione dell’attività del complemento terminale (CH50, come misurata attraverso immunodosaggio liposomico [LIA]) è stata immediatamente raggiunta entro la fine dell’infusione iniziale di crovalimab ed è stata generalmente mantenuta per tutta la durata del trattamento con crovalimab. Analogamente, le concentrazioni medie di C5 libero sono diminuite a livelli bassi (< 0,0001 g/L), rispetto al basale, e sono rimaste basse per tutto il periodo di trattamento.
I livelli di C5 libero e CH50 sono risultati simili tra i pazienti pediatrici e adulti trattati con crovalimab.
Efficacia e sicurezza clinica
Nei pazienti con EPN, la sicurezza e l’efficacia di crovalimab sono state valutate in uno studio di Fase III di non inferiorità (COMMODORE 2, BO42162) e supportate da evidenze cliniche ottenute da altri due studi di Fase III (COMMODORE 3, YO42311 e COMMODORE 1, BO42161).
In tutti gli studi di Fase III era richiesto che i pazienti fossero vaccinati contro Neisseria meningitidis entro 3 anni precedenti l’inizio del trattamento o entro 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con crovalimab. I pazienti vaccinati nelle 2 settimane precedenti l’inizio di crovalimab o dopo l’inizio del trattamento sperimentale hanno ricevuto una profilassi antibiotica appropriata dal momento in cui hanno iniziato Piasky fino ad almeno 2 settimane dopo la vaccinazione (vedere paragrafo 4.4 per avvertenze e precauzioni relative a un’infezione meningococcica grave). Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di infezione da Neisseria meningitidis nei 6 mesi precedenti lo screening e fino alla prima somministrazione del farmaco sperimentale.
Sono stati esclusi anche i pazienti con anamnesi positiva per trapianto allogenico di midollo osseo.
Negli studi di Fase III, Crovalimab è stato somministrato secondo la dose raccomandata descritta nel paragrafo 4.2. Qualora un paziente manifestasse segni e sintomi di EPN, sulla base del giudizio degli sperimentatori, erano consentite dosi di salvataggio di 340 mg di crovalimab, somministrate per via endovenosa; tuttavia, il disegno di questi studi non era volto a valutare l’impatto delle dosi di salvataggio sull’efficacia di crovalimab. Eculizumab è stato somministrato sulla base delle informazioni prescrittive locali, o in un Paese senza accesso a eculizumab commerciale (COMMODORE 2), successivamente eculizumab 600 mg è stato somministrato per via endovenosa, una volta alla settimana, per le prime 4 settimane, seguito da 900 mg ogni 2 settimane. Durante lo studio non erano consentite dosi di salvataggio di eculizumab.
Gli studi di Fase III comprendevano un periodo di trattamento primario di 24 settimane, dopo il quale i pazienti avevano la possibilità di continuare/passare a crovalimab, in un periodo di estensione.
Studio in pazienti con EPN naïve agli inibitori del complemento COMMODORE 2 (studio BO42162) COMMODORE 2 era uno studio clinico multicentrico di Fase III, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, disegnato per valutare, in pazienti con EPN non precedentemente trattati con un inibitore del complemento, l’efficacia e la sicurezza di crovalimab rispetto a eculizumab.
Duecentoquattro (204) pazienti (peso corporeo ≥ 40 kg) sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere crovalimab (n = 135) o eculizumab (n = 69). Inoltre, lo studio ha arruolato 6 pazienti pediatrici (di età < 18 anni e con peso corporeo ≥ 40 kg) in un braccio descrittivo per ricevere crovalimab (vedere paragrafo 5.1). I pazienti idonei presentavano, allo screening, un’elevata attività della malattia, dimostrata da un livello di LDH ≥ 2 limite superiore della norma (ULN) e dalla presenza di uno o più segni o sintomi correlati all’EPN negli ultimi 3 mesi: stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), anemia (emoglobina < 10 g/dL), anamnesi di un evento avverso vascolare maggiore (inclusa trombosi), disfagia, disfunzione erettile o anamnesi di trasfusione di emazie concentrate (pRBC) a causa di EPN.
La randomizzazione è stata stratificata sulla base del valore di LDH più recente (da ≥ 2 a ≤ 4 ULN, o > 4 ULN) e dell’anamnesi trasfusionale (0, da > 0 a ≤ 6, o > 6 unità di pRBC somministrate entro i 6 mesi precedenti la randomizzazione); le rispettive categorie di stratificazione erano bilanciate tra i bracci di trattamento.
Le caratteristiche demografiche e basali della popolazione randomizzata in studio erano generalmente bilanciate tra i bracci di trattamento e sono riportate nella Tabella 3.
Tabella 3: Caratteristiche demografiche e basali per lo studio COMMODORE 2 (popolazione randomizzata)
| Parametri | Crovalimab (N = 135) | Eculizumab (N = 69) |
|---|---|---|
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Età (anni) alla diagnosi di EPN Media (DS) Mediana (intervallo) |
35,8 (15,5) 31,0 (11,5 ‑ 74,7) |
37,4 (16,4) 32,1 (11,2 ‑ 76,8) |
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Età (anni) alla prima somministrazione del trattamento sperimentale* Media (DS) Mediana (intervallo) < 18 anni (n, %) 18-64 anni (n, %) ≥ 65 anni (n, %) |
40,5 (15,2) 36,0 (18 ‑ 76) 0 122 (90,4%) 13 (9,6%) |
41,9 (16,0) 38,0 (17 ‑ 78) 2 (2,9%) 58 (84,1%) 9 (13,0%) |
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Peso 40 < 100 kg (n, %) ≥ 100 kg (n, %) |
131 (97,0%) 4 (3,0%) |
66 (95,7%) 3 (4,3%) |
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Sesso Uomini (n, %) Donne, n (%) |
77 (57,0%) 58 (43,0%) |
35 (50,7%) 34 (49,3%) |
| Livelli di LDH al basale (x ULN) Mediana (intervallo) | 7,0 (2,0 ‑ 16,3) | 7,7 (2,0 ‑ 20,3) |
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Anamnesi di trasfusioni di pRBC nei 12 mesi precedenti lo screening Si (n, %) |
103 (77,4%) | 50 (73,5%) |
| Unità pRBC trasfuse nei 12 mesi precedenti lo screening Mediana (intervallo) | 3,8 (0 ‑ 43,5) | 3,0 (0 ‑ 41,0) |
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Dimensione totale del clone granulocitario EPN (%) Mediana (intervallo) |
91,4 (5,8 – 100,0) | 93,6 (6,8 – 99,9) |
| Dimensione totale del clone monocitario EPN (%) Mediana (intervallo) | 90,9 (42,5 ‑ 99,9) | 95,1 (41,5 ‑ 99,9) |
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Dimensione totale del clone eritrocitario EPN (%) Mediana (intervallo) |
25,3 (3,5 ‑ 96,0) | 44,6 (0,1 ‑ 88,9) |
| Livelli di emoglobina al basale (g/L) Mediana (IQR) | 85,0 (77,0 ‑ 93,0) | 87,0 (81,0 ‑ 97,0) |
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Anamnesi di anemia aplastica Si (n, %) |
53 (39,3%) | 26 (37,7%) |
| Anamnesi di sindrome mielodisplastica Si (n, %) | 6 (4,4%) | 6 (8,7%) |
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Anamnesi di evento avverso vascolare maggiore (MAVE) Si (n, %) |
21 (15,6%) | 10 (14,5%) |
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Medicinali al basale** Anticoagulanti (n, %) Steroidi (n, %) Terapia immunosoppressiva, n (%) |
35 (25,9%) 46 (34,1%) 23 (17,0%) |
17 (24,6%) 25 (36,2%) 13 (18,8%) |
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Segni o sintomi correlati all’EPN nei 3 mesi precedenti lo screening Dolore addominale Anemia Disfagia Disfunzione erettile Stanchezza |
21 (15,6%) 109 (80,7%) 8 (5,9%) 13 (9,6%) 113 (83,7%) |
11 (15,9%) 57 (82,6%) 2 (2,9%) 4 (5,8%) 63 (91,3%) |
| Parametri |
Crovalimab (N = 135) |
Eculizumab (N = 69) |
|---|---|---|
| Emoglobinuria | 79 (58,5%) | 45 (65,2%) |
| MAVE (inclusa trombosi) | 9 (6,7%) | 5 (7,2%) |
| Respiro affannoso (dispnea) | 29 (21,5%) | 14 (20,3%) |
Nota: IQR = intervallo interquartile.
* Due pazienti adolescenti (entrambi di 17 anni) sono stati randomizzati nel braccio eculizumab prima dell’apertura del braccio pediatrico descrittivo separato. Entrambi i pazienti sono passati a crovalimab nel periodo di estensione dopo aver completato il periodo di trattamento primario; un paziente aveva ancora < 18 anni, mentre l’altro aveva compiuto 18 anni al momento del primo trattamento con crovalimab. Vedere sotto “Popolazione pediatrica” **Include i medicinali che erano stati iniziati prima dell’inizio del trattamento sperimentale e che erano stati interrotti prima dell’inizio del trattamento sperimentale o erano ancora in corso al momento dell’inizio del trattamento in studio.
L’obiettivo primario dello studio era di valutare l’efficacia di crovalimab rispetto a eculizumab, sulla base della valutazione di non inferiorità (NI) dei seguenti obiettivi co-primari (co-primary endpoints): controllo dell’emolisi, misurata dalla percentuale media di pazienti con LDH ≤ 1,5 volte l’ULN dalla 5a settimana alla 25a settimana; e la percentuale di pazienti che hanno evitato le trasfusioni, definiti come pazienti liberi da trasfusioni di pRBC, dal basale fino alla 25a settimana. Gli obiettivi secondari (secondary end-points) di efficacia comprendevano la percentuale di pazienti con emolisi episodica, la percentuale di pazienti con emoglobina stabilizzata e la variazione della stanchezza (misurata dalla scala FACIT [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy]-Fatigue) dal basale alla 25a settimana.
Crovalimab è risultato non inferiore rispetto a eculizumab sia per gli obiettivi co-primari (co-primary endpoints) di controllo dell’emolisi e di prevenire le trasfusioni sia per gli obiettivi secondari (secondary endpoints) di stabilizzazione dell’emoglobina ed emolisi episodica (Figura 1). La Figura 2 mostra la percentuale di pazienti con LDH ≤ 1,5 volte ULN dal basale fino alla 25a Settimana.
Figura 1: Risultati degli obiettivi co-primari e secondari (co-primary and secondary endpoints), nello studio (COMMODORE 2, popolazione dell’analisi primaria) Crovalimab Eculizumab Differenza2
Non (N = 134)1
(N = 69)
(IC 95%)
inferiorità
Trasfusioni evitate (%)
65,7 68,1
2,8 Si <.. image removed ..> (‑15,7, 11,1)
Controllo dell’emolisi (odds ratio)
Stabilizzazione dell’emoglobina (%)
<.. image removed ..> 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0
79,3 79,0
63,4 60,9
Odds ratio 3
(IC 95%)
1,02 Si
(0,57, 1,82)
Differenza2 (IC 95%) 2,2 Si
(-11,4, 16,3)
Emolisi episodica (%)
<.. image removed ..> A favore di eculizumab A favore di crovalimab
10,4 14,5 3,9 Si (-5,3, 14,8)
Nota: i triangoli indicano i margini di non inferiorità, mentre i cerchi indicano le stime puntuali. IC = intervallo di confidenza;
1 Un paziente randomizzato a crovalimab non aveva livelli di LDH post-basali e non è stato incluso nell’analisi primaria di efficacia.
2 Differenza calcolata come crovalimab meno eculizumab
3 Odds ratio calcolato come probabilità per crovalimab diviso probabilità per eculizumab Figura 2: Percentuale di pazienti con LDH ≤ 1,5 x ULN dal basale fino alla 25a Settimana, con IC al 95% (COMMODORE 2, popolazione dell’analisi primaria) <.. image removed ..> Percentuale di pazienti con LDH
≤ 1,5xULN, %
BL Settimane
Eculizumab Crovalimab
Eculizumab (N = 69) Crovalimab (N = 134)
Studi in pazienti con EPN precedentemente trattati con una terapia con un inibitore del complemento C5 COMMODORE 1 (studio BO42161) – Pazienti randomizzati che hanno effettuato il passaggio da eculizumab COMMODORE 1 era uno studio clinico multicentrico di Fase III, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, volto a valutare sicurezza, farmacodinamica, farmacocinetica ed efficacia esplorativa di crovalimab in pazienti che passavano da un’altra terapia con un inibitore del complemento C5.
L’obiettivo primario dello studio era la valutazione della sicurezza (vedere paragrafo 4.8). 89 pazienti sono stati randomizzati nel rapporto 1:1 per ricevere crovalimab (n= 45) o eculizumab (n = 44). I pazienti erano considerati eleggibili all’arruolamento nei bracci randomizzati se stavano passando da dosi approvate di eculizumab e, allo screening, avevano il controllo dell’emolisi, definito da un livello di LDH ≤ 1,5 ULN. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che avevano manifestato un evento avverso vascolare maggiore (MAVE) nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco sperimentale. La randomizzazione è stata stratificata sulla base all’anamnesi trasfusionale del paziente (se un paziente aveva ricevuto una trasfusione di pRBC nei 12 mesi precedenti la randomizzazione).
Le caratteristiche demografiche e basali della popolazione randomizzata in studio erano bilanciate tra i bracci di trattamento. Il valore mediano di LDH al basale era 1,01 ULN (intervallo: 0,6-1,7) per crovalimab e 0,96 ULN (intervallo: 0,7-1,9) per eculizumab. La percentuale di pazienti con anamnesi trasfusionale nei 12 mesi precedenti lo screening era del 22,7% nel braccio crovalimab e del 25% nel braccio eculizumab, con una media (DS) di 1,6 (3,7) e 2,3 (5,4) unità di pRBC trasfuse, rispettivamente, nei bracci crovalimab ed eculizumab. Al basale, le dimensioni mediane (intervallo) del clone EPN degli eritrociti totali, dei monociti e dei granulociti nel braccio crovalimab rispetto ai bracci eculizumab erano le seguenti: 44,6% (2,6 – 100) rispetto a 54,2% (1,3 – 100), 88,6% (13,8 – 100) rispetto a 96,4% (7,6 – 99,9) e 88,1% (5,2 – 100) rispetto a 95,7% (7,9 – 99,9).
Su 89 pazienti randomizzati, l’efficacia è stata valutata in modo esplorativo in 76 (n = 39 per crovalimab e n = 37 per eculizumab), arruolati almeno 24 settimane prima della data limite per l’analisi primaria. Nel complesso, i risultati degli obiettivi di efficacia esplorativi (exploratory efficacy endpoints) hanno mostrato che i pazienti che passavano alla terapia con crovalimab provenendo da quella con eculizumab, mantenevano il controllo della malattia. La percentuale media di pazienti che hanno mantenuto il controllo dell’emolisi, dal basale alla 25a Settimana, è stata del 92,9% [IC al 95%: 86,6; 96,4] per i pazienti randomizzati a crovalimab e del 93,7% [IC al 95%: 87,3; 97,0] per i pazienti randomizzati a eculizumab. Le trasfusioni evitate sono state osservate nel 79,5% [IC al 95%: 63,1; 90,1] dei pazienti randomizzati a crovalimab e nel 78,4% [IC al 95%: 61,3; 89,6] dei pazienti randomizzati a eculizumab.
COMMODORE 1 (studio BO42161) e COMMODORE 2 (studio BO42162) – Pazienti che hanno effettuato il passaggio clinicamente stabili Dati supportivi di pazienti clinicamente stabili che hanno effettuato il passaggio da eculizumab sono stati riportati nei pazienti degli studi COMMODORE 1 (25 pazienti valutabili per l’efficacia) e COMMODORE 2 (29 pazienti valutabili per l’efficacia) che erano stati trattati con eculizumab per almeno 24 settimane nel periodo di trattamento primario e che avevano al basale un LDH ≤ 1,5 volte l’ULN al momento del passaggio a crovalimab.
L’efficacia è stata valutata nei pazienti che erano stati esposti a crovalimab per almeno 24 settimane (o che avevano interrotto il trattamento prima di aver raggiunto 24 settimane di trattamento). Negli studi COMMODORE 1 e COMMODORE 2, la percentuale media di pazienti clinicamente stabili che hanno effettuato il passaggio e che hanno mantenuto il controllo dell’emolisi, dal basale del passaggio fino alla 25a Settimana del passaggio è stata, rispettivamente, del 98,7% [IC al 95%: 96,2; 99,5] e del 95,3% [IC al 95%: 89,5; 97;9]. Rispettivamente l’80,0% [IC al 95%: 58,70; 92,39] e l’86,2% [IC al 95: 67,43; 95,49] dei pazienti clinicamente stabili che hanno effettuato il passaggio, ha evitato la trasfusione. Nello studio COMMODORE 1, durante il periodo di trattamento primario, i risultati dei pazienti clinicamente stabili che hanno effettuato il passaggio da eculizumab erano in linea con i risultati dei pazienti randomizzati al passaggio a eculizumab .
Inoltre, nel braccio non randomizzato dello studio COMMODORE 1, dei 19 pazienti clinicamente stabili che provenivano da ravulizumab 95,8% [95%CI: 89,11; 98,43], hanno mantenuto il controllo dell’emolisi e 57,9% [95% CI: 33,97; 78,88] pazienti hanno evitato la trasfusione dal basale alla 25a Settimana.
Immunogenicità
Come con tutte le proteine utilizzate a scopo terapeutico, esiste la possibilità di una risposta immunitaria a crovalimab.
I risultati del saggio di immunogenicità dipendono in larga misura da diversi fattori, tra cui sensibilità e specificità, metodologia, trattamento del campione, momento di prelievo del campione, medicinali concomitanti e malattia sottostante. Per questi motivi, il confronto tra l’incidenza di anticorpi anti- crovalimab e l’incidenza di anticorpi contro altri prodotti può essere fuorviante.
Nello studio di Fase III COMMODORE 2, lo sviluppo di anticorpi antifarmaco (ADA) originati dal trattamento è stato osservato nel 35,0% (49/140) dei pazienti naïve al trattamento che hanno ricevuto crovalimab e nel 38,2% (26/68) dei pazienti che sono transitati dal trattamento con un altro inibitore di C5 a crovalimab. Nei pazienti naïve al trattamento, il tempo mediano allo sviluppo del primo ADA post-basale è stato di 16,1 settimane (intervallo: da 1,1 a 72,3 settimane) mentre nei pazienti precedentemente trattati con un altro inibitore del C5 è stato di 16,6 settimane (intervallo: da 2,1 a 36,3 settimane). In tutti gli studi di Fase III, l’incidenza di ADA originati dal trattamento è stata del 35,1% (67 pazienti su 191) e del 25,4% (51 pazienti su 201), rispettivamente, nei pazienti naïve al trattamento e nei pazienti che sono transitati dal trattamento con un altro inibitore di C5 a crovalimab.
Nei diversi studi di Fase III, nei pazienti ADA-positivi, gli andamenti mediani concentrazione-tempo sono stati leggermente inferiori rispetto ai pazienti ADA-negativi. Nonostante questo effetto, in più dell’80% dei pazienti ADA-positivi le concentrazioni si sono mantenute al di sopra di 100 µg/mL (soglia per l’inibizione completa del complemento terminale). Nella maggior parte dei pazienti la presenza di ADA non era associata a un impatto clinicamente significativo su farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia. Tuttavia, su 392 pazienti sottoposti all’esame per lo stato degli ADA, in 23 pazienti (5,9%) è stata osservata una perdita parziale o completa dell’esposizione associata all’insorgenza degli ADA; tra questi, 17 pazienti (4,3%) ADA-positivi hanno manifestato una perdita dell’attività farmacologica (sulla base di CH50 o C5 libero) coincidente con una perdita di esposizione, con una perdita di efficacia che si manifesta come perdita sostenuta del controllo dell’emolisi in 7 pazienti (1,8%). Non c’è stata evidenza di un impatto clinico dello stato degli ADA sul profilo di sicurezza di Piasky (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica
Dieci pazienti pediatrici (con peso corporeo ≥ 40 kg) trattati con crovalimab nello studio COMMODORE 2 (n = 7; 13 ‑ 17 anni) e nello studio COMMODORE 3 (n = 3; 15 ‑ 17 anni) erano valutabili per l’efficacia.
Nove pazienti erano naïve al trattamento e 1 paziente è transitato da eculizumab a crovalimab nel periodo di estensione. Tutti i pazienti pediatrici, sulla base del peso corporeo, hanno ricevuto la stessa dose dei pazienti adulti . Tutti i 9 pazienti naïve al trattamento hanno raggiunto il controllo dell’emolisi (definito come LDH ≤ 1,5 x ULN) entro la 4a Settimana e questo è stato mantenuto in 7 pazienti, a ogni visita, dal basale alla 25a Settimana; nel periodo di estensione, il paziente che è passato da eculizumab a crovalimab ha mantenuto il controllo dell’emolisi per tutte le 24 settimane di trattamento. Dei 10 pazienti pediatrici, sette hanno evitato le trasfusioni e stabilizzato l’emoglobina, mentre nessun paziente ha manifestato l’insorgenza di emolisi episodica durante il periodo di trattamento di 24 settimane.
Nel complesso, nei pazienti pediatrici affetti da EPN, l’effetto del trattamento con crovalimab è stato simile a quello osservato nei pazienti adulti affetti da EPN.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Piasky in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con EPN (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di crovalimab è stata definita sia in volontari sani che in pazienti con EPN. La farmacocinetica è stata definita con metodi di analisi farmacocinetica non lineari ad effetti misti, basati su un database aggregato composto rispettivamente da 9 volontari sani, 210 pazienti naïve al trattamento e 211 pazienti che sono transitati da un precedente trattamento con un altro inibitore del C5 a crovalimab.
L’andamento concentrazione-tempo di crovalimab è meglio descritto utilizzando un modello aperto a due compartimenti, con eliminazione di primo ordine e una costante di assorbimento sottocutaneo di primo ordine. In pazienti che sono transitati dal trattamento con un altro inibitore del C5 a crovalimab, per descrivere l’aumento transitorio della clearance dovuto alla formazione di immunocomplessi osservati, è stato aggiunto un ulteriore parametro della clearance che varia in funzione del tempo e che è diminuito in modo esponenziale con il tempo. Allo stato stazionario (steady state), ci si aspetta un’esposizione simile tra i pazienti naïve al trattamento e quelli che cambiano terapia.
Assorbimento
La costante del tasso di assorbimento è stata stimata pari a 0,126 giorni-1 [CV%: 38,3]. Dopo la somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità è stata stimata pari all’83,0% [CV%: 116].
Distribuzione
Il volume centrale di distribuzione è stato stimato essere di 3,23 L [CV%: 22,4] e il volume periferico di distribuzione è stato stimato essere di 2,32 L [CV%: 70,6].
Il piccolo volume di distribuzione indica che crovalimab è probabilmente distribuito principalmente nel siero e/o nei tessuti riccamente vascolarizzati.
Biotrasformazione
Il metabolismo di crovalimab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi IgG sono principalmente catabolizzati attraverso proteolisi lisosomiale e quindi eliminati o riutilizzati dall’organismo.
Eliminazione
La clearance è stata stimata in 0,0791 L/die [CV%: 20,6]. L’emivita terminale di crovalimab è stata stimata essere di 53,1 giorni [CV%: 39,9], ossia un periodo più lungo rispetto ad altri anticorpi IgG umanizzati. Questa lunga emivita è compatibile con le proprietà di riciclaggio di crovalimab.
Popolazioni speciali
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con crovalimab in popolazioni speciali. Il peso corporeo si è rivelato essere una covariata significativa, con clearance e volumi di distribuzione in aumento e riduzione dell’esposizione a crovalimab con l’aumentare del peso corporeo. Pertanto, la posologia di crovalimab è basata sul peso corporeo del paziente (vedere paragrafo 4.2).
Dopo l’inclusione del peso corporeo nel modello, le analisi farmacocinetiche di popolazione nei pazienti con EPN hanno mostrato che l’età (13-85 anni) e il sesso non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di crovalimab. Non sono necessari ulteriori adeguamenti della dose.
È stato anche mostrato che l’etnia non ha un impatto sulla farmacocinetica di crovalimab; tuttavia, i dati sono limitati nei pazienti pazienti neri e pertanto non sono considerati conclusivi in questa popolazione.
Anziani
In pazienti di età ≥ 65 anni non sono stati condotti studi dedicati per analizzare la farmacocinetica di crovalimab, tuttavia 46 (10,9%) pazienti anziani con EPN sono stati arruolati negli studi clinici, inclusi 35 pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni, 10 pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni e 1 paziente di età ≥ 85 anni. I dati ottenuti negli studi clinici sull’EPN indicano che, nei pazienti di età ≥ 65 anni, l’esposizione è paragonabile a quella dei pazienti più giovani in altri gruppi di età; tuttavia, a causa dei dati limitati nei pazienti di età ≥ 85 anni, la farmacocinetica di crovalimab in questi pazienti non è nota.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale non sono stati condotti studi dedicati per analizzare la farmacocinetica di crovalimab; tuttavia, i dati ottenuti negli studi clinici sull’EPN (62 [14,7%] pazienti con compromissione renale lieve, 38 [9%] pazienti con compromissione renale moderato e 4 [1%] pazienti con compromissione renale grave) indicano che nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave, l’esposizione è paragonabile a quella dei pazienti senza compromissione renale.
Tuttavia, negli studi clinici sull’EPN sono stati ottenuti dati limitati per i pazienti con compromissione renale grave.
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica non sono stati condotti studi dedicati; tuttavia, i dati ottenuti negli studi clinici sull’EPN indicano che, nei pazienti con compromissione epatica lieve (46 [11%] secondo la valutazione basata sui livelli di alanina aminotransferasi), l’esposizione è paragonabile a quella dei pazienti senza compromissione epatica. Nei pazienti affetti da EPN con compromissione epatica da moderata (0 [0%]) a grave (1 [0,23%]), sono disponibili dati limitati di farmacocinetica; pertanto, l’impatto di una compromissione epatica moderata o grave sulla farmacocinetica di crovalimab non è noto e non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
In 12 pazienti pediatrici (di età compresa tra 13 e 17 anni), i dati ottenuti negli studi clinici sulla EPN indicano che, nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, con un peso di 40 kg o superiore, l’esposizione è risultata paragonabile a quella dei pazienti adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (compresi gli obiettivi farmacologici di sicurezza) e tossicità riproduttiva e dello sviluppo, i dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo correlati al trattamento con crovalimab.
Genotossicità
Non sono stati condotti studi dedicati per stabilire il potenziale genotossico di crovalimab.
Non si prevede che gli anticorpi monoclonali interagiscano direttamente con il DNA o altro materiale cromosomico.
Carcinogenicità
Non sono stati condotti studi in grado di definire il potenziale carcinogeno di crovalimab. La valutazione delle evidenze disponibili relative agli effetti farmacodinamici e ai dati di tossicologia animale non indica un potenziale carcinogeno di crovalimab.
Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo
La somministrazione ripetuta di crovalimab a scimmie cinomolghe gravide, durante il periodo di gestazione, non ha indotto tossicità materna e non ha influenzato l’esito della gravidanza. Durante i 6 mesi del periodo post-natale, non sono stati osservati effetti su vitalità, crescita e sullo sviluppo dei neonati.
Fertilità
Nelle scimmie cinomolghe, a seguito di somministrazioni ripetute di crovalimab per un periodo fino a 6 mesi, non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili . Non sono stati condotti studi separati sulla fertilità negli animali con crovalimab.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Istidina Acido aspartico Arginina cloridrato Polossamero 188 Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino integro
3 anni.
Una volta tolto dal frigorifero, il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 30 °C), nell’imballaggio esterno, per non più di 7 giorni.
Soluzione diluita per infusione endovenosa
Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione diluita per infusione endovenosa deve essere utilizzata immediatamente. Se il medicinale non viene usato subito, i tempi e le condizioni di conservazione del medicinale durante l’utilizzo sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.
Se la soluzione diluita viene preparata in condizioni asettiche controllate e validate, il medicinale può essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e a temperatura ambiente (fino a 30 °C). Le condizioni di conservazione dettagliate della soluzione per infusione preparata, a seconda del tipo di sacche per infusione utilizzate, sono riportate nella Tabella 4.
Tabella 4: condizioni di conservazione per la soluzione per infusione preparata in condizioni asettiche
| Sacche per infusione | Condizioni di conservazione |
|---|---|
| PO/PE/PP |
Fino a 30 giorni (2 °C e 8 °C), proteggere dalla luce e fino a 24 ore a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C) in condizioni di luce ambientale. Proteggere dalla luce solare diretta. |
| PVC |
Fino a 12 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C protetto dalla luce e fino a 12 ore a temperatura ambiente (fino a 30 °C) in condizioni di luce ambientale. Proteggere dalla luce solare diretta. |
poliolefine (PO), polietilene (PE), polipropilene (PP), polivinile cloruro (PVC)
Soluzione non diluita per iniezione sottocutanea
Dal punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.Se non viene utilizzato immediatamente, il periodo di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione del medicinale prima dell’utilizzo sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e di norma non si dovrebbero superare le 24 ore a 2°C-8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.
Se Piasky viene trasferito dal flaconcino alla siringa, in condizioni asettiche controllate e validate, il medicinale nella siringa con cappuccio può essere conservato in frigorifero a 2 °C-8 °C per un massimo di 14 giorni protetto dalla luce e a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C), per un massimo di 24 ore in condizioni di luce ambientale.
La soluzione di Piasky deve essere protetta dalla luce solare diretta.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flaconcino integro Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione della soluzione diluita per infusione endovenosa e della soluzione non diluita per iniezione sottocutanea, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Soluzione iniettabile o per infusione in flaconcino monouso da 2 mL (vetro di Tipo I), con tappo (gomma) e sigillo (alluminio).
Ogni confezione contiene un flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il flaconcino di Piasky è esclusivamente monouso.
Piasky deve essere usato diluito per infusione endovenosa o non diluito per iniezione sottocutanea.
Piasky, prima della somministrazione, deve essere visivamente ispezionato per assicurarsi che non siano presenti particelle o alterazione della colorazione. Piasky è una soluzione da limpida a fortemente opalescente, da quasi incolore a giallo-brunastra. Piasky non deve essere utilizzato se il medicinale appare torbido, presenta alterazioni del colore o contiene particelle.
Somministrazione endovenosa
Piasky deve essere preparato con tecnica asettica da un operatore sanitario. La soluzione di Piasky deve essere diluita in una soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) prima della somministrazione. Durante la somministrazione, deve essere utilizzato un filtro in linea da 0,2 μm con il set per infusione.
Durante la somministrazione endovenosa deve essere usata una linea di infusione dedicata.
Diluizione
Prelevare con una siringa sterile il volume richiesto di Piasky dal flaconcino (vedere Tabella 5) e diluirlo nella sacca per infusione. Per raggiungere il volume richiesto di Piasky da aggiungere alla sacca per infusione, devono essere utilizzati più flaconcini. Eliminare l’eventuale quantità inutilizzata rimasta nel flaconcino.
La diluizione di Piasky in sacche per infusione contenenti soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), deve essere compresa nell’intervallo 4-15 mg/mL (concentrazione finale dopo diluizione).
Possono essere utilizzate sacche per infusione endovenosa da 100 mL o 250 mL.
Tabella 5: Esempio di determinazione del volume della dose
| Dose (mg) |
Concentrazione nella sacca (mg/mL) |
Volume di Piasky in soluzione di sodio cloruro allo 0,9%2 (mL) |
Dimensione delle sacche per infusione (mL) |
|---|---|---|---|
| 1.000 | 4 | 5,9 | 250 |
| 1.500 | 6 | 8,8 | 250 |
| 1.000 | 10 | 5,9 | 100 |
| 1.500 | 15 | 8,8 | 100 |
* Ogni flaconcino da 340 mg contiene un volume di riempimento nominale di 2,0 mL
Miscelare delicatamente la sacca per infusione capovolgendola lentamente. Non agitare.
Ispezionare la sacca per infusione per escludere la presenza di particelle. In caso di presenza di particelle, eliminare la sacca.
Il lavaggio della linea di infusione è necessario per assicurare la somministrazione completa dell’intera dose.
Non sono state osservate incompatibilità tra Piasky e le sacche per infusione endovenosa con materiali che vengono in contatto con il prodotto a base di polivinile cloruro (PVC) o poliolefine (PO) come polietilene (PE) o polipropilene (PP). Inoltre, non sono state osservate incompatibilità con i set o gli ausili per infusione realizzati con materiali a contatto con il prodotto a base di PVC, PE, poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS), policarbonato (PC) o politetrafluoroetilene (PTFE).
Per le condizioni di conservazione delle sacche infusionali, vedere paragrafo 6.3. Somministrazione sottocutanea Piasky deve essere usato non diluito e deve essere preparato con tecnica asettica. Per prelevare la soluzione di Piasky dal flaconcino e iniettarla per via sottocutanea sono necessari una siringa, un ago per il trasferimento e un ago per iniezione.
Ogni iniezione deve avere un volume di 2 mL, corrispondente a 340 mg. Per ogni iniezione deve essere usata una siringa da 2 mL o 3 mL. Una dose di 680 mg viene raggiunta effettuando due iniezioni sottocutanee consecutive da 340 mg. La dose di 1.020 mg viene raggiunta eseguendo tre iniezioni sottocutanee consecutive da 340 mg.
Siringa da 2 mL o 3 mL
Criteri: siringa trasparente in polipropilene o policarbonato con punta Luer-Lock (nel caso non disponibile localmente, può essere utilizzata una siringa con punta Luer Slip), sterile, monouso, priva di lattice e apirogena.
Ago di trasferimento
Criteri: acciaio inossidabile, sterile, preferibilmente di calibro 18 G con smusso singolo a circa 45 gradi per ridurre il rischio di lesioni da puntura d’ago, oppure ago standard di calibro 21 G come alternativa, monouso, senza lattice e apirogeno. Si raccomanda l’uso di un ago di trasferimento senza filtro.
Ago per iniezione
Criteri: ago ipodermico, acciaio inossidabile, sterile, calibro 25 G, 26 G o 27 G, lunghezza da 9 a 13 mm, monouso, privo di lattice e apirogeno che, preferibilmente, includa la protezione dell’ago di sicurezza.
Per ulteriori informazioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 4.2.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
I seguenti punti devono essere strettamente osservati al fine di utilizzare e smaltire le siringhe e altri oggetti affilati: Aghi e siringhe non devono mai essere riutilizzati o condivisi con altri.
Mettere tutti gli aghi e le siringhe utilizzati in un contenitore per rifiuti taglienti (contenitore di smaltimento a prova di foratura).
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1848/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: