Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione (Retinolo Palmitato): sicurezza e modo d’azione
Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione (Retinolo Palmitato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Profilassi e terapia della carenza di vitamina A e delle sindromi correlate quali, ad esempio: emeralopia, xeroftalmia, discheratosi cutanea.
Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione: come funziona?
Ma come funziona Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione
Categoria farmacoterapeutica: vitamina A non associata, codice ATC: A11CA01
Vitamina A e visione
Tra le funzioni della vitamina A, quella meglio definita è il suo ruolo nella visione.
Nella retina, la vitamina A costituisce il gruppo prostetico delle proteine carotenoidi che forniscono la base molecolare per l’eccitazione visiva.
La fotodecomposizione della rodopsina dei vertebrati comporta l’isomerizzazione dell’11- cis– retinale base di Schiff protonata alla configurazione trans. L’idrolisi di questa base porta alla formazione della opsina e del retinale tutto-trans. Perché la visione possa procedere, è necessaria l’isomerizzazione enzimatica da trans a cis di un retinoide.
La via di isomerizzazione deve essere definita, poiché potenzialmente ne esistono 9 diverse, e deve essere identificata una fonte di energia, poiché gli 11-cis-retinoidi hanno un contenuto energetico più elevati dei loro isomeri tutto-trans.
L’energia per questa isomerizzazione viene fornita da un processo che si svolge in almeno due fasi e che coinvolge i fosfolipidi di membrana e la fonte di energia.
Innanzitutto, il retinolo tutto-trans viene esterificato a livello dell’epitelio pigmentato retinico dalla lecitina retinolo acetiltransferasi (LRAT), producendo un retinil estere tutto- trans.
Successivamente, questo estere viene trasformato direttamente in 11- cis-retinolo da una isomeroidrolasi, in un processo che accoppia l’energia libera negativa dell’idrolisi dell’acil estere alla formazione dell’11-cis retinoide colorato.
Vitamina A e riproduzione
La vitamina A è essenziale per le funzioni riproduttive sia nel maschio sia nella femmina.
Nei modelli animali, la carenza di vitamina A determina degenerazione dell’epitelio germinativo del testicolo con conseguente compromissione della spermatogenesi.
Nella femmina, l’apparato riproduttivo è gravemente danneggiato dalle alterazioni epiteliali che impediscono l’annidamento. Inoltre, la ridotta steroidogenesi induce necrosi e riassorbimento placentare.
Questi effetti sono in parte mediati dagli acidi tutto-trans– e 9-cis-retinoico, ma è tuttora controverso se il retinolo svolga un ruolo attivo e diretto nelle funzioni riproduttive, come avviene per la spermatogenesi, a parte la sua attività di precursore dell’acido retinoico.
Ratti femmina gravidi con carenza di vitamina A necessitano di retinolo, oltre che di acido retinoico, entro il 10° giorno di gestazione, per portare a termine la gravidanza.
Vitamina A ed embriogenesi
E’ piuttosto evidente che i retinoidi devono svolgere un ruolo importante nello sviluppo embrionale. La carenza di vitamina A era uno dei primi mezzi dietetici per produrre malformazioni congenite dell’embrione e analogo spettro di malformazioni congenite risulta dall’ipervitaminosi A. Entrambe sono state osservate in diverse specie di mammiferi, compreso l’uomo.
Pertanto, è ragionevole concludere che una disponibilità adeguata di vitamina A sia necessaria per lo sviluppo del SNC, dell’occhio, del volto, della dentizione, dell’orecchio, degli arti, degli apparati urogenitale e cardiovascolare, della tiroide, del timo, della colonna vertebrale, della cute e dei polmoni. Qualsiasi alterazione di questo equilibrio, sia per eccesso sia per difetto, provocherà disturbi dello sviluppo.
Vitamina A e crescita e sviluppo
Ampi studi condotti nell’animale hanno dimostrato che la vitamina A è necessaria per una crescita e uno sviluppo normali. In molte specie animali la carenza si manifesta con perdita dell’appetito seguita da una rapida perdita di peso e arresto della crescita.
L’acido retinoico, che non può essere riconvertito a retinale, mantiene una crescita normale e la differenziazione dei tessuti.
La vitamina A svolge un ruolo cruciale nella differenziazione cellulare. La sua carenza provoca la cheratinizzazione dell’epitelio ciliato muco-secernente e altre alterazioni a livello degli epiteli.
Generalmente, le alterazioni istopatologiche caratteristiche dell’apparato respiratorio compaiono prima delle altre manifestazioni della carenza di vitamina A a carico del tratto genitourinario, dell’occhio e della cute. Queste alterazioni comprendono: perdita delle normali secrezioni; perdita della normale omeostasi idrica attraverso l’epitelio; perdita del trasporto mucociliare con conseguenti infezioni ricorrenti delle vie aeree. Queste, col tempo, danno luogo a restringimento del lume e perdita di distensibilità, con conseguente aumento della resistenza delle vie aeree e del lavoro respiratorio. Tutte queste alterazioni sono reversibili con il ripristino di un normale apporto di vitamina A. E’ stato peraltro ipotizzato che, se ad una grave carenza di vitamina A si sovrappone una lesione delle vie aeree, l’esito possa essere una broncopneumodisplasia (BPD) cronica.
La vitamina A svolge un ruolo primario nella sintesi delle glicoproteine. Considerata l’importanza delle glicoproteine per tutte le cellule, questa è una funzione altrettanto importante della vitamina. Vitamina A e protezione nei confronti delle infezioni
La vitamina A è spesso chiamata vitamina antinfettiva. L’esatto meccanismo di questo effetto non è noto, ma la perdita d’integrità della cute e delle strutture epiteliali, in quanto barriere anatomiche nei confronti dei microrganismi patogeni, potrebbe spiegare in parte la minore resistenza alle infezioni che si osserva in caso di insufficiente apporto di vitamina A.
Per esempio, è stato dimostrato sperimentalmente che una carenza anche lieve induce alterazioni morfologiche delle vie respiratorie (iperplasia delle cellule basali con dilatazione degli spazi intercellulari e perdita localizzata delle ciglia) che possono compromettere la resistenza alle
infezioni, riducendo la clearance delle vie aeree. Tanto più che questa carenza si associa ad un maggiore legame dei batteri agli epiteli respiratori.
Oltre a ciò, la vitamina A svolge un ruolo importante in talune risposte anticorpali e nella maggior parte delle risposte immunitarie cellulo-mediate, nonché nella produzione delle cellule linfoidi.
La crescita e l’attivazione dei linfociti T e B è vitamina A-dipendente.
La supplementazione con vitamina A si associa a un incremento dei linfociti circolanti, compresi i natural killer e i linfociti T CD4.
I geni implicati nella risposta immunitaria che sono regolati dalla vitamina A non sono stati caratterizzati completamente, ma probabilmente comprendono i recettori dell’interleuchina 4, dell’interferone ?, dell’interleuchina 2 ed altri.
Pertanto, la carenza di vitamina A potrebbe essere definita come un’immunodeficienza acquisita di origine nutrizionale, caratterizzata da ridotta risposta anticorpale agli antigeni proteici, alterata immunità cellulo-mediata ed alterazioni delle sottopopolazioni di linfociti T (ridotta proporzione di cellule CD4/CD8 circolanti).
Inoltre, la maggior parte delle infezioni suscita caratteristicamente una reazione di fase acuta che riduce la sintesi epatica della proteina legante il retinolo, deprimendo così il retinolo circolante. Questo non implica necessariamente che i depositi di vitamina A siano complessivamente ridotti, ma il risultato può essere una temporanea diminuzione del trasporto di vitamina A dai siti di deposito ai siti funzionali.
Vitamina A ed emopoiesi
I retinoidi inducono la differenziazione terminale di diverse linee cellulari mieloidi umane. Il retinolo, pur mostrando alcuni effetti, sembra essere il meno efficiente sulle cellule emopoietiche. L’acido tutto-trans-retinoico è probabilmente il metabolita attivo, ma non è ancora stato chiarito il meccanismo attraverso il quale esercita i suoi effetti biologici.
Vitamina A e cancro
Nell’ambito dei modelli consolidati e dei meccanismi noti circa la modulazione della cancerogenesi, la vitamina A ed i retinoidi sono ritenuti dotati delle attività più rilevanti.
Tuttavia c’è una notevole specificità nell’efficacia di un determinato retinoide nei confronti di una particolare condizione clinica.
Oltre al loro effetto sulla funzione immunitaria, i retinoidi sembrano modulare l’espressione di specifici proto-oncogeni e fattori di crescita proteici, e l’acito retinoico si è dimostrato in grado di promuovere la differenziazione di alcune cellule di carcinoma in vitro e di inibire la proliferazione di linee cellulari tumorali.
Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione
Assorbimento
Essenzialmente tutti i retinil esteri vengono convertiti a retinolo nel lume intestinale. Negli enterociti il retinolo viene legato ad una specifica proteina cellulare legante il retinolo (CRBP II) e successivamente esterificato con acidi grassi a lunga catena da parte di una lecitina retinolo acetiltransferasi (LRAT), a formare retinil esteri (soprattutto retinilpalmitato), prima dell’incorporazione nei chilomicroni.
I chilomicroni sono le principali lipoproteine intestinali. Queste enormi lipoproteine (100-2000 nm di diametro) sono costituite da aggregati di migliaia di molecole di trigliceridi e fosfolipidi, unite in modo caratteristico con retinil esteri, esteri di altre vitamine liposolubili e del colesterolo ed alcune apolipoproteine specifiche.
Distribuzione
I chilomicroni raggiungono quindi la circolazione generale attraverso i vasi linfatici intestinali dove si formano i chilomicroni cosiddetti “rimanenze”, in seguito all’idrolisi dei trigliceridi e allo scambio di apolipoproteine nei capillari sanguigni. Durante questa conversione, quasi tutti i retinil esteri restano nelle rimanenze.
Le rimanenze vengono demolite principalmente dal fegato, ma la loro captazione extraepatica è importante per la distribuzione del retinolo ai tessuti con intensa proliferazione e differenziazione cellulare, come il midollo osseo e la milza. E’ stato anche dimostrato che esse rappresentano una fonte di retinil esteri per i leucociti periferici e, sembra, anche per le cellule del polmone. Salvo nel periodo postprandiale, quasi tutta la vitamina A presente nel plasma è legata ad una proteina specifica, la proteina legante il retinolo (RBP), conosciuta fin dal 1968.
La RBP è costituita da una singola catena polipeptidica molto ben caratterizzata, con un peso molecolare di circa 21 kD, che tridimensionalmente consiste in una tasca idrofoba molto
specializzata, che serve a legare e a proteggere il retinolo, vitamina liposolubile. La RBP appartiene alla superfamiglia delle lipocaline, che comprende diverse proteine leganti molecole liposolubili come il colesterolo, ed è sintetizzata da diversi tessuti.
La maggior parte della RBP secreta dal fegato contiene retinolo in rapporto 1:1 molare ed il legame del retinolo alla RBP è necessario per una normale secrezione di RBP (olo-RBP).
Circa il 95% della RBP plasmatica è associato alla transtiretina (TTR) in rapporto 1:1 molare. Questo complesso riduce la filtrazione glomerulare del retinolo.
Anche il liquido lacrimale contiene retinolo legato alla RBP, che è probabilmente la fonte di vitamina A per gli epiteli oculari, che ne sono completamente dipendenti.
Infine, è stata identificata una proteina iterfotorecettoriale legante i retinoidi (IRBP) nello spazio intercellulare tra le cellule epiteliali e le cellule fotorecettoriali. Questa IRBP lega non solo il retinolo, ma anche il retinale, la vitamina E, gli acidi grassi e il colesterolo.
| Ligandi principali | Molecole di trasporto | Peso molecolare (kD) | Funzione |
|---|---|---|---|
| Retinil esteri | Chilomicroni e “rimanenze” | 20.000 – 200.000 |
Trasporto nella linfa e nel plasma della vitamina A appena assorbita |
| Retinolo | RBP | 21 |
Trasporto nel plasma e nel liquido interstiziale |
| Retinolo, retinale | IRBP | 140 |
Trasporto intercellulare nel ciclo visivo |
Le diverse molecole di trasporto della vitamina A sono riportate nella seguente tabella (Tabella I). Tabella I: Molecole di trasporto extracellulare della vitamina A
Metabolismo
E’ ora dimostrato che il retinolo ricircola tra plasma, fegato e tessuti extraepatici. Questo esteso ricircolo del retinolo è una parte importante della sua omeostasi. Tuttavia, dal 50 all’80% della vitamina A presente in tutto l’organismo viene immagazzinata nel fegato sotto forma di retinolo o di retinil esteri. Il 90-95% dei retinil esteri immagazzinati si trovano nelle cellule stellate e solo il 5- 10% negli epatociti, da cui il retinolo può essere prontamente mobilizzato (olo-RBP).
I meccanismi omeostatici regolano la concentrazione plasmatica di retinolo a circa 400-800 ?g/l (1,4-2,8 ?mol/l).
Solo quando i livelli plasmatici scendono al di sotto di 300 ?g/l (1,05 ?mol/l) si manifestano compromissione dell’adattamento all’oscurità ed ipercheratosi follicolare.
A concentrazioni plasmatiche di circa 100 ?g/l (0,35 ?mol/l) compaiono cecità notturna e xeroftalmia.
Al contrario, l’ipervitaminosi A non è associata a elevati livelli plasmatici di retinolo, ma ad incrementi notevoli delle concentrazioni plasmatiche di retinil esteri fino a 10-100 volte i valori normali di circa 50 ?g/l.
Nel plasma, oltre al retinolo e ai retinil esteri, sono presenti diversi retinoidi in concentrazioni nanomolari. Questi comprendono l’acido tutto-trans-retinoico, l’acido 13-cis-retinoico, l’acido 13- cis-oxoretinoico ed il retinoil ?-glucuronide tutto-trans. Il livello della maggior parte di questi retinoidi dipende dall’apporto di vitamina A ed aumenta di 2-4 volte dopo ingestione di una grande quantità di vitamina A.
Le proteine cellulari leganti il retinolo (CRBP) lo indirizzano ad enzimi specifici.
In vivo, la maggior parte del retinolo intracellulare è legato a proteine cellulari leganti che potrebbero essere coinvolte nel rilasciare il retinolo all’enzima appropriato. Per esempio, la sintesi del retinale avviene a partire dal complesso retinolo-CRBPI piuttosto che dal retinolo in forma libera.
Sono state isolate e clonate due proteine leganti citoplasmatiche specifiche per il retinolo.
La proteina cellulare legante il retinolo di tipo I (CRBPI) è quella prevalente nella maggior parte dei tessuti. La CRBPI è più concentrata nel fegato, nel polmone, nel rene e nell’epididimo.
La proteina cellulare legante il retinolo di tipo II (CRBPII) presenta un elevato grado di omolgia con la precedente e con alcune altre proteine. La sua distribuzione tissutale, tuttavia, è molto più ristretta, essendo limitata agli enterociti.
Infine, un’ultima proteina intracellulare legante i retinoidi, la proteina cellulare legante il retinale (CRALBP), che non presenta omologie con le altre, è stata individuata nella retina nervosa, nelle
cellule dell’epitelio pigmentato della retina (RPE) e nella ghiandola pineale, ma in nessuno degli altri tessuti esaminati.
Nella seguente tabella (Tabella II) sono riportate le proteine cellulari leganti che guidano il metabolismo della vitamina A
Tabella II: Proteina intracellulari leganti i retinoidi
| Ligandi principali | Molecole di trasporto | Peso molecolare (kD) | Funzione |
|---|---|---|---|
| Retinolo | CRBP(I) | 16 |
Donatore per la reazione catalizzata dalla LRAT e dagli enzimi ossidativi. Regola l’idrolisi dei retinil esteri |
| Retinolo | CRBP(II) | 16 |
Donatore per la reazione catalizzata dalla LRAT |
| Retinale | CRALBP | 36 | Ciclo visivo |
Eccetto che per la visione, per la quale è generalmente riconosciuto che l’11- cis-retinale sia la forma attiva del retinoide, non c’è ancora consenso su quale sia l’altro retinoide, o retinoidi, fisiologicamente attivo, anche se si ritiene che l’acido tutto-trans-retinoico e l’acido 9-cis-retinoico siano i retinoidi attivi nella regolazione della trascrizione.
Inoltre, è stato suggerito che l’acido retinoico non possa esercitare tutti gli effetti del retinolo. Nella regolazione della crescita, il retinolo viene metabolizzato da molte cellule a 14-idrossi-4,14-retro- retinolo, che potrebbe fungere da mediatore.
Eliminazione
Sebbene il catabolismo del retinolo e quello dell’acido retinoico siano stati studiati in modo approfondito, il contributo quantitativo di queste due vie metaboliche, i composti intermedi e gli enzimi coinvolti non sono stati del tutto chiariti.
Per la maggior parte, il catabolismo del retinolo comporta la produzione di acido retinoico come intermedio che non può essere riconvertito a retinolo o retinale.
Dal retinolo si formano anche diversi metaboliti più polari, alcuni dei quali sono stati identificati. Sembra che il citocromo P-450 sia coinvolto in questa conversione.
Dal retinolo si formano anche glucuronidi per l’escrezione biliare e per la solubilizzazione per l’escrezione urinaria.
Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi particolari con Arovit, poiché il profilo preclinico di sicurezza della vitamina A è ben conosciuto.
La DL50 per la vitamina A nella scimmia è pari a 550.000 UI/kg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione
Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione: interazioni
L’uso di contraccettivi orali può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di vitamina A.
Altri medicinali, come gli antiacidi a base di alluminio, la colestiramina, il colestipolo, la neomicina e l’olio di paraffina possono ridurre l’assorbimento di vitamina A. Questi medicinali dovrebbero essere assunti con un intervallo di una o due ore dall’assunzione di Arovit.
La minociclina può aumentare il rischio di pseudotumor cerebri.
Gli anticoagulanti, i trombolitici e altri inbitori dell’aggregazione piastrinica possono aumentare il rischio di sanguinamento. La somministrazione concomitante di farmaci come il warfarin o il clopidogrel con la vitamina A ad alte dosi può causare un aumento dell’effetto anticoagulante.
Gli analoghi della vitamina A possono aumentare il rischio di tossicità da vitamina A.
Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Arovit 150.000 u.i./ml gocce orali soluzione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, deve essere consigliato ai pazienti di osservare come reagiscono prima di guidare o azionare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco