Xalkori 200 mg (Crizotinib): sicurezza e modo d’azione
Xalkori 200 mg (Crizotinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
XALKORI in monoterapia è indicato per:
Il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato
Il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato
Il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ROS1 in stadio avanzato
Xalkori 200 mg: come funziona?
Ma come funziona Xalkori 200 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xalkori 200 mg
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi; codice ATC: L01XE16.
Meccanismo d’azione
Crizotinib è una piccola molecola che inibisce selettivamente il recettore tirosin-chinasi (RTK) di ALK e delle sue varianti oncogeniche (es., prodotti di fusione di ALK e mutazioni selezionate di ALK). Crizotinib è anche un inibitore del recettore tirosin-chinasi di Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR, c-Met), del ROS1 (c-ros) e del Recepteur d’Origine Nantais (RON) RKT. Crizotinib ha mostrato un’inibizione concentrazione-dipendente dell’attività chinasica di ALK, ROS1 e c-Met nei saggi biochimici e ha inibito la fosforilazione e modulato i fenotipi chinasi-dipendenti nei saggi condotti su cellule. Crizotinib ha dimostrato un’attività inibitoria potente e selettiva sulla crescita e ha indotto apoptosi nelle linee cellulari tumorali che mostravano prodotti di fusione di ALK (tra i
quali proteina 4 associata al microtubulo di echinodermi [EML4]-ALK e nucleofosmina [NPM]-ALK), varianti di fusione ROS1 o che mostravano amplificazione dei geni ALK o MET. Crizotinib ha mostrato un’efficacia antitumorale, inclusa una marcata attività antitumorale citoriduttiva, nei topi xeno-trapiantati con tumori che esprimevano proteine di fusione ALK. L’efficacia antitumorale di
crizotinib è stata dose-dipendente e correlata all’inibizione farmacodinamica della fosforilazione delle proteine di fusione di ALK (tra le quali EML4-ALK e NPM-ALK) nei tumori in vivo. Crizotinib ha inoltre dimostrato una marcata attività antitumorale in studi su topi xeno-trapiantati, in cui i tumori sono stati generati utilizzando un pannello di linee cellulari NIH-3T3 ideate per esprimere le principali fusioni ROS1 identificate nei tumori umani. L’efficacia antitumorale di crizotinib era dose-dipendente e ha mostrato una correlazione con l’inibizione della fosforilazione di ROS1 in vivo.
Studi clinici
NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK non precedentemente trattato – Studio 1014 di Fase III randomizzato
L’efficacia e la sicurezza di crizotinib per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico positivo per ALK, che non avevano ricevuto un trattamento sistemico precedente per la malattia in stadio avanzato, sono state dimostrate nello Studio 1014 condotto a livello mondiale, randomizzato, in aperto.
La popolazione totale inclusa nell’analisi includeva 343 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato, identificato mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH, Fluorescence In Situ Hybridization), prima della randomizzazione: 172 pazienti sono stati randomizzati a crizotinib e 171 pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia (pemetrexed + carboplatino o cisplatino; fino a 6 cicli di trattamento). Le caratteristiche demografiche e della malattia relative alla popolazione complessiva in studio erano: 62% donne, età mediana 53 anni, performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), al basale, di 0 o 1 (95%), 51% bianchi e 46% asiatici, 4% fumatori, 32% ex fumatori e 64% non fumatori. Le caratteristiche della malattia della popolazione complessiva in studio erano: malattia metastatica nel 98% dei pazienti, il 92% dei tumori era classificato, all’esame istologico, come adenocarcinoma e il 27% dei pazienti aveva metastasi cerebrali.
I pazienti potevano continuare il trattamento con crizotinib oltre il tempo di progressione della malattia definita secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) a discrezione dello sperimentatore, se il paziente presentava ancora beneficio clinico. Sessantacinque pazienti (73%) degli 89 trattati con crizotinib e 11 pazienti (8,3%) dei 132 trattati con chemioterapia hanno continuato il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia. I pazienti randomizzati alla chemioterapia potevano passare al trattamento con crizotinib in seguito alla progressione della malattia definita dai criteri RECIST, confermata da una revisione radiologica indipendente (independent radiology review, IRR).
Centoquarantaquattro (84%) pazienti nel braccio con chemioterapia hanno ricevuto il trattamento successivo con crizotinib.
In base alla valutazione IRR, crizotinib ha prolungato in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS), obiettivo primario dello studio, rispetto alla chemioterapia. Il beneficio di crizotinib in PFS è stato consistente nei vari sottogruppi definiti in base alle caratteristiche dei pazienti al basale, quali età, sesso, razza, categoria di fumatore, tempo dalla diagnosi, performance status secondo l’ECOG e presenza di metastasi cerebrali. È stato rilevato un miglioramento numerico nella sopravvivenza globale (overall survival, OS) nei pazienti trattati con crizotinib, sebbene questo miglioramento non fosse statisticamente significativo. I dati di efficacia dallo Studio 1014 di Fase III randomizzato sono riassunti nella Tabella 4 e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e per la OS sono riportate, rispettivamente, nelle Figure 1 e 2.
Tabella 4. Risultati di efficacia dello Studio 1014 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato non pre- trattati*
| Parametro di risposta | Crizotinib N=172 | Chemioterapia N=171 |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione (in base all’IRR) | ||
| Numero con evento, n (%) | 100 (58%) | 137 (80%) |
| PFS mediana in mesi (95% IC) | 10,9 (8,3; 13,9) | 7,0a (6,8; 8,2) |
| HR (95% IC)b | 0,45 (0,35; 0,60) | |
| p-valuec | <0,0001 | |
| Sopravvivenza globaled | ||
| Numero di decessi, n (%) | 71 (41%) | 81 (47%) |
| OS mediana in mesi (95% IC) | NR (45,8, NR) | 47,5 (32,2, NR) |
| HR (95% IC)b | 0,76 (0,55; 1,05) | |
| p-valuec | 0,0489 | |
|
Probabilità di sopravvivenza a 12 mesi,d % (95% IC) |
83,5 (77,0; 88,3) | 78,4 (71,3; 83,9) |
|
Probabilità di sopravvivenza a 18 mesi,d % (95% CI) |
71,5 (64,0; 77,7) | 66,6 (58,8; 73,2) |
|
Probabilità di sopravvivenza a 48 mesi,d % (95% CI) |
56,6 (48,3; 64,1) | 49,1 (40,5; 57,1) |
| Tasso di risposta obiettiva (in base all’IRR) | ||
| Tasso di risposta obiettiva % (95% IC) | 74% (67; 81) | 45%e (37; 53) |
| p-valuef | <0,0001 | |
| Durata della risposta | ||
| Mesig (95% IC) | 11,3 (8,1; 13,8) | 5,3 (4,1; 5,8) |
Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; IRR=independent radiology review (revisione radiologica indipendente); N/n=numero di pazienti; NR=non raggiunta; PFS=progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); OS=overall survival (sopravvivenza globale).
*PFS, Tasso di risposta obiettiva e Durata della risposta si basano sulla data di cut-off dei dati del 30 novembre 2013; la OS si basa sulla data dell’ultima visita dell’ultimo paziente del 30 novembre 2016 e rappresenta un follow-up mediano di circa 46 mesi.
I tempi mediani della PFS sono stati 6,9 mesi (95% IC: 6,6; 8,3) per pemetrexed/cisplatino (HR=0,49; p-value
<0,0001 per crizotinib, rispetto a pemetrexed/cisplatino) e 7,0 mesi (95% IC: 5,9; 8,3) per pemetrexed/carboplatino (HR=0,45; p-value <0,0001 per crizotinib rispetto a pemetrexed/carboplatino).
In base all’analisi stratificata dei rischi proporzionali di Cox.
In base al log-rank test stratificato (a una coda).
Aggiornato in base all’analisi della OS finale. L’analisi della OS non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover (144 [84%] pazienti nel braccio di chemioterapia hanno ricevuto un successivo trattamento con crizotinib).
L’ ORR è stato 47% (95% IC: 37; 58) per pemetrexed/cisplatino (p-value <0,0001 rispetto a crizotinib) e 44% (95% IC: 32; 55) per pemetrexed/carboplatino (p-value <0,0001 rispetto a crizotinib).
In base al test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato (a 2 code).
Stimato utilizzando il metodo Kaplan-Meier.
Figura 1. Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (in base all’IRR) per braccio di trattamento nello Studio 1014 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato non pre-trattati
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100
XALKORI (N=172)
Mediana non raggiunta
Chemioterapia (N=171) Mediana 47,5 mesi
60
40
20
0
80
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Probabilità di sopravvivenza (%)
Figura 2. Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello Studio 1014 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato non pre-trattati
Per i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate al basale, il tempo mediano a progressione intracranica (IC-TTP) è stato 15,7 mesi nel braccio crizotinib (N=39) e 12,5 mesi nel braccio con chemioterapia (N=40) (HR=0,45 [95% IC: 0,19; 1,07]; p-value a una coda=0,0315). Per i pazienti senza metastasi cerebrali al basale, l’IC-TTP mediano non è stato raggiunto né nel braccio crizotinib (N=132) né in quello con chemioterapia (N=131) (HR=0,69 [95% IC: 0,33; 1,45]; p-value a una coda=0,1617).
Informazioni relative ai sintomi riferiti dal paziente e alla QOL globale sono state raccolte usando l’EORTC QLQ-C30 e il suo modulo per il carcinoma polmonare (EORTC QLQ-LC13). In totale 166 pazienti nel braccio con crizotinib e 163 pazienti nel braccio con chemioterapia avevano completato i questionari EORTC QLQ-C30 e LC13 al basale e ad almeno 1 visita successiva. Un miglioramento
significativamente maggiore nella QOL globale è stato osservato nel braccio con crizotinib rispetto al braccio con chemioterapia (differenza complessiva nella variazione dai punteggi al basale di 13,8;
p-value <0,0001).
Il tempo al peggioramento (Time to Deterioration, TTD) era stato predefinito come il verificarsi per la prima volta di un aumento ?10 punti rispetto al basale nei punteggi dei sintomi di dolore al torace, tosse o dispnea, valutati con l’EORTC QLQ-LC13.
Crizotinib ha determinato benefici nei sintomi prolungando il tempo al peggioramento (TDD) in maniera significativa rispetto alla chemioterapia (mediana 2,1 mesi rispetto a 0,5 mesi; HR=0,59; 95% IC: 0,45, 0,77; p-value a due code log-rank di Hochberg aggiustato =0,0005).
NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK precedentemente trattato- Studio 1007 di Fase III randomizzato
L’efficacia e la sicurezza di crizotinib per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico positivo per ALK, che avevano ricevuto un trattamento sistemico precedente per la malattia avanzata, sono state dimostrate nello Studio 1007 condotto a livello mondiale, randomizzato, in aperto.
La popolazione totale inclusa nell’analisi includeva 347 pazienti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK identificato mediante FISH prima della randomizzazione. Centosettantatre (173) pazienti sono stati randomizzati a crizotinib e 174 pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia (pemetrexed o docetaxel). Le caratteristiche demografiche e della malattia della popolazione complessiva in studio erano: 56% donne, età mediana 50 anni, performance status secondo i criteri ECOG al basale di 0 (39%) o 1 (52%), 52% bianchi e 45% asiatici; 4% fumatori, 33% ex fumatori e 63% non fumatori, 93% malattia metastatica, e il 93% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico.
I pazienti potevano continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione di malattia secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), a discrezione dello sperimentatore, se si riteneva che il paziente mostrasse beneficio clinico. Cinquantotto (58) degli 84 pazienti (69%) trattati con crizotinib e 17 dei 119 pazienti (14%) trattati con chemioterapia hanno continuato il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia. I pazienti randomizzati alla chemioterapia potevano passare al trattamento con crizotinib, in seguito a progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST, confermata dall’IRR.
Crizotinib ha prolungato significativamente la PFS, obiettivo primario dello studio, rispetto alla chemioterapia in base all’IRR. Il beneficio di crizotinib per la PFS è stato coerente in tutti i sottogruppi, in base alle caratteristiche dei pazienti al basale, quali età, sesso, etnia, classe di fumatore, tempo dalla diagnosi, performance status secondo l’ECOG, presenza di metastasi cerebrali e precedente terapia con EGFR TKI.
I dati di efficacia dello Studio 1007 sono sintetizzati nella Tabella 5, e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e per l’OS sono riportate, rispettivamente, nelle Figure 3 e 4.
Tabella 5. Risultati di efficacia dello Studio 1007 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio) in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato precedentemente trattati*
| Parametro di risposta | Crizotinib N=173 | Chemioterapia N=174 |
|---|---|---|
|
Sopravvivenza libera da progressione (in base all’IRR) |
||
| Numero con evento, n (%) | 100 (58%) | 127 (73%) |
| Tipo di evento, n (%) | ||
| Malattia progressiva | 84 (49%) | 119 (68%) |
| Morte senza progressione obiettiva | 16 (9%) | 8 (5%) |
| PFS mediana in mesi (95% IC) | 7,7 (6,0; 8,8) | 3,0a (2,6; 4,3) |
| HR (95% IC)b | 0,49 (0,37; 0,64) | |
| p-valuec | <0,0001 | |
| Sopravvivenza globaled | ||
| Numero di decessi, n (%) | 116 (67%) | 126 (72%) |
| OS mediana in mesi (95% IC) | 21,7 (18,9; 30,5) | 21,9 (16,8; 26,0) |
| HR (95% IC)b | 0,85 (0,66; 1,10) | |
| p-valuec | 0,1145 | |
|
Probabilità di sopravvivenza a 6 mesi,e % (95% IC) |
86,6 (80,5; 90,9) | 83,8 (77,4; 88,5) |
|
Probabilità di sopravvivenza a 1 anno,e % (95% IC) |
70,4 (62,9; 76,7) | 66,7 (59,1; 73,2) |
| Tasso di risposta obiettiva (in base all’IRR) | ||
| Tasso di risposta obiettiva % (95% IC) | 65% (58; 72) | 20%f (14; 26) |
| p-valueg | <0,0001 | |
| Durata della risposta | ||
| Medianae, mesi (95% IC) | 7,4 (6,1; 9,7) | 5,6 (3,4; 8,3) |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; HR = Hazard Ratio; IRR= independent radiology review (revisione radiologica indipendente); N/n=numero di pazienti; PFS=progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); OS=overall survival (sopravvivenza globale)
* PFS, Tasso di risposta obiettiva e Durata della risposta si basano sui dati alla data di cut-off del 30 marzo 2012; l’OS si basa sui dati alla data di cut-off del 31 agosto 2015.
I tempi della PFS mediana sono stati di 4,2 mesi (95% IC: 2,8; 5,7) per pemetrexed (HR=0,59; p- value=0,0004 per crizotinib rispetto a pemetrexed) e di 2,6 mesi (95% IC: 1,6; 4,0) per docetaxel (HR=0,30; p-value <0,0001 per crizotinib rispetto a docetaxel).
In base all’analisi stratificata dei rischi proporzionali di Cox.
In base al log-rank test stratificato (a una coda).
Dato aggiornato in base all’analisi finale di OS. L’analisi finale di OS non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover (154 [89%] pazienti hanno ricevuto trattamento successivo con crizotinib).
Stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier.
L’ORR era 29% (95% IC: 21, 39) per pemetrexed (p-value<0,0001 rispetto a crizotinib) e 7% (95% IC: 2, 16) per docetaxel (p-value<0,0001 rispetto a crizotinib).
In base al test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato (a due code).
Figura 3. Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (in base all’IRR), per braccio di trattamento, nello Studio 1007 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato precedentemente trattati
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XALKORI (N=173)
Mediana 21,7 mesi
Chemioterapia (N=174) Mediana 21,9 mesi
Hazard Ratio = 0,85 95% IC (0,66, 1,10) p=0,1145
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Probabilità di sopravivenza (%)
Figura 4. Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento, nello Studio 1007 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato precedentemente trattati
Numero a rischio XALKORI
Chemioterapia
Tempo (mesi)
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Pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche precedentemente trattate o non trattate sono stati arruolati nello Studio 1007 di Fase III randomizzato, 52 trattati con crizotinib e 57 trattati con chemioterapia. Il tasso di controllo della malattia intracranica (Intracranial Disease Control Rate, IC-
DCR) a 12 settimane era 65% e 46% per i pazienti trattati rispettivamente con crizotinib e con la chemioterapia.
Le informazioni relative ai sintomi riferiti dai pazienti e la QOL globale sono state raccolte utilizzando l’EORTC QLQ-C30 e il suo modulo per il carcinoma polmonare (EORTC QLQ-LC13) al basale (Giorno 1 Ciclo 1) e al Giorno 1 di ciascun ciclo di trattamento successivo. Centossessantadue (162) pazienti in totale nel braccio con crizotinib e 151 pazienti in totale nel braccio con chemioterapia avevano completato i questionari EORTC QLQ-C30 e LC-13 al basale e ad almeno 1 visita post- basale.
Crizotinib ha determinato un miglioramento dei sintomi, prolungando in maniera significativa il tempo al peggioramento (mediana 4,5 mesi rispetto a 1,4 mesi) nei pazienti che hanno riferito sintomi di dolore al torace, dispnea o tosse, rispetto alla chemioterapia (HR 0,50; 95% IC: 0,37; 0,66; p-value a due code log-rank di Hochberg aggiustato <0,0001).
Crizotinib ha mostrato un miglioramento dal basale significativamente maggiore rispetto alla chemioterapia per quanto riguarda alopecia (Cicli da 2 a 15; p-value <0,05), tosse (Cicli da 2 a 20; p- value <0,0001), dispnea (Cicli da 2 a 20; p-value <0,0001), emottisi (Cicli da 2 a 20; p-value <0,05), dolore al braccio o alla spalla (Cicli da 2 a 20; p-value <0,0001), dolore al torace (Cicli da 2 a 20; p- value <0,0001) e dolore in altre parti (Cicli da 2 a 20; p-value <0,05). Crizotinib ha portato a un peggioramento dal basale significativamente inferiore rispetto alla chemioterapia, per quanto riguarda neuropatia periferica (Cicli da 6 a 20; p-value <0,05), disfagia (Cicli da 5 a 11; p-value <0,05) e bocca
dolorante (Cicli da 2 a 20; p-value <0,05).
Crizotinib ha dimostrato complessivamente benefici nella qualità di vita globale, con un miglioramento significativamente maggiore dal basale osservato nel braccio con crizotinib rispetto al braccio con chemioterapia (Cicli da 2 a 20; p-value <0,05).
Studi a braccio singolo nel NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato
L’uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento del NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato è stato analizzato in 2 studi multinazionali, a braccio singolo (Studi 1001 e 1005). Dei pazienti arruolati in questi studi, quelli di seguito descritti avevano precedentemente assunto terapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica. L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
Alla data di cut-off, nello Studio 1001 erano stati arruolati per le analisi di PFS e ORR 149 pazienti in totale con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato, compresi 125 pazienti pretrattati con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato. Le caratteristiche demografiche e della malattia erano: 50% donne, età mediana 51 anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0 (32%) o 1 (55%), 61% bianchi e 30% asiatici; meno dell’1% erano fumatori, 27 % ex fumatori e 72% non fumatori, 94% malattia metastatica e il 98% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico. La durata mediana del trattamento è stata di 42 settimane.
Novecentotrentaquattro (934) pazienti in totale con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato erano stati trattati con crizotinib nello Studio 1005 al momento del cut-off dei dati per le analisi di PFS e ORR. Le caratteristiche demografiche e della malattia erano: 57% donne, età mediana 53 anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0/1 (82%) o 2/3 (18%), 52% bianchi e 44% asiatici, 4% fumatori, 30% ex fumatori e 66% non fumatori, 92% malattia metastatica e il 94% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico. La durata mediana del trattamento per questi pazienti è stata di 23 settimane. I pazienti hanno potuto continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione definita in base ai criteri RECIST, a discrezione dello sperimentatore.
Settantasette (77) pazienti su 106 (73%) hanno continuato il trattamento con crizotinib per almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia.
Nella Tabella 6 sono riportati i principali dati di efficacia degli Studi 1001 e 1005.
Tabella 6. Risultati di efficacia degli Studi 1001 e 1005 in pazienti con NSCL ALK-positivo in stadio avanzato
| Parametro di efficacia | Studio 1001 (N=125)a | Studio 1005 (N=765a) |
|---|---|---|
| Tasso di risposta obiettivab [% (IC 95%)] | 60 (51; 69) | 48 (44; 51) |
|
Tempo di risposta del tumore [mediana (range)], settimane |
7,9 (2,1; 39,6) | 6,1 (3; 49) |
|
Durata della rispostac [mediana (IC 95%)], settimane |
48,1 (35,7; 64,1) | 47,3 (36; 54) |
|
Sopravvivenza libera da progressionec [mediana (IC 95%)], mesi |
9,2 (7,3; 12,7) | 7,8 (6,9; 9,5)d |
| N=154e | N=905e | |
| Numero di decessi, n (%) | 83 (54%) | 504 (56%) |
| Sopravvivenza globalec [mediana (95% IC)] mesi | 28,9 (21,1; 40,1) | 21,5 (19,3: 23,6) |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; N/n = numero di pazienti.
Alle date di cut-off dei dati: 01 giugno 2011 (Studio 1001) e 15 febbraio 2012 (Studio 1005).
Non è stato possibile valutare per la risposta 3 pazienti nello Studio 1001 e 42 pazienti nello Studio 1005.
Stimata mediante metodo Kaplan-Meier
I dati per la PFS dello Studio 1005 comprendevano 807 pazienti nella popolazione dell’analisi di sicurezza che erano stati identificati con l’analisi FISH (data di cut-off dei dati 15 febbraio 2012).
Alla data di cutoff dei dati 30 novembre 2013
NSCLC ROS1-positivo in stadio avanzato
L’uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento del NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato è stato analizzato nello Studio 1001 multicentrico, multinazionale, a braccio singolo. Al momento del cut-off dei dati, nello studio erano arruolati in totale 53 pazienti con NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato, tra cui 46 pazienti con NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato precedentemente trattato, e un numero limitato di pazienti (N=7) non sottoposti ad alcun trattamento sistemico precedente. L’endpoint primario di efficacia era l’ORR secondo i criteri RECIST. Gli endpoint secondari comprendevano il tempo alla risposta (Time to Response, TTR), la durata della risposta (Duration of Response, DR), PFS e OS. I pazienti hanno assunto crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno.
Le caratteristiche demografiche erano: 57% donne, età mediana 55 anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0 o 1 (98%) o 2 (2%), 57% bianchi e 40% asiatici; 25% ex fumatori e 75% non fumatori. Le caratteristiche della malattia erano: 91% malattia metastatica, 96% adenocarcinoma all’esame istologico e 13% non precedente terapia sistemica per la malattia metastatica.
Nello Studio 1001, i pazienti dovevano essere affetti da NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato prima di entrare nello studio clinico. Nella maggior parte dei pazienti, il NSCLC positivo per ROS1 è stato identificato mediante FISH. La durata mediana del trattamento è stata di 101 settimane. Sono state rilevate 5 risposte complete e 32 risposte parziali con un ORR del 70% (IC 95%: 56%, 82%). La DR mediana non è stata raggiunta (IC 95%: 15,2 mesi, NR). Il 51% delle risposte tumorali obiettive è stato raggiunto durante le prime 8 settimane di trattamento. La PFS mediana al momento del cut-off dei dati era di 19,3 mesi (IC 95%: 14,8, NR). I dati di sopravvivenza globale non erano maturi al momento del cut-off dei dati.
Nella Tabella 7 sono riportati i dati di efficacia dei pazienti con NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato dello Studio 1001.
Tabella 7. Risultati di efficacia dello Studio 1001 in pazienti con NSCLC ROS1-positivo in stadio avanzato
| Parametro di efficacia |
Studio 1001 N=53a |
|---|---|
| Tasso di risposta obiettiva [% (IC 95%)] | 70 (56; 82) |
| Tempo alla risposta del tumore [mediana (range)], settimane | 8 (4; 32) |
| Durata della rispostab [mediana (IC 95%)], mesi | NR (15,2; NR) |
|
Sopravvivenza libera da progressioneb [mediana (IC 95%)], mesi |
19,3 (14,8; NR) |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti; NR = non raggiunto.
Alla data di cut-off dei dati: 30 novembre 2014.
Stimata mediante metodo Kaplan-Meier.
Istologia non-adenocarcinoma
Ventuno pazienti non trattati precedentemente e 12 pazienti pretrattati con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato ad istologia non adenocarcinoma sono stati arruolati rispettivamente negli Studi 1014 e 1007 di fase III randomizzati. I sottogruppi in questi studi erano troppo piccoli per poter trarre conclusioni affidabili. Da notare che nessun paziente con istologia SCC è stato randomizzato nel braccio con crizotinib nello Studio 1007 e nessun paziente con SCC è stato arruolato nello studio 1014 a causa dell’uso del regime contenente pemetrexed utilizzato come confronto.
Dallo Studio 1005 sono emerse informazioni relative a 45 pazienti valutabili per la risposta affetti da NSCLC ad istologia non-adenocarcinoma precedentemente trattati (inclusi 22 pazienti con SCC). Una risposta parziale è stata osservata in 20 dei 45 pazienti con NSCLC ad istologia non-adenocarcinoma con ORR del 44%, e in 9 dei 22 pazienti con NSCLC SCC con ORR del 41%, entrambi i tassi inferiori all’ORR osservato nello Studio 1005 (54%) per tutti i pazienti.
Ri-trattamento con crizotinib
Non sono disponibili dati di sicurezza e di efficacia sul ritrattamento con crizotinib di pazienti che hanno ricevuto crizotinib in linee precedenti di terapia.
Anziani
Nello Studio 1014 di Fase III, randomizzato, 22 (13%) dei 171 pazienti con NSCLC positivo per ALK trattati con crizotinib e 26 (24%) dei 109 pazienti positivi per ALK, che avevano ricevuto crizotinib dopo crossover dal braccio con chemioterapia, avevano un’età ? 65 anni. Di 172 pazienti positivi per ALK trattati con crizotinib nello Studio 1007 di Fase III randomizzato, 27 (16%) avevano un’età ? 65 anni. Di 154 e 1.063 pazienti con NSCLC positivo per ALK negli studi a braccio singolo 1001 e 1005, rispettivamente 22 (14%) e 173 (16%) avevano un’età ?65 anni. Nei pazienti con NSCLC positivo per ALK, la frequenza delle reazioni avverse era in generale simile per i pazienti di età <65 anni e per i pazienti ?65 anni, con l’eccezione di edema e stipsi, che sono stati segnalati con maggiore frequenza (differenza ?15%) nello Studio 1014 tra i pazienti trattati con crizotinib ?65 anni di età. Nessun paziente nel braccio con crizotinib degli Studi di Fase III randomizzati 1007 e 1014 e dello studio 1005 a braccio singolo aveva un’età > 85 anni. Nello Studio 1001 a braccio singolo, 1 dei 154 pazienti positivi per ALK era di età >85 anni (vedere anche paragrafo 4.2 e 5.2). Dei 53 pazienti con NSCLC positivo per ROS1 nello Studio 1001 a braccio singolo, 15 (28%) avevano un’età ?65 anni. Nello Studio 1001 non erano presenti pazienti positivi per ROS1 di età >85 anni.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con XALKORI in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione di NSCLC (per informazioni sull’uso nella popolazione pediatrica, vedere paragrafo 4.2).
Xalkori 200 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xalkori 200 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xalkori 200 mg
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una dose singola a digiuno, crizotinib viene assorbito e raggiunge le concentrazioni di picco plasmatico in un tempo mediano di 4-6 ore. Con la somministrazione due volte al giorno, lo stato stazionario (steady state) è stato raggiunto entro 15 giorni. È stato stabilito che, in seguito a somministrazione di una dose singola orale da 250 mg, la biodisponibilità assoluta di crizotinib è del 43%.
Un pasto ad elevato contenuto di grasso ha ridotto l’AUCinf e la Cmax di crizotinib di circa il 14% quando una dose singola da 250 mg è stata somministrata in volontari sani. Crizotinib può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
In seguito a somministrazione endovenosa di una dose da 50 mg, il volume geometrico medio di distribuzione (Vss) di crizotinib è stato di 1.772 litri, il che indica un’estesa distribuzione dal plasma nei tessuti.
Nei test in vitro, il legame di crizotinib alle proteine plasmatiche umane è del 91% ed è indipendente dalla concentrazione di medicinale. Studi in vitro indicano che crizotinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp).
Biotrasformazione
Studi in vitro mostrano che crizotinib è un inibitore debole dell’UGT1A1 e dell’UGT2B7 (vedere paragrafo 4.5). Tuttavia, studi in vitro indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmaco- farmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata del metabolismo di farmaci che sono substrati dell’UGT1A4, UGT1A6, o UGT1A9.
Eliminazione
Dopo somministrazione di dosi singole di crizotinib, l’apparente emivita plasmatica terminale di crizotinib è stata di 42 ore nei pazienti trattati.
Dopo somministrazione di una dose singola radiomarcata da 250 mg di crizotinib in volontari sani, sono stati rilevati il 63% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine. Crizotinib immodificato rappresentava circa il 53% e il 2,3% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine.
Co-somministrazione con medicinali substrati dei trasportatori
In vitro crizotinib è un inibitore della glicoproteina-P (P-gp). In caso di co-somministrazione, crizotinib può quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.5).
In vitro, crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati che sono substrati dell’OCT1 o dell’OCT2 (vedere paragrafo 4.5).
Effetto su altre proteine trasportatrici
In vitro, crizotinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non è un inibitore della BSEP.
Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti
Compromissione epatica
Crizotinib è ampiamente metabolizzato nel fegato.
Pazienti con compromissione epatica lieve (AST > ULN e bilirubina totale ? ULN oppure AST qualsiasi e bilirubina totale > ULN ma ? 1,5 volte l’ULN), moderata (AST qualsiasi e bilirubina totale
> 1,5 volte l’ULN e ? 3 volte l’ULN) o severa (AST qualsiasi e bilirubina totale > 3 volte l’ULN), funzionalità epatica compromessa o normale (AST e bilirubina totale ? ULN), che erano controlli associati alla compromissione epatica lieve o moderata, sono stati arruolati in uno studio clinico in aperto non randomizzato (Studio 1012), in base alla classificazione del NCI.
Dopo la somministrazione di crizotinib 250 mg due volte al giorno, i pazienti con compromissione epatica lieve (N=10) hanno mostrato un’esposizione sistemica a crizotinib allo stato stazionario (steady state) simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale (N=8), con rapporti delle medie geometriche per l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo come esposizione giornaliera allo stato stazionario (steady state) (AUCdie) e Cmax pari rispettivamente al 91,1% e al 91,2%. Per i pazienti con compromissione epatica lieve, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale.
Dopo la somministrazione di crizotinib 200 mg due volte al giorno, i pazienti con compromissione epatica moderata (N=8) hanno mostrato un’esposizione sistemica a crizotinib superiore rispetto a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale (N=9) allo stesso livello di dose, con rapporti delle medie geometriche per AUCdie e Cmax pari, rispettivamente, al 150% e al 144%. Tuttavia, l’esposizione sistemica a crizotinib in pazienti con compromissione epatica moderata alla dose di 200 mg due volte al giorno era paragonabile a quella osservata in pazienti con funzionalità epatica normale a una dose di 250 mg due volte al giorno, con rapporti delle medie geometriche per AUCdie e Cmax pari, rispettivamente, al 114% e al 109%.
I parametri di esposizione sistemica a crizotinib AUCdie e Cmax nei pazienti con compromissione epatica severa (N=6) che assumevano una dose di crizotinib pari a 250 mg una volta al giorno erano all’incirca pari rispettivamente al 64,7% e al 72,6% di quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale che ricevevano una dose di 250 mg due volte al giorno.
Quando si somministra crizotinib a pazienti con compromissione epatica moderata o severa, si raccomanda un aggiustamento della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione renale
Negli studi 1001 e 1005 a braccio unico sono stati arruolati pazienti con danno renale lieve (60 ? CLcr
< 90 ml/min) e moderata (30 ? CLcr < 60 ml/min). È stato valutato l’effetto della funzionalità renale secondo la CLcr al basale sulle concentrazioni di valle (Ctrough, ss) osservate allo stato stazionario (steady state) di crizotinib. Nello studio 1001, la media geometrica aggiustata della Ctrough, ss plasmatica nei pazienti con danno renale lieve (N=35) e moderato (N=8) era maggiore rispettivamente del 5,1% e dell’11% rispetto a quanto rilevato nei pazienti con funzionalità renale normale. Nello studio 1005, la Ctrough, ss media geometrica aggiustata di crizotinib nei gruppi affetti da compromissione renale lieve (N=191) e moderata (N=65) era maggiore rispettivamente del 9,1% e del 15% rispetto a quanto rilevato nei pazienti con funzione renale normale. Inoltre, l’analisi della farmacocinetica di popolazione basata sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007 indicava che la CLcr non aveva avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di crizotinib. A causa della lieve entità degli aumenti dell’esposizione al crizotinib (5%-15%), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti affetti da danno renale lieve o moderato.
Dopo una dose singola di 250 mg in pazienti con danno renale grave (CLcr <30 ml/min), che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi, l’AUCinf e la Cmax di crizotinib sono aumentate, rispettivamente, del 79% e del 34%, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Si raccomanda un aggiustamento della dose di crizotinib, quando crizotinib è somministrato a pazienti con danno renale grave, che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Età
Secondo l’analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007, l’età non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Peso corporeo e sesso
Secondo l’analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007, il peso corporeo o il sesso non provocano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di crizotinib.
Appartenenza etnica
In base all’analisi dei dati di farmacocinetica sulla popolazione degli Studi 1001, 1005 e 1007, l’area prevista sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo allo stato stazionario (steady state) (AUCss) prevista (95% IC) è stata del 23%-37% superiore nei pazienti asiatici (N=523) rispetto a quelli non asiatici (N=691).
Negli studi in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato (N=1.669), le seguenti reazioni avverse sono state generalmente segnalate con una differenza assoluta del ?10% nei pazienti asiatici (N=753), rispetto a quelli non asiatici (N=916): transaminasi elevate, appetito ridotto, neutropenia e leucopenia. Non sono state segnalate reazioni avverse ai farmaci con una differenza assoluta ?15%.
Pazienti geriatrici
I dati disponibili per questo sottogruppo di pazienti sono limitati (vedere paragrafì 4.2 e 5.1). Secondo l’analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007, l’età non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib.
Elettrofisiologia cardiaca
È stato valutato il potenziale effetto di prolungamento dell’intervallo QT di crizotinib nei pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 che hanno ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Sono stati effettuati ECG seriali ripetuti tre volte in seguito a somministrazione di una singola dose e allo stato stazionario (steady state), per valutare l’effetto di crizotinib sull’intervallo QT. È stato osservato un QTcF ?500 msec in 34 pazienti su 1.619 (2,1%) con almeno 1 valutazione ECG post-basale e un aumento rispetto al QTcF basale ? 60 msec in 79 pazienti su 1.585 (5,0%) con una valutazione ECG al
basale e almeno una post-basale, mediante misurazione effettuata con una macchina dotata di lettura automatica dell’ECG (vedere paragrafo 4.4).
Un sottostudio ECG, nel quale sono state utilizzate misurazioni ECG manuali in cieco, è stato condotto in 52 pazienti con NSCLC ALK-positivo che hanno ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Undici pazienti (21%) hanno registrato un aumento dal basale del valore QTcF compreso
tra ? 30 e < 60 msec e 1 paziente (2%) ha registrato un aumento dal basale del valore QTcF ? 60 msec. Nessun paziente ha presentato un QTcF massimo ? 480 msec. All’analisi di tendenza centrale tutti i limiti superiori degli IC al 90% della variazione della media LS rispetto al basale del valore QTcF
sono stati <20 msec, in tutte le misurazioni effettuate il Giorno 1 del Ciclo 2. Un’analisi farmacodinamica/farmacocinetica ha suggerito una correlazione tra la concentrazione plasmatica di crizotinib e l’intervallo QTc. Inoltre, è stata riscontrata una diminuzione della frequenza cardiaca associata all’aumento della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.4), con una riduzione media massima di 17,8 battiti al minuto (bpm) dopo 8 ore al Giorno 1 del Ciclo 2.
Xalkori 200 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xalkori 200 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xalkori 200 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xalkori 200 mg: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto e nel cane fino a 3 mesi, i principali effetti sugli organi bersaglio sono stati correlati al sistema gastrointestinale (emesi, alterazioni delle feci, congestione), ematopoietico (ipocellularità midollare), cardiovascolare (blocco misto dei canali ionici, frequenza cardiaca e pressione arteriosa ridotte, aumento di LVEDP, QRS e intervalli PR e ridotta contrattilità miocardica) o riproduttivo (degenerazione dello spermatocita testicolare nella fase di pachitene, necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici). I livelli senza osservazione di effetto avverso (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) per questi risultati sono stati o sub-terapeutici oppure fino a 2, 6 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC. Sono stati rilevati inoltre un effetto epatico (aumento delle transaminasi epatiche) e sulla funzionalità retinica, nonché una potenziale fosfolipidosi in molteplici organi in assenza di tossicità correlate.
Crizotinib non ha mostrato attività mutagenica in vitro nei test di reversione batterica (Ames). Crizotinib ha mostrato effetti aneugenici in un test in vitro del micronucleo su cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e in un test in vitro sull’aberrazione cromosomica dei linfociti umani. Nei linfociti umani sono stati osservati lievi aumenti delle aberrazioni cromosomiche strutturali a concentrazioni citotossiche. Il NOAEL per effetti aneugenici è stato di circa 1,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con crizotinib.
Non sono stati condotti studi specifici con crizotinib negli animali per valutare l’effetto sulla fertilità; tuttavia, si ritiene che crizotinib possa potenzialmente compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nell’uomo in base ai risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto. Nel tratto riproduttivo maschile è stata osservata tra l’altro una degenerazione dello spermatocita testicolare nella fase di pachitene nei ratti che avevano ricevuto dosi ?50 mg/kg/die per 28 giorni (circa 1,1 volte l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Nel tratto riproduttivo femminile è stata osservata tra l’altro una necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici di un ratto che aveva ricevuto una dose di 500 mg/kg/die per 3 giorni.
Crizotinib non ha mostrato un effetto teratogeno in femmine di ratto e coniglio gravide. Nel ratto è stato osservato un aumento delle perdite post-impianto a dosi ?50 mg/kg/die (circa 0,4 volte l’AUC per la dose raccomandata nell’uomo), e la riduzione di peso corporeo del feto è stata considerata come evento avverso nel ratto e nel coniglio, rispettivamente con 200 e 60 mg/kg/die (circa 1,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC).
È stata osservata una ridotta formazione ossea nella fase di crescita delle ossa lunghe nei ratti immaturi, in seguito a somministrazione di 150 mg/kg/die una volta al giorno per 28 giorni (circa 3,3 volte l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Non sono state considerate altre tossicità di potenziale interesse per i pazienti pediatrici in animali giovani.
I risultati di uno studio in vitro di fototossicità hanno dimostrato che crizotinib può essere fototossico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xalkori 200 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xalkori 200 mg
Xalkori 200 mg: interazioni
Prolungamento dell’ìntervallo QT, Bradìcardìa e paragrafo 4.5).
Interazioni farmaco-alimenti
Il pompelmo o il succo di pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con crizotinib (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).
Istologia non-adenocarcinoma
Sono disponibili limitate informazioni nei pazienti con NSCLC ALK positivo e ROS1 positivo ad istologia non-adenocarcinoma, compreso il carcinoma a cellule squamose (squamous cell carcinoma, SCC) (vedere paragrafo 5.1).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacocinetiche
Agenti che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib
Anche il pompelmo o il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib e devono quindi essere evitati (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Agenti che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di crizotinib
L’effetto di un induttore moderato tra cui, ma non solo, efavirenz o rifabutina, non è chiaramente stabilito e quindi l’uso concomitante con crizotinib deve essere anche in questo caso evitato (vedere paragrafo 4.4).
Co-somministrazione con medicinali che aumentano il pH gastrico
La solubilità in acqua di crizotinib è pH dipendente, pertanto in presenza di pH basso (acido) si ottiene una maggiore solubilità. La somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib dopo trattamento con esomeprazolo 40 mg/die per 5 giorni ha portato ad una diminuzione di circa il 10% dell’esposizione totale al crizotinib (AUCinf) e a nessuna variazione del picco di esposizione (Cmax); l’entità della variazione dell’esposizione totale non è stata clinicamente significativa. L’aggiustamento della dose iniziale non è pertanto richiesto in caso di co-somministrazione di crizotinib con agenti che aumentano il pH gastrico (inibitori della pompa protonica, H2 antagonisti o antiacidi).
Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da crizotinib
Dagli studi in vitro risulta che crizotinib è un inibitore debole degli enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 e UGT2B7. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati che sono metabolizzati prevalentemente dall’UGT1A1 (es., raltegravir, irinotecan) o dall’UGT2B7 (es., morfina, naloxone).
Sulla base di uno studio in vitro, si evince che crizotinib può inibire la P-gp intestinale. Pertanto, la somministrazione di crizotinib con i medicinali che sono substrati della P-gp (es., digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) può incrementare il loro effetto terapeutico e le relative reazioni avverse. In caso di somministrazione di crizotinib con questi medicinali, si raccomanda un’attenta sorveglianza clinica.
In vitro crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati substrati dell’OCT1 o dell’OCT2 (es., metformina, procainamide).
Interazioni farmacodinamiche
Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con crizotinib. Si deve pertanto valutare attentamente l’uso concomitante di crizotinib con i medicinali noti per prolungare l’intervallo QT oppure con i medicinali in grado di indurre torsione di punta (es., medicinali di classe IA [chinidina, disopiramide] o di classe III [es., amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide], metadone, cisapride, moxifloxacina, antipsicotici, ecc.). In caso di co-somministrazione di tali medicinali, è necessario il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Nel corso degli studi clinici è stata segnalata bradicardia, pertanto, si deve usare crizotinib con cautela a causa del rischio di eccessiva bradicardia in caso di co-somministrazione con altri agenti che inducono bradicardia (es., bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come verapamil e
diltiazem, beta-bloccanti, clonidina, guanfacina, digossina, meflochina, anticolinesterasici, pilocarpina) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Xalkori 200 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xalkori 200 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
È necessaria cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante il trattamento con XALKORI, in quanto possono manifestarsi bradicardia sintomatica (es., sincope, capogiri, ipotensione), disturbidella visione o affaticamento (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco