Altargo 10 mg/g unguento (Retapamulina): sicurezza e modo d’azione
Altargo 10 mg/g unguento (Retapamulina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento a breve termine delle seguenti infezioni superficiali della cute negli adulti, adolescenti e bambini (a partire dai nove mesi) (vedere paragrafo 5.1):
Impetigine.
Piccole lacerazioni, abrasioni o ferite suturate infette.
Per informazioni importanti riguardanti l’attività clinica della retapamulina verso differenti tipi di
Staphylococcus aureus, vedere i paragrafi 4.4 e 5.1.
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antimicrobici
Altargo 10 mg/g unguento: come funziona?
Ma come funziona Altargo 10 mg/g unguento? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Altargo 10 mg/g unguento
Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici e chemioterapici per uso dermatologico, antibiotici per uso topico . Codice ATC: D06AX13
Meccanismo d’azione
Retapamulina è un derivato semi-sintetico del composto pleuromutilin che viene isolato attraverso la fermentazione del Clitopilus passeckerianus (formalmente Pleurotus passeckerianus).
Retapamulina inbisce in maniera selettiva la sintesi proteica batterica attraverso l’interazione con un sito esclusivo sulla subunità 50S del ribosoma batterico che è distinto dai siti di legame per altri agenti antibatterici non appartenenti alle pleuromutiline che interagiscono con il ribosoma.
I dati indicano che il sito di legame riguarda la proteina ribosomiale L3 e si trova nella regione del sito ribosomiale P e del centro catalitico della peptidil transferasi. Grazie al legame con questo sito, le pleuromutiline inibiscono il trasferimento del peptidil, bloccano parzialmente le interazioni del sito-P e prevengono la normale formazione della subunità ribosomiale attiva S50. Pertanto le pleuromutiline sembrano inibire la sintesi proteica batterica attraverso meccanismi multipli.
Retapamulina è prevalentemente batteriostatica verso S. aureus e S. pyogenes.
Meccanismo di resistenza
A causa del suo distinto meccanismo d’azione, è rara la resistenza crociata target-specifica con altre classi di agenti antibatterici.
In vitro, sono stati identificati tre meccanismi che riducono la sensibilità alla retapamulina. Uno coinvolge le mutazioni nella proteina ribosomiale L3, il secondo è un meccanismo non specifico di efflusso (ABC trasportatore vgaAv). Questo meccanismo non target-specifico di efflusso ha mostrato di ridurre anche l’attività in vitro della streptogramina A.
La sensibilità alle pleuromutiline può anche essere influenzata dalla Cfr rRNA metiltransferasi, che conferisce resistenza crociata a fenicoli, lincosamidi e streptogramina A negli stafilococchi.
MIC di retapamulina pari a 2-64 microgrammi/ml sono state riportate in clinica per ceppi di S. aureus in possesso sia del meccanismo di efflusso sia del meccanismo di resistenza cfr descritti sopra. Per ceppi di S. aureus con mutazioni generate in laboratorio nella proteina ribosomiale L3, le MIC di retapamulina sono state pari a 0,25-4 microgrammi/ml.
Mentre il valore epidemiologico di cut off di S. aureus per retapamulina è di 0,5 microgrammi/ml, il significato clinico di ceppi con MIC elevate di retapamulina non è noto a causa della possibilità di elevate concentrazioni locali (20.000 microgrammi/ml) di retapamulina sulla cute.
Nessuno sviluppo di resistenze è stato osservato durante il trattamento con retapamulina nel programma di sviluppo clinico e tutti gli isolati clinici venivano inibiti dalla retapamulina a concentrazioni < 2 ?g/ml.
Spettro antibatterico
La prevalenza di resistenze acquisite può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate, ed è opportuna un’informazione locale sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Come necessario, il consiglio di un esperto deve essere richiesto qualora la prevalenza locale di resistenze sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi d’infezione, sia messa in dubbio.
| Specie comunemente sensibili |
|---|
| Staphylococcus aureus* $ |
| Streptococcus pyogenes* |
| Streptococcus agalactiae |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| Enterobacteriaceae |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Enterococcus faecalis |
$In vitro, retapamulina è risultata egualmente attiva verso ceppi di S. aureus meticillino-sensibili e meticillino resistenti. Comunque, vedere paragrafo 4.4 e di seguito, relativamente all’efficacia clinica nei confronti di MRSA. Retapamulina non deve essere usata nel trattamento di infezioni sostenute, o ritenute probabilmente causate, da MRSA.
*l’attività è stata dimostrata in maniera soddisfacente negli studi clinici.
Efficacia e sicurezza clinica
Negli studi sull’impetigine sono stati isolati pochissimi MRSA e in tutti si era riscontrato un successo clinico (100%: 8/8).
Negli studi sull’impetigine e nei due studi sulle infezioni secondarie delle ferite aperte (SIOW), il tasso di successo clinico è risultato elevato per retapamulina nei pazienti con S. aureus meticillino-resistente (100%: 11/11) o S. aureus acido fusidico-resistente (96,7%: 29/30). Tuttavia, nei due studi che avevano arruolato pazienti con infezioni secondarie delle ferite aperte (SIOW), l’efficacia di retapamulina nelle infezioni dovute a MRSA è stata inadeguata (75,7%). Non è stata osservata alcuna differenza nell’attività in vitro di retapamulina verso S.aureus sia che gli isolati fossero sensibili o resistenti alla meticillina.
La spiegazione di una più bassa efficacia clinica contro MRSA nelle infezioni secondarie delle ferite aperte (SIOW) non è chiara e potrebbe essere stata influenzata dalla presenza di particolari colonie di MRSA. Nel caso di fallimento del trattamento associato a S. aureus, deve essere considerata la presenza di ceppi che possiedono fattori addizionali di virulenza (come Leucocidina Panton- Valentine).
Tasso di Successo Clinico al Follow up per i pazienti con Infezioni Secondarie delle ferite aperte (SIOW) da S. aureus
| Fenotipo/PFGE tipo | RETAPAMULINA | Cefalessina | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n/N |
Tasso di successo (%) |
95% Exact CI | n/N | Tasso di successo (%) | |
|
S. aureus (tutti) |
337/379 | 88,9 | (85,3-91,9) | 155/186 | 83,3 |
| MRSA $ | 28/37 | 75,7 | (58,8-88,2) | 21/26 | 80,8 |
| MSSA | 309/342 | 90,4 | (86,7-93,3) | 133/159 | 83,6 |
CI: intervallo di confidenza. Exact CI è calcolato usando il metodo di distribuzione F.
$:il tasso di risposta per MRSA dovuto a PVL+MRSA è stato 8/13 (62%)
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco ha confrontato l’efficacia dell’unguento a base di retapamulina verso l’unguento a base di placebo nel trattamento delle infezioni secondarie delle ferite aperte (SIOW). Lo studio non ha soddisfatto l’endpoint primario che era la percentuale di successo clinico al follow-up (giorni 12 – 14) per i soggetti nella popolazione clinica Intent to Treat (vedere tabella sotto).
Risposta clinica al Follow-up (giorno 12-14) per popolazione analizzata
| Retapamulina | Placebo |
Differenza nel tasso di successo (%) |
95% IC (%) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Popolazione analizzata | n/N | Tasso di successo | n/N | Tasso di successo | ||
| ITTC | 184/246 | 74.8 | 75/113 | 66.4 | 8.4 | (-1.6, 18.4) |
| PPC | 170/215 | 79.1 | 72/97 | 74.2 | 4.8 | (-5.2, 14.8) |
| ITTB | 139/182 | 76.4 | 54/84 | 64.3 | 12.1 | (0.6, 23.6) |
| PPB | 128/158 | 81.0 | 51/69 | 73.9 | 7.1 | (-4.4, 18.6) |
IC:intervallo di confidenza. L’intervallo di confidenza non è stato aggiustato per la molteplicità.
ITTC- Intent to Treat Clinical Primary Efficacy Population; PPC –Per Protocol Clinical Primary Efficacy population; ITTB- Intent to Treat Bacteriological evaluable, Primary Efficacy Population; PPB – Per Protocol Bacteriologically evaluable, Primary Efficacy Population.
Tuttavia, quando aggiustato per le caratteristiche della ferita inclusi agente patogeno, dimensioni e gravità della ferita, il tasso di successo clinico di retapamulina è stato superiore al placebo per l’endpoint primario di efficacia (p=0.0336). Le lesioni dei soggetti trattati con retapamulina sono
guarite più rapidamente, entro il controllo di fine terapia (giorni 7-9), con una riduzione delle dimensioni delle lesioni del 77.3% rispetto al 43.5% nei soggetti trattati con placebo. Tuttavia dalla visita di follow-up questa differenza è stata meno pronunciata (88.6% rispetto a 81% rispettivamente per i soggetti trattati con retapamulina e per quelli trattati con placebo).
Nella popolazione Intent to Treat, valutabile dal punto di vista batteriologico, il tasso di successo clinico della retapamulina (76.4%: 139/182) è stato statisticamente superiore a quello del placebo (64.3%; 54/84). Questa differenza è dovuta principalmente al tasso di successo più elevato osservato nei soggetti trattati con retapamulina che avevano infezioni causate da S. aureus rispetto ai soggetti trattati con placebo (vedì tabella sotto). Tuttavia, la retapamulina non ha mostrato alcun vantaggio rispetto al placebo nei soggetti con infezioni secondarie da ferite aperte (SIOW) dovute a S. pyogenes.
Tasso di successo clinico al Follow-up nei soggetti Intent to Treat con Infezioni Secondarie da ferite aperte (SIOW) provocate da S.aureus e S.pyogenes
| Patogeni | Retapamulina | Placebo | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n/N |
Tasso di successo (%) |
95% Exact IC | n/N |
Tasso di successo (%) |
|
|
S. aureus (all) |
117/147 | 79.6 | 72.2,85.8 | 43/65 | 66.2 |
| MRSA | 15/24 | 62.5 | 40.6,81.2 | 2/8 | 25.0 |
| MSSA | 102/123 | 82.9 | 75.1,89.1 | 41/57 | 71.9 |
|
S. pyogenes |
29/36 | 80.6 | 64.0,91.8 | 12/15 | 80.0 |
IC: intervallo di confidenza. Exact IC è stato calcolato usando il metodo di distribuzione F
Altargo 10 mg/g unguento: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Altargo 10 mg/g unguento, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Altargo 10 mg/g unguento
Assorbimento
Adulti sani
In uno studio condotto in soggetti adulti sani, retapamulina 10 mg/g unguento è stata applicata giornalmente sulla cute intatta e abrasa con occlusione fino a 7 giorni. L’esposizione sistemica dopo l’applicazione topica di retapamulina attraverso la cute intatta è risultata molto bassa. Il valore mediano geometrico di Cmax nel plasma dopo l’applicazione su 200 cm2 di cute abrasa è risultato di 9,75 ng/ml il giorno 1 e di 8,79 ng/ml il giorno 7 e l’esposizione sistemica individuale massima (Cmax) riportata è risultata di 22,1 ng/ml.
Pazienti dai 2 anni di età in poi
Sono stati ottenuti singoli campioni plasmatici da 516 pazienti adulti e pediatrici che erano stati trattati a livello topico con retapamulina 10 mg/g unguento due volte al giorno per 5 giorni per il trattamento delle infezioni secondarie di lesioni traumatiche. Il campionamento è stato effettuato prima della dose nei soggetti adulti il 3° e il 4° giorno, e tra 0-12 ore dopo l’ultima applicazione nei soggetti pediatrici il 3° o il 4° giorno. La maggior parte dei campioni (89%) è risultata al di sotto del limite più basso di quantificazione (0,5 ng/ml). Dei campioni che avevano avuto concentrazioni misurabili, il 90% aveva concentrazioni di retapamulina inferiori a 2,5 ng/ml. La massima concentrazione plasmatica misurata di retapamulina è stata di 10,7 ng/ml negli adulti e di 18,5 ng/ml nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e17 anni).
Pazienti dai 2 mesi ai 24 mesi di età
Sono stati ottenuti singoli campioni plasmatici circa 4-8 ore dopo la prima applicazione il 3° e il 4° giorno da pazienti di età compresa tra 2 mesi e 2 anni con impetigine o con infezioni secondarie di lesioni traumatiche o dermatosi (notare che retapamulina non è indicata per l’uso nelle dermatosi secondariamente infette). Le concentrazioni di retapamulina erano misurabili nel 46% (36/79) dei
campioni (intervallo da 0,52 a 177,3 ng/ml) ma nella maggior parte di questi campioni (27/36;75%) risultavano < 5,0 ng/ml.
Tra i bambini di età compresa tra i 9 mesi e i 2 anni, le concentrazioni plasmatiche di retapamulina erano misurabili nel 32% (16/50) dei campioni. Una singola concentrazione di retapamulina
(95,1 ng/ml) ha superato la concentrazione più alta osservata nei pazienti di età compresa tra i 2 e i 17 anni (18,5 ng/ml). Questa concentrazione plasmatica è stata osservata in un bambino con una dermatosi secondariamente infetta, per la quale l’uso della retapamulina non è indicato.
L’uso della retapamulina non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 9 mesi. Nei bambini di età compresa tra i 2 mesi e i 9 mesi le concentrazioni plasmatiche di retapamulina erano misurabili nel 69% (20/29) dei campioni. Quattro concentrazioni plasmatiche di retapamulina (26,9, 80,3, 174,3 e 177,3 ng/ml) hanno superato la concentrazione più alta osservata nei pazienti di età compresa tra i 2 e i 17 anni (18,5 ng/ml).
Distribuzione
A causa dell’esposizione sistemica molto bassa, la distribuzione di retapamulina nei tessuti non è stata valutata nell’uomo.
In vitro, retapamulina ha mostrato di essere un substrato e un inibitore della glicoproteina-P (Pgp). Tuttavia, la massima esposizione sistemica individuale nell’uomo dopo applicazione topica dell’unguento 10 mg/g su 200 cm2 di cute abrasa (Cmax = 22 ng/ml; AUC(0-24) = 238 ng.h/ml) è risultata di 660 volte inferiore della IC50 di retapamulina per l’inibizione della Pgp.
Retapamulina è per il 94% circa legata alle proteine plasmatiche umane. Biotrasformazione
Eliminazione
L’eliminazione di retapamulina non è stata valutata nell’uomo.
Popolazioni speciali
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale o epatica. Tuttavia, a causa dei bassi livelli plasmatici che sono stati osservati, non si prevedono problemi di sicurezza.
Altargo 10 mg/g unguento: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Altargo 10 mg/g unguento agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Altargo 10 mg/g unguento è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Altargo 10 mg/g unguento: dati sulla sicurezza
Tossicità a dosi ripetute
Negli studi a 14 giorni di tossicità orale (50, 150 o 450 mg/kg) nei ratti si sono evidenziati cambiamenti adattattivi epatici e tiroidei. Nessuna di queste osservazioni è di rilevanza clinica.
Nelle scimmie trattate per via orale (50, 150 o 450 mg/kg) per 14 giorni si è verificata emesi dose- correlata.
Cancerogenesi, mutagenesi, tossicità della riproduzione
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine con retapamulina negli animali per valutare il potenziale cancerogeno.
Non è stata evidenziata genotossicità quando valutato in vitro per le mutazioni genetiche e/o gli effetti sui cromosomi nel test cellulare su linfoma di topo, nelle colture cellulari di linfociti periferici umani, o quando valutato in vivo per gli effetti sui cromosomi nel test del micronucleo nel ratto.
Non è stata evidenziata compromissione della fertilità nei maschi o nelle femmine di ratto alle dosi orali di 50, 150 o 450 mg/kg/die che comportavano dei margini di esposizione fino a 5 volte la più alta esposizione stimata nell’uomo (applicazione topica su 200 cm2 di cute abrasa: AUC 238 ng.h/ml).
In uno studio di embriotossicità nei ratti è stata osservata tossicità nello sviluppo (diminuzione del peso corporeo e ritardo nell’ossificazione dello scheletro) e tossicità materna a dosaggi orali > di 150mg/kg/die (corrispondenti a > di 3 volte l’esposizione stimata nell’uomo – vedere sopra). Non è stata evidenziata alcuna malformazione nei ratti correlata al trattamento.
Retapamulina è stata somministrata come infusione endovenosa continua a femmine di coniglio gravide dal 7° al 19° giorno di gestazione. La tossicità materna è stata dimostrata a dosaggi > di
7,2 mg/kg/die corrispondenti a > di 8 volte l’esposizione stimata nell’uomo (vedere sopra). Non è stato evidenziato alcun effetto correlato al trattamento sullo sviluppo embrio-fetale.
Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti di retapamulina sullo sviluppo pre/post-natale. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto sistemico sui ratti giovani dopo applicazione topica di retapamulina unguento.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Altargo 10 mg/g unguento: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Altargo 10 mg/g unguento
Altargo 10 mg/g unguento: interazioni
L’effetto di un’applicazione concomitante di retapamulina e di altri medicinali per uso topico sulla stessa area della cute non è stato studiato e pertanto l’impiego non è raccomandato.
La somministrazione concomitante di 200 mg di ketoconazolo per via orale due volte al giorno ha aumentato l’AUC(0-24) e la Cmax medie dell’81% dopo applicazione topica di retapamulina 10 mg/g unguento sulle abrasioni cutanee di maschi adulti sani. Tuttavia, le più alte concentrazioni plasmatiche riportate erano basse (?10,5 ng/ml in assenza di ketoconazolo e ?17 ng/ml in presenza di ketoconazolo).
Popolazione pediatrica
Vedere paragrafo 5.2 relativamente alle concentrazioni plasmatiche di retapamulina osservate nei pazienti in differenti gruppi di età.
Altargo 10 mg/g unguento: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Altargo 10 mg/g unguento: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Altargo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco