Febuxen (Febuxostat Emidrato): sicurezza e modo d’azione
Febuxen (Febuxostat Emidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
FEBUXEN รจ indicato per il trattamento dellโiperuricemia cronica nella quale si รจ giร verificato deposito di urato (compresa unโanamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa).
FEBUXEN รจ indicato per la prevenzione e il trattamento dellโiperuricemia in pazienti adulti sottoposti a
chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da
intermedio ad alto.
FEBUXENรจ indicato negli adulti.
Febuxen: come funziona?
Ma come funziona Febuxen? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Febuxen
Categoria farmacoterapeutica: Preparati antigotta, preparati inibenti la produzione di acido urico. Codice ATC: M04AA03
Meccanismo dโazione
Lโacido urico รจ il prodotto finale del metabolismo delle purine e nella specie umana viene prodotto seguendo la sequenza ipoxantina xantina acido urico. Entrambi i passaggi della reazione di cui sopra sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat รจ un derivato 2-ariltiazolico che possiede come effetto terapeutico quello di ridurre lโacido urico sierico attraverso lโinibizione selettiva della XO.
Febuxostat รจ un potente inibitore selettivo, non purinico, della XO (NP-SIXO) con un valore Kiin vitro
inferiore ad 1 nanomolare. Febuxostat ha dimostrato essere in grado di inibire con grande efficacia la XO, sia nella forma ossidata, sia in quella ridotta. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la guanina deaminasi, lโipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, lโorotatofosforibosiltransferasi, lโorotidinamonofosfatodecarbossilasi o la purina nucleoside fosforilasi.
Efficacia e sicurezza clinica
Gotta
Lโefficacia di febuxostatรจ stata dimostrata attraverso tre studi registrativi di fase 3 (i due studi principali APEX e FACT, e lo studio addizionale CONFIRMS descritti di seguito) che sono stati condotti su 4.101 pazienti affetti da iperuricemia e gotta. In ciascuno degli studi registrativi di fase 3, febuxostatha dimostrato una capacitร maggiore rispetto allโallopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli dellโacido urico sierico. Lโendpoint primario di efficacia negli studi APEX e FACT era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico negli ultimi 3 mesi risultava< 6,0 mg/dL (357 ยตmol/L). Nella fase addizionale dello studio CONFIRMS di fase 3, per il quale i risultati sono stati resi disponibili dopo che lโautorizzazione allโimmissione in commercio difebuxostatรจ stata rilasciata la prima volta, lโendpoint primario di efficacia era la percentuale dipazienti in cui il livello sierico di urato era <6,0 mg/dL alla visita finale. In questi studi non รจ stato incluso alcun paziente che aveva subito un trapianto dโorgano (vedere paragrafo 4.2).
Studio APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-ControlledEfficacyStudy of Febuxostat -Studio
sullโefficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e placebo) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati1.072 pazienti che hanno ricevuto: placebo (n=134), febuxostat80 mg una volta al giorno (n=267),febuxostat120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat240 mg una volta al giorno (n=134) o allopurinolo (alla dose di 300 mg una volta al giorno [n=258] per i pazienti con creatinina sierica basale 1,5 mg/dL oppure alla dose di 100 mg una volta al giorno [n=10] per i pazienti con creatinina sierica
basale >1,5 mg/dL e 2,0 mg/dL). Per la valutazione della sicurezza รจ stato utilizzata la dose di 240 mg di febuxostat (pari al doppio della dose massima raccomandata).
Lo studio APEX ha dimostrato una superioritร statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat80 mg una volta al giorno sia con febuxostat120 mg una volta al giorno nellโabbassare lโacido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 ยตmol/L) rispetto ai gruppi trattati con le dosi convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) (vedere Tabella 2 e Fรฌgura 1).
Studio FACT: FACT (FebuxostatAllopurinolControlled Trial) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati 760 pazienti che hanno ricevuto: febuxostat80 mg una volta al giorno (n=256), febuxostat120 mg una volta al giorno (n=251), o allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253).
Lo studio FACT ha dimostrato una superioritร statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat80 mg sia con febuxostat120 mg una volta al giorno nellโabbassare e mantenere lโacido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 ยตmol/L) rispetto al gruppo trattato con la dose convenzionale di allopurinolo di 300 mg.
La tabella 2 riassume i risultati dell’endpoint primario dโefficacia:
Tabella 2
Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico <6,0 mg/dL (357 ยตmol/L) Ultime tre visite mensili
Studio |
Febuxostat 80 mg una volta al dรฌ |
Febuxostat 120 mg una volta al dรฌ |
Allopurinolo 300/100 mg una volta al dรฌ |
---|---|---|---|
APEX | 48% * | 65% *, # | 22% |
(28 settimane) | (n=262) | (n=269) | (n=268) |
FACT (52 settimane) |
53%* (n=255) |
62%* (n=250) |
21% (n=251) |
Risultati | 51%* | 63%*, # | 22% |
(Somma) | (n=517) | (n=519) | (n=519) |
1 i risultati ottenuti da soggetti trattati con 100 mg una volta al dรฌ (n=10:pazienti con creatinina sierica >1,5 e ?2,0 mg/dL) o con 300 mg una volta al dรฌ (n=509) sono stati raccolti insieme per le analisi. * p < 0,001 vs allopurinolo# p < 0,001 vs 80 mg |
La capacitร di febuxostatdi abbassare i livelli dellโacido urico sierico รจ stata rapida e persistente. Lariduzione del livello dellโacido urico sierico a valori <6,0 mg/dL (357 ยตmol/L) รจ stata riscontrata giร alla seconda visita settimanale e tale effetto รจ stato mantenuto per tutta la durata del trattamento. I livelli medi dellโacido urico sierico nel tempo per ciascun gruppo di trattamento dei due studi principali di fase III sono riportati in Figura 1.
Figura 1 Livelli medi dellโacido urico sierico negli studi combinati principali di fase III
Placebo
Allopurinolo
Placebo
Allopurinolo
11
Medi a(ยฑS 10 EM)
Livel
lo 9
Acid
o 8
Uric o Sieri comg
/dL)
Settimana
BL 2468 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Febuxostat80mg
BL=basaleSEM=errore standardsulla media
Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al dรฌ; 10 pazienti con creatinina sierica
>1,5 e <2,0 mg/dL sono stFaebtiuxtorsatattt1a2t0imcgon 100 mg una volta al dรฌ (10 pazienti su 268 dello studio APEX).
Per valutare la sicurezza di febuxostat รจ stato utilizzato una dose di febuxostat di 240 mg, pari ad una dose doppia di quella massima raccomandata.
Febuxostat240mg
Studio CONFIRMS: lo studio CONFIRMS era uno studio di fase 3, randomizzato, controllato, di 26 settimane per valutare la sicurezza e lโefficacia di febuxostat 40 mg e 80 mg, in confronto ad allopurinolo 300 mg o 200 mg, in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati 2.269 pazienti: febuxostat40 mg una volta al dรฌ (n = 757), febuxostat80 mg una volta al dรฌ (n = 756) o allopurinolo 300/200 mg una volta al dรฌ (n = 756). Almeno il 65% dei pazienti aveva lieve-moderata compromissione renale (con clearance della creatinina di 30-89 mL/min). La profilassi contro gli attacchi di gotta era obbligatoria oltre il periodo di 26 settimane.
La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato di <6,0 mg/dL (357 ยตmol/L) alla visita finale, รจ stata del 45% per 40 mg di febuxostat, 67% per 80 mg di febuxostat e del 42% per allopurinolo 300/200 mg, rispettivamente.
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con compromissione renale
Lo studio APEX ha valutato lโefficacia del medicinale in 40 pazienti con compromissione renale (creatinina sierica al basale >1,5 mg/dL e ? 2,0 mg/dL). Per i pazienti con alterazione della funzionalitร renale che erano stati randomizzati a ricevere allopurinolo, la dose di questโultimo รจ stata limitata a 100 mg una volta al dรฌ. Febuxostatha raggiunto lโendpoint primario dโefficacia rispettivamente nel 44% (80 mg una volta al dรฌ), 45% (120 mg una volta al dรฌ), e 60% (240 mg una volta al dรฌ) dei pazienti rispetto allo 0% riscontrato nei gruppi trattati con allopurinolo 100 mg una volta al dรฌ e placebo.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella percentuale di riduzione delle concentrazioni di acido urico sierico nei soggetti sani indipendentemente dallo stato della loro funzionalitร renale (58% nel gruppo con funzionalitร renale normale e 55% nel gruppo con compromissione renale grave).
Unโanalisi in pazienti con gotta e compromissione renale รจ stata definita prospetticamente nello studio CONFIRMS, e ha dimostrato che febuxostat era significativamente piรน efficace nel ridurre i livellisierici di urato di <6 mg/dL rispetto allโallopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti che avevano gotta con compromissione renale lieve o moderata (65% dei pazienti studiati).
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con un livello di acido urico sierico ?10 mg/dL
Circa il 40% dei pazienti (APEX e FACT considerati nellโinsieme) presentava un valore di acido urico sierico al basale ?10 mg/dL. In questo sottogruppo febuxostatha raggiunto lโendpoint primariodโefficacia (livello di acido urico < 6.0 mg/dL alle ultime 3 visite) nel 41% (80 mg una volta al dรฌ), nel 48% (120 mg una volta al dรฌ), e nel 66% (240 mg una volta al dรฌ) dei pazienti rispetto al 9% osservato nel gruppo trattato con allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al dรฌ ed allo 0% riscontrato nel gruppo trattato con placebo.
Nello studio CONFIRMS, la proporzione di pazienti che hanno raggiunto lโendpoint primario di efficacia (livello di acido urico <6,0 mg / dL alla visita finale) per i pazienti con un livello sierico basale di urato ? 10 mg/dL รจ stata del 27% (66/249) nei pazienti trattati con febuxostat 40 mg una volta al dรฌ, del 49% (125/254) nei pazienti trattati con febuxostat 80 mg una volta al dรฌ e del 31% (72/230) nei pazienti trattati con allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al dรฌ.
Risultati clinici: percentuale dei pazienti che hanno richiesto trattamento per un attacco di gotta
Studio APEX: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per un attacco di gotta rispetto a febuxostat 80 mg (28%), lโallopurinolo 300 mg (23%) e placebo (20%). Gli attacchi aumentavano in seguito al periodo di profilassi e diminuivano gradualmente nel tempo. Tra il 46% e il 55% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchi acuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 28. Gli attacchi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 24-28) sono stati osservati nel 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinolo 300 mg) e 20% (placebo) dei pazienti.
Studio FACT: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per la riacutizzazione della gotta rispetto a entrambi i trattamenti con febuxostat 80 mg (22%) e allopurinolo 300 mg (21%).Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, lโincidenza degli attacchi acuti aumentava e diminuiva gradualmente nel corso del tempo (il 64% e il 70% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento perattacchi acuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 52). Gli attacchi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 49-52) sono stati osservati nel 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) e 11% (allopurinolo 300 mg) dei pazienti.
La percentuale dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione della gotta (StudiAPEX e FACT) รจ risultata numericamente inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dellโurato sierico post-basale <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, o <4,0 mg/dL rispetto al gruppo che aveva ottenuto un livello medio dellโurato sierico post-basale ?6,0 mg/dL durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20-24 alla 49-52).
Durante lo studio CONFIRMS, le percentuali di pazienti che hanno richiesto il trattamento per attacchi di gotta (dal 1ยฐ giorno fino al 6ยฐ Mese) sono stati il 31% e 25% per i gruppi trattati con febuxostat80 mg e allopurinolo, rispettivamente. Non รจ stata osservata alcuna differenza nella percentuale di pazienti che necessitano di trattamento per attacchi di gotta tra i gruppi trattati con febuxostat 80 mg e 40 mg.
Studi di estensione in aperto a lungo termine
Studio EXCEL (C02-021): EXCEL era uno studio di tre anni di fase 3, in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato gli studi principali di fase 3 (APEX o FACT). Un totale di 1.086 pazienti sono stati arruolati: febuxostat80 mg una volta al dรฌ (n = 649), febuxostat 120 mg una volta al dรฌ (n = 292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al dรฌ (n = 145). Circa il 69% dei pazienti non ha richiesto alcuna modifica di trattamento per ottenere un risposta finale stabile. I pazienti che avevano per tre volte consecutive livelli di uricemia > 6,0 mg/dL sono stati ritirati.
I livelli sierici di urato sono stati mantenuti nel tempo (ad esempio 91% e 93% dei pazienti in trattamento iniziale con febuxostat 80 mg e 120 mg, rispettivamente, avevano lโuricemia <6 mg/dL al mese 36).
Dati relativi a tre anni hanno dimostrato una riduzione dellโincidenza delle riacutizzazioni della gotta con meno del 4% dei pazienti che ha richiesto trattamento per una riacutizzazione (ovvero oltre il 96% dei pazienti non ha richiesto trattamento per una riacutizzazione) dopo 16-24 mesi e 30-36 mesi.
Il 46% e 38% dei pazienti in trattamento finale stabile con febuxostat 80 mg o 120 mg una volta al dรฌ, rispettivamente, hanno avuto una completa risoluzione del tofo primario palpabile dal valore basalealla visita finale.
Studio FOCUS (TMX-01-005): FOCUS era uno studio di 5 anni di fase 2, in aperto, multicentrico, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato le 4 settimane di dosaggio di febuxostat nello studio in doppio cieco TMX-00-004.
116 pazienti sono stati arruolati ed hanno ricevuto inizialmente febuxostat 80 mg una volta al dรฌ. Il 62% dei pazienti non ha richiesto alcun adeguamento della dose per mantenere lโuricemia <6 mg / dL ed il 38% dei pazienti ha richiesto un adeguamento della dose per ottenere una dose finale stabile.
La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato <6,0 mg/dL (357 ยตmol / L) alla visita finale รจ stata superiore allโ80% (81-100%) per ciascuna dose di febuxostat.
Durante gli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi alterazioni nei valori dei test di funzionalitร epatica (5,0%). Tali valori erano simili a quelli riportati per lโallopurinolo (4,2%) (vedere paragrafo 4.4). Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 ยตUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%) ed in pazienti trattati con allopurinolo (5,8%) (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da Lisi Tumorale
Lโefficacia e la sicurezza di febuxostat nella prevenzione e nel trattamento della Sindrome da Lisi Tumorale sono state analizzate nello studio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat ha mostrato unโattivitร ipouricemizzante superiore e piรน rapida rispetto allโallopurinolo.
FLORENCE รจ uno studio registrativo randomizzato (1:1), in doppio cieco, di fase 3, che ha confrontato la somministrazione di febuxostat120 mg una volta al giorno con allopurinolo da 200 a 600 mg al giorno (vale a dire una dose giornaliera di allopurinolo [ยฑ standard deviation]: 349.7 ยฑ 112.90 mg) in termini di controllo del livello sierico di acido urico. I pazienti idonei dovevano essere candidati per il trattamento con allopurinolo o non avere accesso alla rasburicasi. Gli endpoint primari erano lโarea sotto la curva dei livelli sierici dellโacido urico (AUC sUA1-8) e la variazione del livello di creatinina sierica (sC) dal livello basale al giorno 8.
Sono stati inclusi complessivamente 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale da intermedio ad alto.La AUC media sUA1-8 (mgxh/dl) รจ stata significativamente piรน bassa con febuxostat(514,0 ยฑ 225,71 vs 708,0 ยฑ234,42; differenza secondo il metodo dei minimi quadrati: -196,794 [intervallo di confidenza del 95%: -238,600;
-154,988]; p < 0,0001).Il livello sierico medio di acido urico รจ stato inoltre significativamente piรน basso con febuxostatfin dalle prime ventiquattrโore di trattamento e in qualsiasi controllo successivo.Non รจ stata osservata alcuna differenza significativa nella variazione media della creatinina sierica (%) tra febuxostate allopurinolo (rispettivamente -0,83ยฑ26,98 vs -4,92 ยฑ16,70); differenza secondo il metodo dei minimi quadrati: 4,0970 [intervallo di confidenza del 95%: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903).Per quanto riguarda gli endpoint secondari, non รจ stata rilevata alcuna differenza significativa in termini di incidenza di TLS da laboratorio (rispettivamente 8,1% nel gruppo ADENURIC e 9,2% nel gruppo allopurinolo; rischio relativo: 0,875 [intervallo di confidenza del 95%: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) nรฉ di TLS clinica (rispettivamente 1,7% nel gruppo trattato con febuxostate 1,2% nel gruppo trattato con allopurinolo; rischio relativo: 0,994 [intervallo di confidenza del 95%: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Lโincidenza complessiva dei segni e sintomi insorti dopo lโinizio del trattamento e quella delle reazioni avverse al farmaco รจ stata del 67,6% vs 64,7% e del 6,4% vs 6,4% rispettivamente con febuxostate allopurinolo. Nello studio FLORENCE febuxostatha mostrato un controllo del livello sierico di acido urico superiore a quello dellโallopurinolo in pazienti candidati a questโultimo farmaco.Non sono attualmente disponibili dati comparativi tra febuxostate rasburicasi.
La sicurezza e lโefficacia di febuxostat non sono state valutate in pazienti con TLS acuta severa, ad
esempio in pazienti in cui altre terapie ipouricemizzanti si sono dimostrate inefficaci.
Febuxen: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Febuxen, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Febuxen
Nei soggetti sani, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e lโarea sotto la curva (AUC) di febuxostat sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo la somministrazione di dose singola e dosi ripetute da 10 mg a 120 mg. Per le dosi di febuxostat comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento dellโAUC maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose. Non รจ evidente alcun apprezzabile accumulo dopo la somministrazione di dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore. Febuxostat possiede unโemivita di eliminazione terminale apparente (t1/2) di circa 5-8 ore.
Sono state condotte analisi di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione su 211 pazienti con iperuricemia e gotta, i quali erano stati trattati con febuxostatalla dose di 40-240 mg una volta al dรฌ. In generale, i parametri farmacocinetici di febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti con quelli osservati nei soggetti sani, ad indicazione che i soggetti sani sono rappresentativi ai fini di una valutazione farmacocinetica/farmacodinamica nella popolazione di pazienti affetti da gotta.
Assorbimento
Febuxostat รจ assorbito in modo rapido (tmax pari a 1,0-1,5 h) e quasi completo (almeno 84%). Dopo la somministrazione di una dose orale singola o di dosi orali multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la Cmax risulta di circa 2,8-3,2 ยตg/mL, e di 5,0-5,3 ยตg/mL, rispettivamente. La biodisponibilitร assoluta della formulazione di febuxostat in compresse non รจ stata studiata.
Dopo la somministrazione di dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno o di una dose singola da 120 mg insieme ad un pasto ad elevato contenuto lipidico, รจ stata osservata una riduzione nella Cmax rispettivamente del 49% e del 38% e una diminuzione nellโAUC rispettivamente del 18% e del 16%. Tuttavia, non รจ stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella percentuale di riduzione della concentrazione sierica dellโacido urico laddove questa รจ stata valutata (dosi ripetute da 80 mg). Pertanto, febuxostatpuรฒ essere assunto indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente allo steady state (Vss/F) di febuxostat varia tra 29 e 75 l dopo somministrazione di dosi orali da 10-300 mg. Il legame con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat รจ di circa il 99,2%, (principalmente albumina), e rimane costante nellโarco delleconcentrazioni ottenute con le dosi da 80 a 120 mg. Il legame con le proteine plasmatiche dei metaboliti attivi รจ compreso tra lโ82% ed il 91% circa.
Biotrasformazione
Eliminazione
Febuxostat รจ eliminato sia per via epatica sia per via renale. Dopo somministrazione orale di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con 14C, circa il 49% della dose รจ stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%), di acilglucoronide del principio attivo (30%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%), e di altri metaboliti non noti (3%). Oltre allโeliminazione attraverso le urine, circa il 45% della dose รจ stato recuperato nelle feci sotto forma di febuxostat immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%), e di altri metaboliti non noti (7%).
Compromissione renale
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato o grave, la Cmax di febuxostat non รจ risultata diversa rispetto a quella di
soggetti con funzionalitร renale normale. LโAUC media complessiva di febuxostat รจ aumentata di circa 1,8 volte passando da 7,5 g.h/mL nel gruppo con funzionalitร renale normale a 13,2 g.h/mL nel
gruppo con compromissione renale grave. La Cmax e lโAUC dei metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e 4 volte, rispettivamente. Tuttavia, non รจ necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione renale di grado lieve o moderato.
Compromissione epatica
Dopo somministrazioni ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B di Child-Pugh), la Cmax e lโAUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalitร epatica normale. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).
Etร
Non sono state osservate variazioni significative nellโAUC di febuxostat o dei suoi metaboliti dopo somministrazioni ripetute di dosi orali di febuxostatin soggetti anziani rispetto ai soggetti sani piรนgiovani.
Genere
Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di febuxostat, la Cmax e AUC sono risultate piรน elevate rispettivamente del 24% e del 12% nelle femmine che nei maschi. Tuttavia la Cmax e lโAUC corrette per il peso sono risultate simili per i due sessi. Non รจ necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.
Febuxen: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Febuxen agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Febuxen รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Febuxen: dati sulla sicurezza
Gli effetti che si sono manifestati nel corso di studi non-clinici sono stati osservati, generalmente, con esposizioni al medicinale in eccesso rispetto alla massima esposizione umana.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilitร
Nei ratti maschi รจ stato osservato un aumento statisticamente significativo dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma) soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con la dose piรน elevata, corrispondente a dosi di circa 11 volte maggiori rispetto allโesposizione umana. Non nรฉ stato osservato un aumento significativo di nessuno degli altri tipi di tumore, nรฉ nei topi o ratti maschi, nรฉ nei topi o ratti femmina. Tali osservazioni sono considerate una conseguenza del metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine e non รจ di alcuna rilevanza ai fini dellโuso clinico del medicinale.
Una batteria standard di test di genotossicitร non ha rivelato alcun effetto genotossico rilevante di febuxostat.
Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/die non ha manifestato alcun effetto sulla fertilitร e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, sia maschi che femmine.
Non รจ emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilitร , di effetti teratogeni o di conseguenze dannose per il feto dovute allโazione di febuxostat. Nei ratti, a dosaggi elevati e con unโesposizione di circa 4,3 volte quella umana, รจ stata osservata una tossicitร per la madre accompagnata ad una riduzione dellโindice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole. Studi teratologici condotti su ratte e coniglie in stato di gravidanza con esposizione rispettivamente di circa 4,3 e 13 volte quella per la specie umana non hanno rivelato alcun effetto teratogeno di febuxostat.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Febuxen: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Febuxen
Febuxen: interazioni
Mercaptopurina/azatioprina
Sulla base del meccanismo dโazione di febuxostat sullโinibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomanda lโuso contemporaneo di febuxostatcon mercaptopurina/azatioprina. Lโinibizione dellaXO ad opera di febuxostat puรฒ causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci,che porta a tossicitร (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati condotti studi di interazione di febuxostat con farmaci metabolizzati dalla XO.
Non sono stati eseguiti studi dโinterazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica. <Non sono disponibili dati sulla sicurezza di febuxostat durante la terapia citotossica.>
<Nello studio principale sulla Sindrome da Lisi Tumorale รจ stato somministrato febuxostat 120 mg al giorno a pazienti sottoposti a vari regimi chemioterapici, inclusi gli anticorpi monoclonali. Tuttavia, poichรฉ in questo studio non sono state studiate interazioni farmaco-farmaco e farmaco-malattia, non si possono escludere interazioni con la somministrazione concomitante di farmaci citotossici>.
Teofillina
ร stato condotto uno studio dโinterazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se lโinibizione della XO potesse determinare un aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altriinibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sullafarmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina.
Di conseguenza, non รจ richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg.
Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione
Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sullโeliminazione di febuxostat. In soggetti sani, lโuso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dellโesposizione a febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Negli studi clinici, lโuso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non รจ risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati.
Febuxostat puรฒ essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessitร di aggiustamento della dose di febuxostat o di naproxene.
Induttori della glucuronidazione
I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dellโefficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dellโacido urico sierico 1-2 settimane dopo lโinizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa,lโinterruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione puรฒ determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.
Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin
Febuxostat puรฒ essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessitร di aggiustare la dose di febuxostat o dellโaltro principio attivo somministratocontemporaneamente.
Non รจ necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato conidroclorotiazide.
Non รจ necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato confebuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre lโINR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat.
Antiacidi
ร stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda lโassorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca unadiminuzione del 32% della Cmax, mentre non รจ stata osservata alcuna variazione significativa relativamente allโAUC. รpertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dellโuso di farmaci antiacidi.
Febuxen: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Febuxen: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sonnolenza, capogiri, parestesie e visione offuscata sono stati riportati con lโuso di febuxostat. I pazienti devono usare molta prudenza prima di guidare veicoli, usare macchinari o svolgere attivitร pericolose fino a quando essi non siano ragionevolmente certi che lโuso di febuxostat non compromette le loro prestazioni.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco