Buvidal (Buprenorfina): sicurezza e modo d’azione
Buvidal (Buprenorfina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento della dipendenza da oppioidi nell’ambito di un trattamento clinico medico, sociale e
psicologico. Il trattamento è indicato negli adulti e negli adolescenti di età ?16 anni.
Buvidal: come funziona?
Ma come funziona Buvidal? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Buvidal
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso, farmaci impiegati nella dipendenza da oppioidi, codice ATC: N07BC01
Meccanismo d’azione
La buprenorfina è un agonista/antagonista parziale degli oppioidi, che si lega ai recettori per
gli oppioidi ? (mu) e ? (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento a base di oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili con i recettori ? degli oppioidi, le quali, nel corso di un periodo di tempo prolungato, possono ridurre al minimo la necessità di oppioidi illegali per i pazienti con dipendenza da oppioidi.
Gli effetti massimi degli agonisti degli oppioidi sono stati osservati durante gli studi di farmacologia clinica in persone con dipendenza da oppioidi.
Efficacia clinica
L’efficacia e la sicurezza di Buvidal nel trattamento della dipendenza da oppioidi sono state stabilite in uno studio pivotal di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, con controllo attivo e dose flessibile in pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave. In questo studio, 428 pazienti sono stati randomizzati a uno dei due gruppi di trattamento. I pazienti nel gruppo con Buvidal (n = 213) hanno ricevuto iniezioni settimanali (da 16 a 32 mg) durante le prime 12 settimane seguite da iniezioni mensili (da 64 a 160 mg) durante le ultime 12 settimane, più dosi giornaliere di compresse sottolinguali di placebo durante il periodo di trattamento completo. I pazienti nel gruppo con buprenorfina/naloxone sottolinguale (n = 215) hanno ricevuto iniezioni settimanali di placebo durante le prime 12 settimane e iniezioni mensili di placebo durante le ultime 12 settimane, più compresse sottolinguali giornaliere di buprenorfina/naloxone durante il periodo di trattamento completo (da 8 a 24 mg durante le prime 12 settimane e da 8 a 32 mg durante le ultime 12 settimane). Durante le 12 settimane con iniezioni mensili, i pazienti in entrambi i gruppi potevano ricevere un’ulteriore dose settimanale di Buvidal da 8 mg al mese, ove necessario. I pazienti si sono sottoposti a 12 visite settimanali durante le prime 12 settimane e 6 visite durante le ultime 12 settimane (3 visite programmate ogni mese e 3 visite casuali di tossicologia urinaria). Ad ogni visita, sono state valutate le misure degli esiti di efficacia e sicurezza.
Dei 428 pazienti randomizzati, il 69,0% (147/213) dei pazienti nel gruppo di trattamento con Buvidal e il 72,6% (156/215) dei pazienti nel gruppo di trattamento con buprenorfina/naloxone sottolinguale hanno completato il periodo di trattamento di 24 settimane.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di non inferiorità nella percentuale media di campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali durante le settimane di trattamento da 1 a 24 per il gruppo con Buvidal rispetto al gruppo con buprenorfina/naloxone sottolinguale (Tabella 4).
La superiorità di Buvidal rispetto a buprenorfina/naloxone sottolinguale è stata raggiunta (ordine di analisi pre-specificato) per l’endpoint secondario della funzione di distribuzione cumulativa (CDF) per la percentuale di campioni urinari negativi agli oppioidi durante le settimane di trattamento dalla 4 alla 24 (Tabella 4).
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Tabella 4. Variabili di efficacia in uno studio pivotal di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, con controllo attivo e dose flessibile in pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave |
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|---|---|---|---|---|---|
| Variabile di efficacia | Statistica | Buvidal | SL BPN/NX |
Differenze tra i trattamenti (%)a (IC al 95%) |
Valore p |
| Percentuale di campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali | N | 213 | 215 | ||
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Media degli LS (%) (ES) |
35,1 (2,48) | 28,4 (2,47) | 6,7 | <0,001 | |
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IC al 95% |
30,3 – 40,0 | 23,5 – 33,3 | -0,1 – 13,6 | ||
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CDF della percentuale di campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali nell’arco delle settimane 4-
24 |
N | 213 | 215 | ||
| Mediana | 26,7 | 6,7 | – | 0,008b | |
CDF = funzione di distribuzione cumulativa, IC = intervallo di confidenza, ES = errore standard, LS = minimi quadrati, SL BPN/NX = buprenorfina/naloxone sottolinguale
a Differenza = Buvidal – SL BPN/NX.
b Il valore p era per la superiorità
È stato condotto uno studio a lungo termine, in aperto, di fase 3 sulla sicurezza del dosaggio flessibile di Buvidal settimanale e mensile per 48 settimane. Lo studio ha arruolato un totale di 227 pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave, dei quali 190 sono passati a buprenorfina sottolinguale (con o senza naloxone), mentre 37 erano nuovi al trattamento con buprenorfina. Durante il periodo di trattamento di 48 settimane, i pazienti potevano cambiare tra la somministrazione settimanale e quella mensile di Buvidal e passare da una dose all’altra (da 8 a 32 mg di Buvidal settimanale e tra 64 e 160 mg di Buvidal mensile) in base al giudizio clinico del medico.
Per i pazienti che erano passati dalla buprenorfina sottolinguale, la percentuale di pazienti con campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali era del 78,8% al basale e 84,0% alla fine del periodo di trattamento di 48 settimane. Per i pazienti nuovi al trattamento, la percentuale di pazienti con campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali era dello 0,0% al basale e 63,0% alla fine del periodo di trattamento di 48 settimane. Complessivamente, 156 pazienti (68,7%) hanno completato il periodo di trattamento di 48 settimane.
Buvidal: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Buvidal, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Buvidal
Buvidal mensile
Assorbimento
Dopo l’iniezione, la concentrazione plasmatica di buprenorfina aumenta con un tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima (tmax) di 6-10 ore. Buvidal presenta una biodisponibilità assoluta completa. L’esposizione allo stato stazionario viene raggiunta alla quarta dose mensile.
Nell’intervallo di dosaggio compreso tra 64 e 128 mg si osservano incrementi nell’esposizione proporzionali alla dose.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione della buprenorfina è circa 1900 l. La buprenorfina è per circa il 96% legata a proteine, soprattutto globulina alfa e beta.
Biotrasformazione ed eliminazione
La somministrazione sottocutanea di Buvidal determina concentrazioni plasmatiche del metabolita norbuprenorfina significativamente più basse rispetto alla somministrazione di buprenorfina sottolinguale, in quanto viene evitato il metabolismo di primo passaggio.
L’eliminazione della buprenorfina da Buvidal è limitata dalla velocità di rilascio con un’emivita terminale compresa fra 19 e 25 giorni.
La buprenorfina viene eliminata prevalentemente nelle feci mediante l’escrezione biliare dei metaboliti glucuroconiugati (70%), mentre il resto viene eliminato nelle urine. La clearance totale della buprenorfina è circa 68 l/h.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è disponibile alcun dato sulla farmacocinetica nei pazienti anziani (età >65 anni).
L’eliminazione per via renale gioca un ruolo relativamente piccolo (?30%) nella clearance complessiva della buprenorfina. Non è necessaria alcuna modifica della dose in base alla funzionalità renale, tuttavia si raccomanda cautela nel dosaggio per i soggetti con insufficienza renale grave (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Insufficienza epatica
Nella Tabella 5 sono riassunti i risultati di uno studio clinico in cui l’esposizione alla buprenorfina è stata determinata in seguito alla somministrazione di una compressa sottolinguale di buprenorfina/naloxone 2,0/0,5 mg in soggetti sani e in soggetti con gradi diversi di insufficienza epatica.
| Tabella 5. |
Effetto dell’insufficienza epatica (variazione relativa ai soggetti sani) sui parametri farmacocinetici della buprenorfina in seguito alla somministrazione sottolinguale di buprenorfina/naloxone (2,0/0,5 mg) in soggetti sani e in soggetti con gradi diversi di insufficienza epatica |
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|---|---|---|---|
| Parametro farmacocinetico | Insufficienza epatica lieve | Insufficienza epatica moderata | Insufficienza epatica grave |
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(Classe A del punteggio Child- Pugh) (n = 9) |
(Classe B del punteggio Child-Pugh) (n = 8) |
(Classe C del punteggio Child-Pugh) (n = 8) |
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| Buprenorfina | |||
| Cmax | Aumento di 1,2 volte | Aumento di 1,1 volte | Aumento di 1,7 volte |
| AUCult | Simile al controllo | Aumento di 1,6 volte | Aumento di 2,8 volte |
Complessivamente, l’esposizione plasmatica alla buprenorfina è aumentata di circa 3 volte nei soggetti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati sulla farmacocinetica disponibili per i pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni). L’esposizione simulata alla buprenorfina negli adolescenti di 16 anni di età ha mostrato un Cmax e
un’AUC inferiori rispetto ai valori riscontrati negli adulti sia in caso di somministrazione settimanale che mensile di Buvidal.
Buvidal: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Buvidal agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Buvidal è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Buvidal: dati sulla sicurezza
La tossicità acuta della buprenorfina è stata determinata in topi e ratti in seguito alla somministrazione orale e parenterale (endovenosa, intraperitoneale). Gli effetti indesiderati si basavano sull’attività farmacologica nota della buprenorfina.
La buprenorfina ha mostrato bassa tossicità tissutale e biochimica quando cani beagle sono stati trattati per via sottocutanea per un mese, scimmie rhesus per via orale per un mese e ratti e babbuini per via intramuscolare per sei mesi.
Studi di teratogenicità e tossicità riproduttiva condotti su ratti e conigli trattati per via intramuscolare hanno concluso che la buprenorfina non è né embriotossica né teratogena e non comporta alcun effetto significativo sul potenziale di svezzamento. Nei ratti non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità della funzione riproduttiva generale.
Da studi condotti in ratti e cani sulla tossicità cronica del veicolo usato per Buvidal non è emerso alcun rischio specifico per gli esseri umani.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Buvidal: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Buvidal
Buvidal: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Buvidal.
La buprenorfina deve essere usata con cautela quando co-somministrata con:
benzodiazepine: questa combinazione potrebbe provocare il decesso a causa di depressione respiratoria di origine centrale. Pertanto, le somministrazioni devono essere attentamente monitorate e questa combinazione deve essere evitata nei casi in cui sussiste il rischio di uso improprio. I pazienti devono essere avvisati che è estremamente pericolosa l’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di questo prodotto e devono inoltre essere avvisati di utilizzare le benzodiazepine in concomitanza con questo prodotto solo come indicato dal proprio medico (vedere paragrafo 4.4).
gabapentinoidi: questa combinazione potrebbe provocare il decesso a causa di depressione
respiratoria. Pertanto, le somministrazioni devono essere attentamente monitorate e questa combinazione deve essere evitata nei casi in cui sussiste il rischio di uso improprio. I pazienti devono essere avvisati del fatto che possono usare i gabapentinoidi (come pregabalin e gabapentin) in concomitanza con questo prodotto solo come indicato dal proprio medico (vedere paragrafo 4.4).
bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, in quanto l’alcol aumenta l’effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7).
altri sedativi del sistema nervoso centrale: altri derivati da oppioidi (ad es., metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti del recettore H1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, antipsicotici, clonidina e sostanze correlate. Queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di vigilanza può rendere pericoloso guidare veicoli e utilizzare macchinari (vedere paragrafo 4.7).
analgesici a base di oppioidi: un’analgesia adeguata può essere difficile da raggiungere quando si somministra un agonista completo degli oppioidi nei pazienti che ricevono buprenorfina. Esiste anche la possibilità di sovradosaggio con un agonista completo, specialmente quando si sta tentando di superare gli effetti di agonista parziale della buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina sono in diminuzione (vedere paragrafo 4.4).
naltrexone e nalmefene: questi sono antagonisti degli oppioidi che possono bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. Per i pazienti dipendenti da oppioidi che attualmente ricevono il trattamento con buprenorfina, il naltrexone può precipitare la comparsa improvvisa di sintomi prolungati e intensi di astinenza da oppioidi. Per i pazienti che attualmente ricevono il trattamento con naltrexone, gli effetti terapeutici desiderati della somministrazione di buprenorfina possono essere bloccati dal naltrexone.
–glucuronide di UGT1A1.
Gli inibitori di UGT1A1 possono influire sull’esposizione sistemica della buprenorfina
inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI): possibile esacerbazione degli effetti degli oppioidi, in base all’esperienza con la morfina.
Buvidal: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Buvidal: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La buprenorfina altera da lievemente a moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari quando somministrata a pazienti con dipendenza da oppioidi. La buprenorfina può causare sonnolenza, capogiroo compromettere il pensiero, specialmente durante l’induzione del trattamento e durante l’aggiustamento della dose. Se assunta in concomitanza con alcol o sedativi del sistema nervoso centrale, è probabile che l’effetto sia più accentuato (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
I pazienti devono essere messi in guardia sul rischio di lavorare con macchinari pericolosi nel caso in cui la buprenorfina possa influire sulla loro capacità di svolgere tali attività.
I pazienti devono essere messi in guardia sul rischio di guidare o utilizzare macchinari pericolosi durante l’assunzione di questo farmaco fino a quando non sono noti gli effetti che tale farmaco ha sul paziente. Deve essere fornita una raccomandazione individuale dall’operatore sanitario curante.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco