Upstaza

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Upstaza: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Upstaza 2,8 × 10¹¹ genomi vettoriali (vg)/0,5 mL soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Descrizione generale

Eladocagene exuparvovec è un medicinale per terapia genica che esprime l’enzima decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (AADC) umano.

Si tratta di un vettore ricombinante non replicante basato sul virus adeno-associato di sierotipo 2 (AAV2) contenente il cDNA del gene della dopa decarbossilasi (DDC) umana, controllato dal promotore immediato-precoce del citomegalovirus.

Eladocagene exuparvovec è prodotto nelle cellule renali embrionali umane mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino monodose contiene 2,8 × 10¹¹ vg di eladocagene exuparvovec in 0,5 mL estraibili di soluzione. Ogni mL di soluzione contiene 5,6 × 10 ¹¹ vg di eladocagene exuparvovec.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per infusione.

Dopo lo scongelamento, la soluzione per infusione si presenta come un liquido da chiaro a leggermente opaco, da incolore a bianco pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Upstaza è indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 18 mesi con una diagnosi di deficit di decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (AADC) confermata dal punto di vista clinico, molecolare e genetico e con fenotipo severo (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere somministrato in un centro specializzato in neurochirurgia stereotassica da un neurochirurgo qualificato, in condizioni asettiche controllate.

Posologia

I pazienti riceveranno una dose totale di 1,8 × 10¹¹ vg, somministrata sotto forma di quattro infusioni da 0,08 mL (0,45 × 10¹¹ vg) (due per putamen).

La posologia è la stessa per l’intera popolazione coperta dall’indicazione.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di eladocagene exuparvovec nei bambini di età inferiore ai 18 mesi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

L’esperienza in pazienti di età pari o superiore a 12 anni è limitata. La sicurezza e l’efficacia di eladocagene exuparvovec in questi pazienti non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati al paragrafo 5.1. Non deve essere preso in considerazione nessun aggiustamento della dose.

Compromissione epatica e renale

La sicurezza e l’efficacia di eladocagene exuparvovec in pazienti con compromissione epatica e renale non sono state valutate.

Immunogenicità

Non esistono dati di sicurezza o di efficacia per i pazienti i cui livelli pre-trattamento di anticorpi neutralizzanti anti-AAV2 erano > 1:20 (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Intraputaminale

Preparazione

Upstaza è una soluzione per infusione sterile che richiede lo scongelamento e la preparazione da parte della farmacia ospedaliera prima della somministrazione.

Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Upstaza, vedere paragrafo 6.6.

Somministrazione neurochirurgica

Upstaza è un flaconcino monouso somministrato per infusione intraputaminale bilaterale in due siti per putamen nel corso di un’unica sessione chirurgica. Vengono eseguite quattro infusioni separate di pari volume nel putamen anteriore destro, nel putamen posteriore destro, nel putamen anteriore sinistro e nel putamen posteriore sinistro.

Per le istruzioni sulla preparazione della sala operatoria per l’infusione di Upstaza, vedere paragrafo 6.6.

I siti target di infusione sono definiti secondo lo standard della pratica neurochirurgica stereotassica. Upstaza viene somministrato come infusione bilaterale (2 infusioni per putamen) mediante cannula intracranica. I 4 target finali per ciascuna traiettoria devono essere definiti come 2 mm dorsale verso (sopra) i punti di destinazione anteriore e posteriore nel piano medio-orizzontale (Figura 1).

Figura 1 I quattro punti target per i siti di infusione

<.. image removed ..><.. image removed ..> Una volta completata la registrazione stereotassica, deve essere segnato sul cranio il punto di ingresso. L’accesso chirurgico deve essere eseguito attraverso le ossa del cranio e la dura madre.

La cannula di infusione viene posizionata nel punto designato del putamen, utilizzando strumenti stereotassici, in base alle traiettorie programmate. Si noti che la cannula di infusione viene posizionata e l’infusione eseguita separatamente per ciascun putamen.

Upstaza viene infuso a una velocità di 0,003 mL/min in ciascuno dei 2 punti target del rispettivo putamen; vengono infusi 0,08 mL di Upstaza per sito putaminale, per un numero complessivo di 4 infusioni e per un volume totale di 0,320 mL (o 1,8 × 10¹¹ vg).

A partire dal primo sito target, la cannula viene inserita attraverso un foro praticato col trapano nel putamen e poi lentamente ritirata, in modo tale da distribuire gli 0,08 mL di Upstaza lungo la traiettoria programmata e ottimizzare la distribuzione nel putamen.

Dopo la prima infusione, la cannula viene ritirata e poi reinserita nel successivo punto target. La stessa procedura viene ripetuta anche per gli altri 3 punti target (anteriore e posteriore di ciascun putamen).

Dopo le procedure standard di chiusura neurochirurgica, il paziente viene quindi sottoposto a una tomografia computerizzata postoperatoria per verificare che non vi siano complicanze (ovvero emorragie).

Il paziente deve risiedere nelle immediate vicinanze dell’ospedale in cui è stata eseguita la procedura per un minimo di 48 ore successive a quest’ultima. Il paziente potrà tornare a casa, dopo la procedura, previo parere del medico curante. L’assistenza post-trattamento deve essere gestita dal neurologo pediatrico di riferimento e con il neurochirurgo. Il paziente dovrà sottoporsi a un controllo 7 giorni dopo l’intervento chirurgico per garantire che non siano insorte complicanze. Una seconda visita di controllo dovrà essere effettuata a 2 settimane di distanza (ovvero 3 settimane dopo l’intervento chirurgico) per monitorare il decorso post- chirurgico e l’insorgenza di eventi avversi.

Ai pazienti sarà offerta la possibilità di arruolarsi in un registro al fine di valutare ulteriormente la sicurezza a lungo termine e l’efficacia del trattamento in normali condizioni di pratica clinica.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Per la preparazione e l’infusione di Upstaza devono essere sempre utilizzate tecniche asettiche adeguate.

Monitoraggio

I pazienti in trattamento con terapia genica devono essere attentamente monitorati rispetto a complicanze correlate alla procedura, complicanze correlate alla malattia sottostante e rischi associati all’anestesia generale durante il periodo perioperatorio. I pazienti potrebbero manifestare una riacutizzazione dei sintomi del deficit di AADC sottostante, quale conseguenza dell’intervento chirurgico e dell’anestesia (vedere paragrafo 4.8).

I sintomi autonomici e serotoninergici da deficit di AADC potrebbero persistere dopo il trattamento con eladocagene exuparvovec.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Immunogenicità

Non sono disponibili dati su eladocagene exuparvovec in pazienti con livelli di anticorpi anti- AAV2 > 1:20 prima del trattamento.

Perdite di liquido cerebrospinale

Le perdite di liquido cerebrospinale (LCS) si verificano in presenza di una lacerazione o di un foro nelle meningi che circondano il cervello o il midollo spinale, il che permette al LCS di fuoriuscire. Upstaza viene somministrato mediante infusione intraputaminale bilaterale utilizzando fori praticati con il trapano, pertanto, può verificarsi la fuoriuscita di LCS dopo l’intervento. I pazienti sottoposti a trattamento con eladocagene exuparvovec devono essere attentamente monitorati dopo la somministrazione per individuare eventuali fuoriuscite di LCS, in particolare in relazione al rischio di meningite ed encefalite.

Discinesia

I pazienti con deficit di AADC potrebbero presentare una maggiore sensibilità alla dopamina a causa della loro carenza cronica di questo neurotrasmettitore. Dopo il trattamento con eladocagene exuparvovec, è stato segnalato un aumento della discinesia in 24/28 pazienti (vedere paragrafo 4.8). L’aumento della discinesia dovuto a questa sensibilità alla dopamina inizia generalmente 1 mese dopo la somministrazione della terapia genica e diminuisce gradualmente nell’arco di diversi mesi. L’uso di antagonisti della dopamina (risperidone) può essere preso in considerazione per controllare i sintomi della discinesia (vedere paragrafo 5.1).

Rischio di diffusione

Il rischio di diffusione è considerato basso data la distribuzione sistemica molto limitata di eladocagene exuparvovec (vedere paragrafo 5.2). Come misura precauzionale, si consiglia ai pazienti/caregiver di maneggiare in modo appropriato il materiale di scarto utilizzato durante le medicazioni e/o per qualsiasi secrezione (lacrime, sangue, secrezioni nasali e LCS), il che può includere la conservazione del materiale di scarto in sacchetti sigillati prima dello smaltimento e l’uso di guanti da parte dei pazienti/caregiver per il cambio della medicazione e lo smaltimento dei rifiuti. Queste precauzioni riguardanti la manipolazione devono essere seguite per 14 giorni dopo la somministrazione di eladocagene exuparvovec. Si raccomanda che i pazienti/caregiver indossino i guanti per il cambio della medicazione e lo smaltimento dei rifiuti, specialmente in caso di stato di gravidanza, allattamento o immunodeficienza dei caregiver.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Upstaza non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per trapianti. Contenuto di sodio e potassio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non si prevede alcuna interazione data la distribuzione sistemica molto limitata di eladocagene exuparvovec.

Vaccinazioni Il programma vaccinale deve procedere come di norma.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Poiché non vi è esposizione sistemica e data la trascurabile biodistribuzione alle gonadi, il rischio di trasmissione germinale è basso.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di eladocagene exuparvovec in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con eladocagene exuparvovec (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se eladocagene exuparvovec sia escreto nel latte materno.

Eladocagene exuparvovec non viene assorbito per via sistemica in seguito a somministrazione intraputaminale e non sono previsti effetti sui neonati/bambini allattati al seno.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o non clinici relativi agli effetti di eladocagene exuparvovec sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le informazioni sulla sicurezza sono state osservate in 3 studi clinici in aperto in cui eladocagene exuparvovec è stato somministrato a 28 pazienti con deficit di AADC di età compresa tra 19 mesi e 8,5 anni al momento della somministrazione. I pazienti sono stati seguiti per una durata mediana di 52,3 mesi (da un minimo di 3,1 mesi a un massimo di 9,63 anni). La reazione avversa più comune è stata la discinesia: è stata segnalata in 24 (85,7%) pazienti ed è stata prevalente durante i primi 2 mesi successivi al trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Reazioni avverse manifestatesi in ≥ 2 pazienti in 3 studi clinici in aperto (n=28)

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune
Disturbi psichiatrici	Insonnia iniziale, irritabilità
Patologie del sistema nervoso	Discinesia
Patologie gastrointestinali		Ipersecrezione salivare

Tabella 2 Reazioni avverse correlate alla neurochirurgia manifestatesi in ≥ 2 pazienti in 3 studi clinici in aperto (n=28)

Categoria della reazione avversa	Molto comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia
Patologie del sistema nervoso	Perdita di liquido cerebrospinale^a

a Può includere pseudomeningocele

Tabella 3 Reazioni avverse correlate all’anestesia e al decorso post-operatorio in ≥ 2 pazienti entro ≤ 2 settimane dalla somministrazione, osservate in 3 studi clinici in aperto (n=28)

Categoria della reazione avversa	Molto comune	Comune
Infezioni ed infestazioni	Infezione polmonare	Gastroenterite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Irritabilità
Patologie del sistema nervoso		Discinesia
Patologie cardiache		Cianosi
Patologie vascolari	Ipotensione	Shock ipovolemico
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali	Emorragia del tratto gastrointestinale superiore, Diarrea	Ulcerazione della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Ulcera da decubito, dermatite da pannolino, Eruzione cutanea
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia Rumori respiratori anomali	Ipotermia
Procedure mediche e chirurgiche		Estrazione di dente

Descrizione di reazioni averse selezionale

Discinesia

Eventi di discinesia sono stati segnalati in 24 (85,7%) soggetti (vedere paragrafo 4.4).

Dei 35 eventi di discinesia, 33 erano da lievi a moderati e 2 erano severi. La maggior parte degli eventi si è risolta in circa 2 mesi mentre tutti gli eventi si sono risolti entro 7 mesi. Il tempo medio di insorgenza degli eventi di discinesia è stato di 25,8 giorni dopo la somministrazione della terapia genica. Gli eventi di discinesia sono stati gestiti con le cure mediche di routine, come il trattamento anti-dopaminergico.

Immunogenicità

Negli studi clinici i titoli anticorpali anti-AAV2 sono stati misurati prima e dopo la terapia genica. Tutti i pazienti che hanno ricevuto eladocagene exuparvovec presentavano titoli anti-AAV2 pari o inferiori a 1:20 prima del trattamento. Dopo il trattamento, la maggior parte dei soggetti (n = 18) era risultata positiva per gli anticorpi anti-AAV2 almeno una volta nel corso dei primi 12 mesi. In generale, i livelli anticorpali si sono stabilizzati o sono diminuiti con il tempo. Non è stato previsto un programma di controllo specifico per rilevare potenziali reazioni di immunogenicità in nessuno degli studi clinici, tuttavia la presenza degli anticorpi anti-AAV2 negli studi clinici non è stata segnalata come associata a un aumento della severità, del numero di reazioni avverse o a una diminuzione dell’efficacia.

Non sono disponibili dati con eladocagene exuparvovec in pazienti con livelli di anticorpi anti- AAV2 > 1:20 prima del trattamento.

La risposta immunitaria al transgene e la risposta immunitaria cellulare non sono state misurate. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Non vi è alcuna esperienza clinica con il sovradosaggio di eladocagene exuparvovec. In caso di sovradosaggio è consigliato un trattamento sintomatico e di supporto, come ritenuto necessario dal medico curante. Si raccomanda una stretta osservazione clinica e il monitoraggio dei parametri di laboratorio (compreso l’emocromo completo con differenziale e il pannello metabolico completo) per la risposta immunitaria sistemica. Per istruzioni in caso di esposizione accidentale, vedere paragrafo 6.6.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi; codice ATC: A16AB26 Meccanismo d’azione

Il deficit di AADC è un difetto congenito della biosintesi dei neurotrasmettitori con eredità autosomica recessiva nel gene della dopa decarbossilasi (DDC). Il gene DDC codifica per l’enzima AADC, che converte la L-3,4-diidrossifenilalanina (L-DOPA) in dopamina. Le mutazioni nel gene DDC determinano la riduzione o l’assenza dell’attività dell’enzima AADC, causando una riduzione dei livelli di dopamina e l’impossibilità per la maggior parte dei pazienti con deficit di AADC di raggiungere le tappe dello sviluppo.

Eladocagene exuparvovec è una terapia genica basata su un vettore AAV2 ricombinante contenente il cDNA umano del gene DDC. Dopo l’infusione nel putamen, il medicinale determina l’espressione dell’enzima AADC e la successiva produzione di dopamina e, di conseguenza, lo sviluppo della funzione motoria nei pazienti con deficit di AADC trattati.

Effetti farmacodinamici

Captazione di L-6-[¹⁸F] fluoro-3,4-diidrossifenilalanina (¹⁸F-DOPA) nel sistema nervoso centrale (SNC) La misurazione della captazione di ¹⁸F-DOPA nel putamen mediante tomografia a emissione di positroni (PET) dopo il trattamento è una misura oggettiva della produzione de novo di dopamina nel cervello e valuta il successo e la stabilità della trasduzione del gene AADC nel tempo. La maggior parte dei pazienti ha dimostrato lievi aumenti duraturi nella captazione PET-specifica. Un aumento era evidente già a partire da 6 mesi, è ulteriormente aumentato entro 12 mesi dal trattamento ed è stato mantenuto almeno per 5 anni.

Tabella 4 Captazione PET-specifica dopo il trattamento con eladocagene exuparvovec (Studi AADC-010, AADC-011)

Punto temporale	Basale (n=20)	Variazione rispetto al basale Mese 12 (n=17)	Variazione rispetto al basale Mese 24 (n=15)	Variazione rispetto al basale Mese 60 (n=4)
Captazione PET- specifica	0,27	0,32	0,36	0,39

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia della terapia genica con Upstaza è stata valutata in 2 studi clinici (AADC-010, AADC- 011). Nel complesso questi 2 studi hanno incluso 20 pazienti con deficit severo di AADC, diagnosticato mediante riduzione di acido omovanillico e di acido 5-idrossindoleacetico e innalzamenti dei livelli di L-DOPA nel LCS, presenza di una mutazione del gene DDC in entrambi gli alleli e presenza di sintomi clinici di deficit di AADC (inclusi ritardo nello sviluppo, ipotonia, distonia e crisi oculogira [OGC]). Questi pazienti non avevano raggiunto le tappe fondamentali dello sviluppo motorio al basale, compresa la capacità di stare seduti, di stare in piedi o di camminare, corrispondente al fenotipo severo. I pazienti sono stati trattati con una dose totale di 1,8 × 10¹¹ vg (N = 13) o 2,4 × 10¹¹ vg (N = 7) nel corso di una singola sessione operatoria. I risultati dei parametri di efficacia e sicurezza sono stati simili tra le 2 dosi.

Lo studio AADC-CU/1601 è stato condotto con un trattamento basato su un processo di produzione più vecchio. Questo studio ha arruolato 8 soggetti e ha dimostrato risultati simili con benefici mantenuti fino a 60 mesi.

Funzione motoria

Il raggiungimento delle tappe motorie fondamentali è stato acquisito mediante la Peabody Developmental Motor Scale, versione 2 (PDMS-2). La scala PDMS-2 permette una valutazione dello sviluppo motorio di un bambino fino all’età evolutiva di 5 anni e valuta le abilità sia grosso-motorie sia fino-motorie, e con item che catturano in modo specifico il raggiungimento delle tappe motorie fondamentali. Gli item relativi alle competenze motorie della scala PDMS 2 sono stati scelti per determinare il numero di pazienti che hanno raggiunto almeno le seguenti tappe motorie fondamentali: 1) controllo completo della testa, 2) stare seduti senza assistenza, 3) stare in piedi con supporto e 4) deambulazione assistita.

La Tabella 5 riassume il raggiungimento delle tappe motorie fondamentali dei pazienti in momenti stabiliti durante i primi 60 mesi dalla somministrazione del trattamento e cumulativamente durante l’intero programma clinico. L’endpoint primario di efficacia è stato valutato a 24 mesi dalla terapia genica. Non tutti i soggetti avevano raggiunto i timepoint specificati nella Tabella 5 al momento del cut-off dei dati.

Il trattamento con eladocagene exuparvovec ha mostrato l’acquisizione delle tappe motorie fondamentali osservate già 12 mesi dopo l’intervento chirurgico. L’acquisizione delle principali tappe motorie fondamentali è proseguita o è stata mantenuta oltre i 24 mesi e fino a 60 mesi.

Tabella 5 Numero di pazienti che raggiungevano nuove tappe motorie fondamentali (padronanza dell’abilità – punteggio 2) in base alla scala PDMS-2 dopo il trattamento con eladocagene exuparvovec (Studi AADC-010 e AADC-011)

	Basale	Intervallo di tempo post-trattamento (mesi)						Post- trattamen to complessi vo (cumulati vo)
Tappe motorie fondamen tali	Pre- trattam ento N = 20	Da 0 a 3 N = 20	Da 3 a 12 N = 17	Da 12 a 24 N = 17	Da 24 a 36 N = 13	Da 36 a 48 N = 8	Da 48 a 6 ⁰ N = 6	⁶⁰ mesi N = 20
Controllo della testa	⁰	¹	⁵	⁶	²	⁰	⁰	¹⁴ (70%)
Stare seduti senza assistenza	⁰	¹	²	⁶	²	¹	¹	¹³ (65%)
Stare in piedi con supporto	⁰	⁰	⁰	⁴	¹	¹	⁰	⁶ (30%)
Deambula zione con supporto	⁰	⁰	⁰	⁰	²	⁰	⁰	² (10%)

Nota: la colonna cumulativa include tutti i soggetti che hanno raggiunto quella particolare tappa fondamentale in qualsiasi momento durante lo studio clinico fino a 60 mesi. I pazienti dovevano raggiungere un punteggio pari a 2 (indicativo della padronanza dell’abilità) relativo a un item fondamentale affinché si ritenesse raggiunta quella tappa fondamentale.

Punteggio totale sulla scala PDMS-2

Il punteggio totale sulla scala PDMS-2 è stato misurato come endpoint secondario per tutta la durata degli studi clinici. I massimi punteggi sulla scala PDMS-2 sono pari a 450-482, in base all’età (<12 mesi o > 12 mesi). Tutti i soggetti trattati con eladocagene exuparvovec hanno mostrato un aumento rispetto al basale nei punteggi totali medi della scala PDMS-2 nel corso del tempo, con alcuni benefici osservati già a 3 mesi (Figura 2). Al timepoint dei 24 mesi, la media dei minimi quadrati (LS) della variazione dal basale nel punteggio totale sulla scala PDMS-2 era di 104,4 punti. Il miglioramento dal basale nel punteggio totale sulla scala PDMS-2 era già acquisito 12 mesi dopo il trattamento (76,1 punti) ed è stato mantenuto fino a 60 mesi (108,2 punti). I pazienti che ricevono eladocagene exuparvovec in più giovane età mostrano una più rapida risposta al trattamento e sembrano raggiungere un livello finale più elevato.

Età cronologica (Anni)

<.. image removed ..> Punteggio

Figura 2 Punteggi totali medi sulla scala PDMS-2 per visita, fino al Mese 60 (Studi AADC- 010, AADC-011) I seguenti dati sono stati raccolti come endpoint secondari negli studi clinici.

Capacità cognitive e di comunicazione

Il punteggio totale del linguaggio, la scala Bayley-III, una valutazione standard di capacità cognitiva, linguaggio e sviluppo motorio di lattanti e bambini (1-42 mesi di età), è stata valutata negli studi AADC-10 e AADC-11. Nel tempo tutti i soggetti hanno mostrato aumenti graduali e duraturi nel punteggio totale medio del linguaggio, risultante dal punteggio combinato delle subscale di comunicazione ricettiva ed espressiva. Il punteggio totale sulla subscala del linguaggio è pari a 97. La media al basale era 17,70 (N=20). La variazione media dal basale per il punteggio totale del linguaggio era 7,35 al Mese 12 (N = 17), 9,87 al Mese 24 (N = 15) e 12,60 al Mese 36 (N = 10).

Peso corporeo

Sedici soggetti su 17 (94%) hanno mantenuto (47%, 8 soggetti) o aumentato (47%, 8 soggetti) il proprio peso corporeo nell’arco di 12 mesi, in base alla tabella di crescita specifica per sesso ed età.

Flaccidità (ipotonia), distonia degli arti, distonia provocata dallo stimolo

Dopo la terapia genica, la percentuale di soggetti con sintomi di flaccidità (ipotonia) è diminuita dal 77,8% del basale (N=20) al 46,7% al Mese 12 (N=17). Nessun soggetto ha presentato distonia degli arti e distonia provocata da stimolo a 12 mesi post-trattamento, paragonato rispettivamente al 66,7% e all’11,1% dei soggetti al basale (N=20).

Episodi di OGC

Dopo la terapia genica, la durata degli episodi di OGC si è ridotta e mantenuta nel tempo e fino a 12 mesi dopo il trattamento.

La durata media degli episodi di OGC era di 12,30 ore/settimana al basale. Dopo il trattamento questo tempo si è ridotto di 1,85 ore settimanali al Mese 3 (N=16) e di 3,66 ore settimanali al Mese 12 (N=6).

L’entità dell’effetto di eladocagene exuparvovec sui sintomi autonomici del deficit di AADC non è stata valutata sistematicamente.

Circostanze eccezionali

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica su eladocagene exuparvovec. Eladocagene exuparvovec viene infuso direttamente nel cervello e non ha mostrato di distribuirsi al di fuori del SNC.

Distribuzione

La biodistribuzione del vettore virale AAV2-hAADC nel sangue e nelle urine è stata misurata nei soggetti utilizzando un test convalidato di reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale. I soggetti trattati con Upstaza non hanno mostrato alcuna evidenza di vettore virale rilevabile nel sangue o nelle urine al basale o nei 12 mesi successivi al trattamento.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di eladocagene exuparvovec sulla carcinogenesi, la mutagenesi e la compromissione della fertilità. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti tossicologici sugli organi riproduttivi maschili o femminili.

Nessuna tossicità è stata dimostrata nei ratti fino a 6 mesi dopo l’infusione bilaterale nel putamen a dosi 21 volte superiori alla dose terapeutica per uso umano su una base di vg per unità di peso del cervello (g).

Gli studi condotti sui ratti non hanno mostrato alcuna diffusione virale nel sangue o in qualsiasi tessuto sistemico al di fuori del compartimento del SNC, ad eccezione del LCS al Giorno 7, in cui il risultato è stato positivo (copie/µg di DNA) nello studio tossicologico di 6 mesi. Quando sono stati esaminati in punti temporali successivi (Giorno 30, Giorno 90 e Giorno 180) tutti i campioni erano negativi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cloruro di potassio Sodio cloruro Diidrogenofosfato di potassio Fosfato disodico anidro Polossamero 188 Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino congelato, non aperto 45 mesi.

Dopo lo scongelamento e l’apertura Una volta scongelato, il medicinale non deve essere nuovamente congelato.

La siringa riempita, preparata in condizioni asettiche per la consegna alla sala operatoria, deve essere utilizzata immediatamente; se non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) e utilizzata entro 6 ore dall’inizio dello scongelamento del prodotto.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare e trasportare congelato a ≤ -65 °C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento e di apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro borosilicato di tipo I, con tappo di clorobutile siliconato con rivestimento sigillato con una capsula di alluminio/plastica.

Confezione da un flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. Questo medicinale deve essere infuso solo con la cannula cerebrale SmartFlow.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene virus geneticamente modificati. Durante la preparazione, la somministrazione e lo smaltimento, è necessario indossare dispositivi di protezione individuale (inclusi camice, occhiali di sicurezza, maschera e guanti) per la manipolazione di eladocagene exuparvovec e dei materiali che sono stati a contatto con la soluzione (residui solidi e liquidi).

Scongelamento nella farmacia ospedaliera

Upstaza viene consegnato alla farmacia congelato e deve essere mantenuto nell’imballaggio esterno a ≤ -65 °C fino alla preparazione per l’uso.

Upstaza deve essere manipolato asetticamente in condizioni sterili.

Lasciare che il flaconcino congelato di Upstaza si scongeli in posizione verticale a temperatura ambiente fino a quando il contenuto non è completamente scongelato. Capovolgere delicatamente il flaconcino circa 3 volte, NON agitare.

Ispezionare Upstaza dopo la miscelazione. Se fosse visibile particolato, torbidità o alterazioni del colore, non usare il prodotto.

Preparazione prima della somministrazione

Trasferire nella cabina di sicurezza biologica (BSC) il flaconcino, la siringa, l’ago, il cappuccio della siringa, i sacchetti sterili o gli involucri sterili in conformità alla procedura ospedaliera per il trasferimento e l’uso della siringa riempita nella sala operatoria prevista e all’etichetta. Indossare guanti sterili e altri dispositivi di protezione personale (inclusi camice, occhiali di sicurezza e maschera) come da normale procedura per il lavoro nella BSC.

Aprire la siringa da 5 mL [5 mL, siringhe in polipropilene con stantuffo in elastomero privo di lattice, lubrificato con olio di silicone di grado medico] ed etichettare come siringa riempita di prodotto secondo la procedura della farmacia e le normative locali.

Applicare l’ago da filtro da 18 o 19 Gauge [aghi da filtro da 18 o 19 Gauge, 1,5 pollici, in acciaio inossidabile, da 5 µm] alla siringa.

Aspirare l’intero volume dal flaconcino di Upstaza nella siringa. Capovolgere il flaconcino e la siringa e ritirare parzialmente o inclinare l’ago per massimizzare il recupero del prodotto, se necessario.

Aspirare l’aria nella siringa in modo che l’ago sia svuotato del prodotto. Rimuovere con attenzione l’ago dalla siringa da 5 mL contenente Upstaza. Far fuoriuscire l’aria dalla siringa fino a quando non ci sono più bolle d’aria e poi inserire il cappuccio della siringa.

Avvolgere la siringa in un sacchetto di plastica sterile (o in più sacchetti in base alla procedura ospedaliera standard) e inserire in un contenitore secondario appropriato (ad es. refrigeratore di plastica dura) per la consegna alla sala operatoria a temperatura ambiente. L’uso della siringa (ovvero, il collegamento della siringa alla pompa a siringa e l’avvio del riempimento della cannula) deve iniziare entro 6 ore dall’inizio dello scongelamento del prodotto.

Somministrazione in sala operatoria

Collegare saldamente la siringa contenente Upstaza alla cannula cerebrale SmartFlow.

Installare la siringa di Upstaza in una pompa per infusione a siringa, compatibile con la siringa da 5 mL. Pompare Upstaza con la pompa d’infusione a 0,003 mL/min finché la prima goccia di Upstaza risulta visibile dalla punta dell’ago. Interrompere e attendere fino a quando non si è pronti per l’infusione.

Precauzioni da adottare per lo smaltimento del medicinale e in caso di esposizione accidentale L’esposizione accidentale a eladocagene exuparvovec, compreso il contatto con la pelle, gli occhi e le membrane mucose, deve essere evitata.

In caso di esposizione della pelle, l’area interessata deve essere accuratamente pulita con acqua e sapone per almeno 5 minuti. In caso di esposizione degli occhi, l’area interessata deve essere accuratamente risciacquata con acqua per almeno 5 minuti.

In caso di lesioni da puntura, l’area interessata deve essere accuratamente pulita con acqua e sapone e/o un disinfettante.

Eventuale eladocagene exuparvovec non utilizzato o i rifiuti derivati dal medicinale devono essere smaltiti in conformità alle linee guida locali sui rifiuti farmaceutici. Eventuali fuoriuscite devono essere pulite con garza assorbente e disinfettate prima con una soluzione a base di candeggina e poi con salviette imbevute di alcol.

Dopo la somministrazione, il rischio di diffusione è considerato basso. Si raccomanda che i caregiver e le famiglie dei pazienti siano informati e seguano le corrette precauzioni per la gestione dei fluidi corporei e dei rifiuti del paziente per 14 giorni dopo la somministrazione di eladocagene exuparvovec (vedere paragrafo 4.4).