Thymanax 25 mg compresse rivestite con film (Agomelatina): sicurezza e modo d’azione
Thymanax 25 mg compresse rivestite con film (Agomelatina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Thymanax รจ indicato per il trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti.
Thymanax 25 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Thymanax 25 mg compresse rivestite con film? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Thymanax 25 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici, altri antidepressivi, codice ATC: N06AX22 Meccanismo dโazione
Agomelatina รจ un agonista melatoninergico (recettori MT1 e MT2) e un antagonista dei recettori 5- HT2C. Studi di legame indicano che agomelatina non ha alcun effetto sulla captazione delle monoammine e non ha alcuna affinitร per i recettori ?, ? adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici e benzodiazepinici.
Agomelatina risincronizza i ritmi circadiani nei modelli animali di alterazione del ritmo circadiano. Agomelatina aumenta il rilascio di noradrenalina e dopamina in particolare nella corteccia frontale e non ha influenza sui livelli extracellulari di serotonina.
Effetti farmacodinamici
Agomelatina ha mostrato un effetto simil-antidepressivo in modelli animali di depressione (learned helplessness test, despair test, chronic mild stress) nonchรฉ in modelli con desincronizzazione del ritmo circadiano e in modelli connessi a stress e ansia.
Nellโuomo, agomelatina ha proprietร positive di spostamento di fase; induce un avanzamento di fase del sonno, della diminuzione della temperatura corporea e dellโinizio della produzione di melatonina.
Efficacia e sicurezza clinica
Lโefficacia e la sicurezza di agomelatina negli episodi di depressione maggiore sono state studiate in un programma clinico comprendente 7.900 pazienti trattati con agomelatina.
Sono stati effettuati dieci studi controllati verso placebo per studiare lโefficacia a breve termine di agomelatina nel disturbo depressivo maggiore negli adulti, a dose fissa e/o con titolazione della dose. Al termine del trattamento (oltre 6 o 8 settimane) รจ stata dimostrata unโefficacia significativa di agomelatina 25-50 mg in sei su dieci degli studi a breve termine condotti in doppio cieco, controllati verso placebo. Lโendpoint primario รจ stato il cambiamento del punteggio HAMD-17 dalla linea di base. Agomelatina non si รจ differenziata dal placebo in due studi in cui il controllo attivo, paroxetina o fluoxetina, , ha mostrato sensibilitร al test. Agomelatina non รจ stata confrontata direttamente con paroxetina e fluoxetina in quanto questi farmaci di confronto sono stati aggiunti per assicurare la sensibilitร al test negli studi. In altri due studi non รจ stato possibile ricavare alcuna conclusione in quanto i due controlli attivi, paroxetina o fluoxetina, non si sono differenziati dal placebo. Comunque, in questi studi non รจ stato possibile aumentare la dose iniziale nรฉ di agomelatina, nรฉ di paroxetina nรฉ di fluoxetina, anche se la risposta non era sufficiente.
Lโefficacia รจ stata osservata anche in pazienti affetti da depressione piรน grave (punteggio iniziale HAM-D ? 25) in tutti gli studi positivi controllati verso placebo.
Le percentuali di risposta erano, dal punto di vista statistico, significativamente piรน elevate con agomelatina rispetto al placebo.
La superioritร (2 studi) o la non-inferioritร (4 studi) sono state dimostrate in 6 dei 7 studi di efficacia condotti in popolazioni eterogenee di pazienti adulti depressi verso SSRI/SNRI (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o duloxetina). Lโeffetto antidepressivo รจ stato valutato con il punteggio HAMD-17, usato come endpoint primario o secondario.
Il mantenimento dellโefficacia antidepressiva รจ stato dimostrato in uno studio sulla prevenzione delle ricadute. I pazienti che rispondevano a 8/10 settimane di trattamento acuto in aperto con 25-50 mg di agomelatina una volta al giorno sono stati randomizzati a 25-50 mg di agomelatina una volta al giorno oppure al placebo per ulteriori 6 mesi. La somministrazione di agomelatina 25-50 mg una volta al giorno ha dimostrato una superioritร statisticamente significativa rispetto al placebo (p=0,0001) sullโoutcome primario, la prevenzione di ricadute depressive, valutato come tempo alla ricaduta.
Lโincidenza di ricadute durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco era rispettivamente del 22% per agomelatina e del 47 % per il placebo.
Nei volontari sani agomelatina non altera la vigilanza diurna e la memoria. Nei pazienti depressi, il trattamento con agomelatina 25 mg ha aumentato la fase di sonno ad onde lente senza modificare la quantitร di sonno REM (Rapid Eye Movement) o la latenza del sonno REM. Agomelatina 25 mg ha anche indotto un anticipo dellโinizio del sonno e un aumento della frequenza cardiaca minima. Come valutato dagli stessi pazienti, lโinizio e la qualitร del sonno sono migliorati in maniera significativa, a partire dalla prima settimana di trattamento senza causare sonnolenza diurna.
In uno specifico studio comparativo sulla disfunzione sessuale, condotto su pazienti che avevano raggiunto la remissione dalla depressione, si รจ osservata una tendenza ad una minore insorgenza di disfunzioni sessuali attribuiti a agomelatina rispetto a venlafaxina (statisticamente non significativa) per i punteggi di eccitazione o di orgasmo secondo la Sex Effects Scale (SEXFX). Lโanalisi combinata degli studi utilizzando lโArizona Sexual Experience Scale (ASEX) ha dimostrato che agomelatina non รจ associato a disfunzione sessuale. In volontari sani, agomelatina mantiene inalterata la funzione sessuale rispetto a paroxetina.
Negli studi clinici agomelatina non ha mostrato alcun effetto sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa.
In uno studio messo a punto per valutare i sintomi da interruzione del trattamento mediante la Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) check-list in pazienti che avevano raggiunto la remissione dalla depressione, agomelatina non ha indotto sindrome da interruzione in seguito a improvvisa cessazione del trattamento.
Agomelatina non ha potenziale di abuso come valutato in studi condotti su volontari sani utilizzando una specifica scala analogica visiva o con lโAddiction Research Center Inventory (ARCI) a 49 voci. Uno studio controllato verso placebo di 8 settimane condotto con agomelatina 25-50 mg/die nei pazienti anziani depressi (? 65 anni, N=222, dei quali 151 trattati con agomelatina) ha dimostrato una differenza statisticamente significativa di 2,67 punti della HAM-D total score, outcome primario.
Lโanalisi della frequenza di risposta รจ a favore di agomelatina.
Tuttavia, i dati nei pazienti molto anziani (? 75 anni, N=69 dei quali 48 trattati con agomelatina) sono limitati. La tollerabilitร di agomelatina nei pazienti anziani รจ comparabile con quella osservata nei giovani adulti.
Eโ stato condotto uno studio specifico, controllato, di 3 settimane, in pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore, e con un miglioramento insufficiente in corso di trattamento con paroxetina (un SSRI) o venlafaxina (un SNRI). Quando il trattamento veniva cambiato da questi antidepressivi ad agomelatina, i sintomi da sospensione insorgevano dopo lโinterruzione del trattamento con SSRI o SNRI, sia che lโinterruzione del precedente trattamento fosse brusca che graduale. Questi sintomi da interruzione possono essere confusi con una mancanza di benefici precoci di agomelatina.
La percentuale dei pazienti con almeno un sintomo da sospensione una settimana dopo lโinterruzione del trattamento con SSRI/SNRI, รจ risultata piรน bassa nel gruppo a lunga riduzione del dosaggio (interruzione graduale del precedente SSRI/SNRI in 2 settimane) che nel gruppo a breve riduzione del
dosaggio (interruzione graduale del precedente SSRI/SNRI in 1 settimana) e nel gruppo a sostituzione immediata (interruzione brusca): rispettivamente 56,1%, 62,6% e 79,8%.
Popolazione pediatrica
LโAgenzia europea dei medicinali ha rinviato lโobbligo di presentare i risultati degli studi con agomelatina in uno o piรน sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento degli episodi di depressione maggiore (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Thymanax 25 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Thymanax 25 mg compresse rivestite con film, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Thymanax 25 mg compresse rivestite con film
Assorbimento e biodisponibilitร
Agomelatina viene assorbita bene e rapidamente (? 80%) dopo somministrazione orale. La biodisponibilitร assoluta รจ bassa (< 5% alla dose orale terapeutica) e la variabilitร interindividuale รจ sostanziale. La biodisponibilitร รจ piรน alta nelle donne in confronto agli uomini. La biodisponibilitร รจ aumentata dallโassunzione di contraccettivi orali e diminuita dal fumo. Il picco della concentrazione plasmatica รจ raggiunto entro 1-2 ore.
Lโesposizione sistemica ad agomelatina nella gamma delle dosi terapeutiche appare aumentare proporzionalmente con la dose. Con le dosi piรน alte vi รจ una saturazione dellโeffetto di primo passaggio.
Lโassunzione di cibo (un pasto standard o un pasto ricco di grassi) non modifica la biodisponibilitร o la velocitร di assorbimento. La variabilitร รจ aumentata dai cibi ricchi di grassi.
Distribuzione
Il volume di distribuzione allo stato stazionario รจ di circa 35 l e il legame con le proteine plasmatiche รจ del 95%, indipendentemente dalla concentrazione, e non si modifica con lโetร e nei pazienti con disfunzione renale, ma la frazione libera รจ raddoppiata nei pazienti con compromissione epatica.
Biotrasformazione
Eliminazione
Lโeliminazione รจ rapida, lโemivita media plasmatica รจ tra 1 e 2 ore e la clearance รจ alta (circa
1.100 ml/min) ed essenzialmente metabolica.
Lโescrezione รจ principalmente urinaria (80%) ed รจ costituita dai metaboliti, mentre il dosaggio urinario della sostanza immodificata รจ trascurabile.
La cinetica non รจ modificata dopo somministrazione ripetuta. Compromissione renale
Non sono state osservate alterazioni significative dei parametri farmacocinetici in pazienti con compromissione renale grave (n=8, dose singola di 25 mg), ma occorre prestare cautela in pazienti con compromissione renale grave o moderata poichรฉ per questi pazienti sono disponibili soltanto dati clinici limitati (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
In uno studio specifico condotto su pazienti cirrotici con compromissione epatica cronica lieve (Child- Pugh tipo A) o moderata (Child-Pugh tipo B), lโesposizione ad agomelatina 25 mg รจ risultata
notevolmente aumentata (rispettivamente 70 e 140 volte) rispetto ai volontari abbinati (per etร , peso e abitudine al fumo) senza compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2, 4.3 e 4.4).
Anziani
In uno studio farmacocinetico nei pazienti anziani (? 65 anni), รจ stato dimostrato che ad una dose di 25 mg i valori della AUC mediana e della Cmax mediana erano circa 4 volte e 13 volte piรน alti nei pazienti di etร ? 75 anni rispetto ai pazienti di etร < 75 anni. Il numero totale di pazienti che hanno ricevuto 50 mg di agomelatina รจ troppo basso per trarre conclusioni in merito. Non รจ richiesto un adattamento della dose nei pazienti anziani.
Gruppi etnici
Non sono disponibili dati sullโinfluenza della razza sulla farmacocinetica di agomelatina.
Thymanax 25 mg compresse rivestite con film: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Thymanax 25 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Thymanax 25 mg compresse rivestite con film รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Thymanax 25 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Ad alte dosi, in topi, ratti e scimmie sono stati osservati effetti sedativi dopo somministrazione singola e ripetuta.
Agomelatina passa nella placenta e nei feti di ratti femmina gravide.
Studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio non hanno mostrato effetti dellโagomelatina sulla fertilitร , sullo sviluppo embrio/fetale e sullo sviluppo pre- e postnatale.
Una serie di saggi standard di genotossicitร in vitro e in vivo hanno dimostrato lโassenza di potenziale mutagenico o clastogenico dellโagomelatina.
In studi di carcinogenicitร agomelatina ha indotto un aumento dellโincidenza di tumori epatici nel ratto e nel topo, a dosi almeno 110 volte piรน alte rispetto alla dose terapeutica. I tumori epatici sono molto probabilmente collegati allโinduzione enzimatica specifica dei roditori. La frequenza osservata di fibroadenoma mammari benigni nel ratto รจ aumentata ad alti dosaggi (60 volte la dose terapeutica), ma rimane nel range dei valori di controllo.
Gli studi di sicurezza farmacologica non hanno mostrato effetti dellโagomelatina su correnti hERG (human Ether ร -go-go Related Gene) o sui potenziali dโazione di cellule di Purkinje di cane.
Agomelatina non ha mostrato proprietร proconvulsivanti a dosi ip fino a 128 mg/kg in topi e ratti.
Non sono stati osservati effetti di agomelatina sul comportamento, sulle funzioni riproduttive e visive di animali giovani. Ci sono state lievi diminuzioni nel peso corporeo, indipendenti dalla dose, collegate alle proprietร farmacologiche e alcuni effetti minori sul tratto riproduttivo maschile senza alterazioni delle funzioni riproduttive.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Thymanax 25 mg compresse rivestite con film: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Thymanax 25 mg compresse rivestite con film
Thymanax 25 mg compresse rivestite con film: interazioni
Potenziali interazioni con agomelatina
La rifampicina, un induttore di tutti e tre i citocromi coinvolti nel metabolismo di agomelatina, puรฒ diminuire la biodisponibilitร di agomelatina.
Possibili interazioni di agomelatina con altri medicinali
Interazioni con altri medicinali
Negli studi clinici di fase I non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con medicinali che potrebbero essere prescritti in concomitanza con Thymanax nella popolazione target, quali benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina.
Alcol
La combinazione di agomelatina con alcol non รจ raccomandata. Terapia elettroconvulsivante (ECT)
Non vi รจ esperienza sullโuso combinato di agomelatina con ECT. Gli studi su animali non hanno mostrato proprietร proconvulsivanti (vedere paragrafo 5.3). Pertanto si considerano improbabili conseguenze cliniche di ECT effettuata contemporaneamente con agomelatina.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Thymanax 25 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Thymanax 25 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Agomelatina altera lievemente la capacitร di guidare veicoli e di usare macchinari. Considerando che i capogiri e la sonnolenza sono reazioni avverse comuni, i pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione alla loro capacitร di guidare o di utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco