Cabometyx (Cabozantinib): sicurezza e modo d’azione
Cabometyx (Cabozantinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
noma a cellule renali (RCC)
CABOMETYX è indicato per il trattamento del carcinoma renale (Renal Cell Carcinoma, RCC) avanzato
– in adulti naïve al trattamento a rischio “intermediate o poor” (vedere paragrafo 5.1)
– negli adulti precedentemente trattati con terapia contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF).
Carcinoma epatocellulare (HCC)
CABOMETYX è indicato come monoterapia per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) negli adulti che sono stati precedentemente trattati con sorafenib.
Cabometyx: come funziona?
Ma come funziona Cabometyx? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cabometyx
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE26. Meccanismo d’azione
Cabozantinib è una molecola di piccole dimensioni che inibisce diversi recettori tirosin chinasici (receptor tyrosine kinases, RTK) coinvolti nella crescita tumorale e nell’angiogenesi, nel rimodellamento osseo patologico, nella farmacoresistenza e nella progressione metastatica del cancro. Cabozantinib è stato valutato per la sua attività inibitoria nei confronti di una serie di chinasi ed è stato individuato come un inibitore di MET (recettore proteico del fattore di crescita epatocitario) e dei recettori di VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare). Inoltre, cabozantinib inibisce altre tirosin chinasi, tra cui il recettore di GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, il recettore KIT (fattore delle cellule staminali), TRKB, Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) e TIE-2.
Effetti farmacodinamici
In una vasta gamma di modelli tumorali pre-clinici, cabozantinib ha mostrato effetti di inibizione della crescita tumorale, regressione del tumore e/o inibizione delle metastasi correlati alla dose.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio clinico controllato in pazienti affetti da cancro midollare della tiroide è stato osservato un aumento dell’intervallo QT, corretto secondo Fridericia (QTcF), di 10 – 15 ms rispetto al basale il giorno 29 (ma non il giorno 1) dopo l’inizio del trattamento con cabozantinib (a una dose di 140 mg una volta al giorno). Tale effetto non è stato associato a una modifica della morfologia dell’onda cardiaca o ad alterazioni del ritmo cardiaco. Nessun soggetto trattato con cabozantinib in questo studio, così come nessun soggetto trattato con cabozantinib (a una dose di 60 mg) negli studi sul RCC o nel HCC, ha presentato un QTcF > 500 ms.
Efficacia e sicurezza cliniche
Dati clinici nel carcinoma a cellule renali precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF)
La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX per il trattamento del carcinoma a cellule renali precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III (METEOR). Pazienti (N = 658) con RCC in fase avanzata con componente a cellule chiare, che erano stati precedentemente trattati con almeno 1 inibitore del recettore tirosin chinasico di VEGF (VEGFR TKI) sono stati randomizzati (1:1) a ricevere CABOMETYX (N = 330) o everolimus (N = 328). I pazienti potevano essere stati precedentemente trattati con altre terapie, comprese citochine e anticorpi diretti contro VEGF, contro il recettore PD-1 (programmed death 1) o i suoi ligandi. Era consentita la partecipazione di pazienti con metastasi cerebrali trattate. La sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) è stata valutata da un comitato di revisione indipendente dei dati radiologici in cieco e l’analisi primaria è stata eseguita sui primi 375 pazienti randomizzati. Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 mesi, e successivamente ogni 12 settimane.
Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano simili nel braccio trattato con CABOMETYX e in quello trattato con everolimus. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (75%), con un’età mediana di 62 anni. Il 71% dei pazienti era stato precedentemente trattato con un solo inibitore VEGFR TKI; nel 41% dei pazienti il singolo inibitore VEGFR TKI ricevuto in precedenza era stato sunitinib. In base ai criteri del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSCKK) relativi alla categoria di rischio prognostico, nel 46% dei pazienti la prognosi era favorevole (0 fattori di rischio), nel 42% era intermedia (1 fattore di rischio) e nel 13% era sfavorevole (2 o 3 fattori di rischio). Nel 54% dei pazienti 3 o più organi, tra cui polmoni (63%), linfonodi (62%), fegato (29%) e ossa (22%), presentavano malattia metastatica. La durata mediana del trattamento è stata di 7,6 mesi (intervallo 0,3 – 20,5) per i pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX e di 4,4 mesi (intervallo 0,21 – 18,9) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus.
È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella PFS per CABOMETYX rispetto a everolimus (Figura 1 e Tabella 3). Un’analisi ad interim programmata della OS, eseguita al momento dell’analisi della PFS, non ha raggiunto il limite di significatività statistica fissato per l’analisi ad interim (202 eventi, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). In una successiva analisi ad interim non programmata della OS, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo per i pazienti randomizzati a CABOMETYX rispetto a everolimus (320 eventi, valore mediano di 21,4 mesi rispetto a 16,5 mesi; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Figura 2). Risultati comparabili di OS sono stati osservati con un’analisi di follow up (descrittiva) a 430 eventi.
Analisi esplorative della PFS e della OS nella popolazione intent-to-treat (ITT) hanno anche mostrato risultati coerenti a favore di CABOMETYX rispetto a everolimus in diversi sottogruppi definiti in base a età (< 65 anni rispetto a ? 65), sesso, gruppo di rischio MSKCC (favorevole, intermedio, sfavorevole), stato ECOG (0 rispetto a 1), tempo dalla diagnosi alla randomizzazione (< 1 anno rispetto a ? 1 anno), stato di tumorale di MET (elevato rispetto a basso rispetto a non noto), metastasi ossee (assenza rispetto a presenza), metastasi viscerali (assenza rispetto a presenza), metastasi viscerali e ossee (assenza rispetto a presenza), numero di inibitori VEGFR TKI precedenti (1 rispetto a ? 2), durata del primo trattamento con inibitore VEGFR TKI (? 6 mesi rispetto a > 6 mesi).
I risultati relativi al tasso di risposta obiettiva sono riepilogati nella Tabella 4.
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente dei dati radiologici, in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (primi 375 soggetti randomizzati) (METEOR)
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
CABOMETYX
Everolimus
Numero a rischio:
0 3 6 9 1 2 1 5 1 8
1 . 0
0 . 9
0 . 8
0 . 7
0 . 6
0 . 5
0 . 4
0 . 3
0 . 2
0 . 1
0 . 0
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione
Mesi
| CABOMETYX | 187 | 152 | 92 | 68 | 20 | 6 | 2 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Everolimus | 188 | 99 | 46 | 29 | 10 | 2 | 0 |
Tabella 3: Riepilogo dei risultati relativi alla PFS in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente dei dati radiologici, in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR)
|
Popolazione inclusa nell’analisi primaria (primi 375 pazienti randomizzati) |
Popolazione intent-to-treat | |||
|---|---|---|---|---|
| Endpoint | CABOMETYX | Everolimus | CABOMETYX | Everolimus |
| N = 187 | N = 188 | N = 330 | N = 328 | |
|
PFS mediana (Intervallo di Confidenza 95%), mesi |
7,4 (5,6; 9,1) | 3,8 (3,7; 5,4) | 7,4 (6,6; 9,1) | 3,9 (3,7; 5,1) |
|
Hazard Ratio (Intervallo di Confidenza 95%), valore p1 |
0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001 | 0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001 | ||
1 test dei ranghi logaritmici stratificato
1 . 0
0 . 9
0 . 8
0 . 7
0 . 6
0 . 5
0 . 4
0 . 3
0 . 2
0 . 1
0 . 0
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
CABOMETYX
Everolimus
Probabilità di sopravvivenza globale
Figura 2: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale (popolazione intent-to-treat) in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR)
0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 3 0
Numero a rischio:
| 330 | 318 | 296 | 264 | 239 | 178 | 105 | 41 | 6 | 3 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 328 | 307 | 262 | 229 | 202 | 141 | 82 | 32 | 8 | 1 | 0 |
CABOMETYX
Everolimus
Mesi
Tabella 4: Riepilogo dei risultati relativi al tasso di risposta obiettiva (ORR) in base alla revisione del comitato indipendente per i dati radiologici (IRC) e alla revisione dello sperimentatore, in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF)
| Popolazione intent-to-treat (IRC) | Popolazione intent-to-treat (revisione dello sperimentatore) | |||
|---|---|---|---|---|
| Endpoint | CABOMETYX | Everolimus | CABOMETYX | Everolimus |
| N = 330 | N = 328 | N = 330 | N = 328 | |
|
ORR (solo risposte parziali) (Intervallo di Confidenza 95%) |
17% (13%, 22%) | 3% (2%, 6%) | 24% (19%, 29%) | 4% (2%, 7%) |
| Valore p1 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | ||
| Risposta parziale | 17% | 3% | 24% | 4% |
|
Tempo mediano alla prima risposta, mesi (Intervallo di Confidenza 95%) |
1,91 (1,6; 11,0) | 2,14 (1,9; 9,2) | 1,91 (1,3; 9,8) | 3,50 (1,8; 5,6) |
|
Malattia stabile come migliore risposta |
65% | 62% | 63% | 63% |
|
Malattia progressiva come migliore risposta |
12% | 27% | 9% | 27% |
1 test del chi-quadro
Dati clinici nel carcinoma a cellule renali naïve al trattamento
La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX nel trattamento del carcinoma a cellule renali naïve al trattamento sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato, in aperto (CABOSUN). I pazienti (N = 157) con RCC precedentemente non trattato, localmente avanzato o metastatico con una componente a cellule chiare sono stati randomizzati (1:1) a ricevere CABOMETYX (N = 79) o sunitinib (N = 78). I pazienti dovevano avere una malattia a rischio “intermediate” o “poor” come definito dalle categorie di rischio dell’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). I pazienti sono stati stratificati in relazione alla categoria di rischio IMDC e dalla presenza di metastasi ossee (si/no). Circa il 75% dei pazienti ha avuto una nefrectomia prima dell’inizio del trattamento.
Per la malattia a rischio “intermediate”, uno o due dei seguenti fattori di rischio erano presenti, mentre per la categoria di rischio “poor” tre o più fattori erano presenti: tempo dalla diagnosi di RCC ad avvio di trattamento sistemico < 1 anno, Hgb < LLN, Calcio corretto > ULN, KPS < 80%, conta dei Neutrofili > ULN e conta Piastrinica > ULN.
L’endpoint primario era la PFS. Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS). Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 12 settimane.
Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili nei due bracci CABOMETYX e sunitinib. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (78%) con un’età mediana di 62 anni. La distribuzione dei pazienti per categoria di rischio IMDC era “intermediate” nell’81% (1-2 fattori di rischio) e “poor” nel 19% (? 3 fattori di rischio). La maggior parte dei pazienti (87%) aveva un performance status ECOG pari a 0 o 1; il 13% presentava un performance status ECOG pari a 2. Il trentasei per cento (36%) dei pazienti presentava metastasi ossee.
È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, come valutato retrospettivamente dal comitato radiologico indipendente (IRC) in cieco, per CABOMETYX rispetto a sunitinib (Figura 3 e Tabella 5). I risultati della PFS, dalla analisi condotta dallo sperimentatore e dalla analisi effettuata dal IRC, erano coerenti.
I pazienti con entrambi gli status di MET positivo e negativo hanno mostrato un effetto favorevole con CABOMETYX rispetto a sunitinib, con una attività maggiore nei pazienti con MET positivo rispetto ai pazienti con MET negativo (HR = 0.32 (0.16, 0.63) vs 0.67 (0.37, 1.23)).
Il trattamento con CABOMETYX è stato associato con un trend di sopravvivenza più lungo rispetto a sunitinib (Tabella 5).
Lo studio non è stato statisticamente disegnato per l’analisi della sopravvivenza globale (OS) e i dati sono immaturi.
I risultati del tasso di risposta obiettiva (ORR) sono riassunti nella Tabella 5.
Figura 3: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione dell’IRC in soggetti con RCC naïve al trattamento
1.0
Probabilità di sopravvivenza libera da progressione
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
CABOMETYX
Sunitinib
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0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Mesi
Numero a rischio:
<.. image removed ..>
CABOMETYX
Sunitinib
Tabella 5: Risultati di efficacia in soggetti con RCC naïve al trattamento (popolazione ITT, CABOSUN)
| CABOMETYX (N=79) | Sunitinib (N=78) | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) da IRC a | ||
| PFS mediana in mesi (95% CI) | 8,6 (6,2; 14,0) | 5,3 (3,0; 8,2) |
| HR (95% CI); stratificato b,c | 0,48 (0,32; 0,73) | |
| valore p log-rank stratificato bilaterale b | p=0,0005 | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) da Sperimentatore | ||
| PFS mediana in mesi (95% CI) | 8,3 (6,5; 12,4) | 5,4 (3,4; 8,2) |
| HR (95% CI); stratificato b,c | 0,56 (0,37; 0,83) | |
| valore p log-rank stratificato bilaterale b | p=0,0042 | |
| Sopravvivenza Globale (OS) | ||
| OS Mediana in mesi (95% CI) | 30,3 (14,6; NE) | 21,0 (16,3; 27,0) |
| HR (95% CI); stratificatob,c | 0,74 (0,47; 1,14) | |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR) n (%) by IRC | ||
| Risposte complete | 0 | 0 |
| Risposte parziali | 16 (20) | 7 (9) |
| ORR (solo risposte parziali) | 16 (20) | 7 (9) |
| Stabilità di malattia | 43 (54) | 30 (38) |
| Progressione di malattia | 14 (18) | 23 (29) |
| Tasso di risposta obiettiva n (%) da Sperimentatore | ||
| Risposte complete | 1 (1) | 0 |
| Risposte parziali | 25 (32) | 9 (12) |
| ORR (solo risposte parziali) | 26 (33) | 9 (12) |
| Stabilità di malattia | 34 (43) | 29 (37) |
| Progressione di malattia | 14 (18) | 19 (24) |
a in accordo con censura EU
b Fattori di stratificazione per IxRS comprendono le categorie di rischio IMDC (rischio “intermediate”, rischio “poor” e metastasi ossee (si, no))
c Stimato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox corretto per i fattori di stratificazione per IxRS. Il rapporto di rischio
<1 indica la sopravvivenza libera da progressione a favore di cabozantinib
Dati clinici nel carcinoma epatocellulare
La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX sono state valutate in uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo (CELESTIAL). I pazienti (N=707) con HCC non suscettibili di trattamento curativo e che avevano precedentemente ricevuto sorafenib per malattia avanzata sono stati randomizzati (2:1) a ricevere CABOMETYX (N=470) o placebo (N=237). I pazienti potevano aver ricevuto un’altra precedente terapia sistemica per malattia avanzata oltre a sorafenib. La randomizzazione è stata stratificata per eziologia della malattia (HBV [con o senza HCV], HCV [senza HBV] o altro), regione geografica (Asia, altre regioni) e dalla presenza di diffusione extraepatica della malattia e/o invasione macrovascolare (Sì, No).
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato dallo sperimentatore utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 8 settimane. I soggetti hanno continuato il trattamento in cieco dopo la progressione radiologica della malattia finchè hanno avuto un beneficio clinico o fino alla necessità di una successiva terapia antitumorale sistemica o terapia antitumorale locale a livello epatico. Il crossover da placebo a cabozantinib non era consentito durante la fase di trattamento in cieco.
Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili nei bracci con CABOMETYX e placebo e sono mostrate di seguito per tutti i 707 pazienti randomizzati:
Sesso Maschile: 82% Età mediana: 64 anni.
Caucasici: 56% ed Asiatici: 34%
ECOG performance status (PS) 0: 53% o ECOG PS 1: 47%. Child Pugh A: 99%, Child Pugh B: 1%
L’eziologia per l’HCC includeva il 38% virus dell’epatite B (HBV), il 21% virus dell’epatite C (HCV), il 40% altro (né HBV né HCV).
Presenza di invasione vascolare macroscopica e/o diffusione extraepatica del tumore: 78% Livelli di Alfa-fetoproteina (AFP) ?400 ?g / L: 41%.
Embolizzazione epatica transarteriosa o procedure di chemioembolizzazione: 44% Radioterapia precedente al trattamento con cabozantinib: 37%
Durata mediana del trattamento con sorafenib: 5,32 mesi
Il settantadue percento (72%) dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime di terapia sistemica per malattia avanzata e il 28% ne aveva ricevuti due.
È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in OS con CABOMETYX rispetto al placebo (Tabella 6 e Figura 4).
I risultati di PFS e ORR sono riassunti nella Tabella 6.
Tabella 6: Risultati di efficacia nel HCC (popolazione ITT, CELESTIAL)
| CABOMETYX (N=470) | Placebo (N=237) | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza Globale (OS) | ||
| OS Mediana in mesi (95% CI) | 10,2 (9,1;12,0) | 8,0 (6,8; 9,4) |
| HR (95% CI)1,2 | 0,76 (0,63; 0,92) | |
| valore-p1 | p=0,0049 | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)3 | ||
| PFS mediana in mesi (95% CI) | 5,2 (4,0; 5,5) | 1,9 (1,9; 1,9) |
|---|---|---|
| HR (95% CI)1 | 0,44 (0,36; 0,52) | |
| Valore-p 1 | p<0,0001 | |
|
Stime limite Kaplan-Meier della percentuale di soggetti senza eventi a 3 mesi |
||
| % (95% CI) | 67,0% (62,2%; 71,3%) | 33,3% (27,1%; 39,7%) |
| Tasso di risposta obiettiva n (%)3 | ||
| Risposte complete (CR) | 0 | 0 |
| Risposte parziali (PR) | 18 (4) | 1 (0.4) |
| ORR (CR+PR) | 18 (4) | 1 (0.4) |
| Valore-p 1,4 | p=0,0086 | |
| Stabilità di malattia | 282 (60) | 78 (33) |
| Progressione di malattia | 98 (21) | 131 (55) |
test di log-rank stratificato bilaterale con eziologia della malattia (HBV [con o senza HCV], HCV [senza HBV] o Altro), regione geografica (Asia, Altre regioni) e presenza di diffusione extraepatica di malattia e/o invasione macrovascolare (Sì, No) come fattori di stratificazione (dati per IVRS)
stimato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox 3 come valutato dallo sperimentatore per RECIST 1.1
4 test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)
Figura 4: curva di sopravvivenza globale di Kaplan-Meier (CELESTIAL)
1.0
0.9
0.8
Probabilità di Sopravvivenza globale
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
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Numero a rischio: CABOMETYX
Placebo
CABOMETYX
Placebo
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0 6 12 18 24 30 36 42
Mesi
Figura 5: curva di sopravvivenza libera da progressione di Kaplan-Meier (CELESTIAL)
1.0
Probabilità di sopravvivenza libera da
progressione
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
CABOMETYX
Placebo
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0 6 12 18 24 30 36
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Numero a rischio: CABOMETYX
Placebo
Mesi
L’incidenza delle terapie antitumorali sistemiche non radianti e locali sul fegato non previste nel protocollo (NPACT) è stata del 26% nel braccio con cabozantinib e del 33% nel braccio placebo. I soggetti che hanno ricevuto queste terapie hanno dovuto interrompere il trattamento nello studio. Un’analisi esploratoria censorizzata della OS per l’uso di NPACT ha supportato l’analisi primaria: l’HR, adattato per i fattori di stratificazione (per IxRS), era 0,66 (IC 95%: 0,52; 0,84; valore p log-rank stratificato = 0,0005). Le stime di Kaplan-Meier per la durata mediana della OS erano di 11,1 mesi nel braccio cabozantinib rispetto a 6,9 mesi nel braccio placebo, una differenza stimata di 4,2 mesi nelle mediane.
La qualità della vita (QoL) non specifica per malattia è stata valutata utilizzando l’EuroQoL EQ-5D-5L. E’ stato osservato un effetto negativo di CABOMETYX rispetto al placebo sul punteggio dell’indice di utilità EQ-5D durante le prime settimane di trattamento. Sono disponibili solo dati limitati di QoL dopo questo periodo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con CABOMETYX in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma epatocellulare, del carcinoma del rene e della pelvi renale (con l’esclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma della midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2. per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco)
Cabometyx: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cabometyx, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cabometyx
Assorbimento
In seguito alla somministrazione orale di cabozantinib, i picchi delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib vengono raggiunti da 3 a 4 ore dopo la dose. I profili concentrazione plasmatica-tempo mostrano un secondo picco di assorbimento circa 24 ore dopo la somministrazione; ciò suggerisce che cabozantinib possa essere soggetto a ricircolo enteroepatico.
La somministrazione ripetuta giornaliera di cabozantinib alla dose di 140 mg per 19 giorni ha determinato un accumulo medio di circa 4 – 5 volte di cabozantinib (sulla base dei valori di AUC) rispetto alla somministrazione di una singola dose; lo stato stazionario è stato raggiunto intorno al giorno 15.
Un pasto con alimenti ricchi di grassi ha aumentato moderatamente i valori di Cmax e di AUC (rispettivamente del 41% e del 57%) rispetto a condizioni di digiuno in volontari sani a cui è stata somministrata una singola dose orale di 140 mg di cabozantinib. Non vi sono informazioni sul preciso effetto del cibo quando quest’ultimo è assunto 1 ora dopo la somministrazione di cabozantinib.
Non è stato possibile dimostrare la bioequivalenza tra le formulazioni di cabozantinib in capsule (COMETRIQ) e in compresse (CABOMETYX) dopo una singola dose di 140 mg in soggetti sani. È stato osservato un aumento del 19% nel valore di Cmax della formulazione in compresse (CABOMETYX) rispetto alla formulazione in capsule (COMETRIQ). È stata osservata una differenza inferiore al 10% nel valore di AUC tra le formulazioni di cabozantinib in compresse (CABOMETYX) e in capsule (COMETRIQ).
Distribuzione
Cabozantinib è altamente legato alle proteine umane plasmatiche in vitro (? 99,7%). Sulla base del modello farmacocinetico di popolazione, il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc/F) è stato stimato essere di 212 L.Il legame con le proteine non è risultato alterato in soggetti con funzionalità epatica o renale lievemente o moderatamente compromessa.
Biotrasformazione
Cabozantinib è risultato essere metabolizzato in vivo. Quattro metaboliti erano presenti nel plasma a esposizioni (AUC) superiori al 10% del composto progenitore: XL184-N-ossido, il prodotto di scissione dell’ammide XL184, XL184 monoidrossisolfato e il prodotto di scissione solfato della 6-desmetilammide. I due metaboliti non coniugati (XL184-N-ossido e prodotto di scissione dell’ammide XL184), che possiedono < 1% della potenza di inibizione delle chinasi target rispetto al composto progenitore cabozantinib, rappresentano ognuno < 10% dell’esposizione plasmatica totale correlata al farmaco.
Eliminazione
In un’analisi farmacocinetica di popolazione su cabozantinib eseguita utilizzando i dati relativi a 1883 pazienti e 140 volontari sani dopo la somministrazione orale di un range di dosi da 20 mg a 140 mg, l’emivita plasmatica terminale di cabozantinib è risultata di circa 110 ore. La clearance media (CL/F) allo stato stazionario è stata stimata essere pari a 2,48 L/h. In un periodo di raccolta di 48 giorni dopo una dose singola di 14C-cabozantinib in volontari sani, circa l’81% della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle feci (54%) e nelle urine (27%).
Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti
Compromissione renale
In uno studio condotto su pazienti con compromissione renale con una dose singola di 60 mg di cabozantinib i rapporti della media geometrica dei minimi quadrati relativi ai valori plasmatici di Cmax e AUC0-inf di cabozantinib sono stati del 19% e del 30% più alti nei soggetti con compromissione renale lieve (IC 90% per Cmax dal 91,60% al 155,51%; per AUC0-inf dal 98,79% al 171,26%) e del 2% e del 6 – 7% più alti (IC 90% per Cmax dal 78,64% al 133,52%; per AUC0-inf dal 79,61% al 140,11%) nei soggetti con compromissione renale moderata rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma. I soggetti con compromissione renale severa non sono stati studiati.
Compromissione epatica
Sulla base di un’analisi integrata di farmacocinetica di cabozantinib sulla popolazione in soggetti sani e pazienti oncologici (incluso HCC), non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione plasmatica media di cabozantinib tra i soggetti con funzionalità epatica normale (n = 1425) e compromissione epatica lieve (n = 558). Vi sono dati limitati in pazienti con compromissione epatica moderata (n = 15) come da criteri NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group). La farmacocinetica di cabozantinib non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica severa.
Etnia
Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha identificato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica d cabozantinib in base all’etnia.
Cabometyx: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cabometyx agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cabometyx è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cabometyx: dati sulla sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali a livelli di esposizione simili a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza nell’impiego clinico, sono le seguenti:
In studi di tossicità a dose ripetuta su ratti e cani di durata fino a 6 mesi, gli organi bersaglio della tossicità sono risultati il tratto gastrointestinale, il midollo osseo, i tessuti linfoidi, il rene, il surrene e i tessuti dell’apparato riproduttivo. Il livello di esposizione al quale non è stato osservato alcun effetto avverso (NOAEL, no observed adverse effect level) per questi eventi era inferiore ai livelli di esposizione clinica nell’uomo alla dose terapeutica prevista.
Cabozantinib non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in una batteria standard di saggi di genotossicità. Il potenziale carcinogenico di cabozantinib è stato valutato in due specie: topi transgenici rasH2 e ratti Sprague-Dawley. In uno studio di carcinogenicità sui ratti di due anni, il riscontro di neoplasie legate a cabozantinib è stato di un incremento dell’incidenza di feocromocitoma benigno da solo o in combinazione con feocromocitoma maligno/feocromocitoma maligno complesso della midollare surrenalica in entrambi i sessi a livelli di esposizione molto inferiori a quella prevista nella specie umana. La rilevanza clinica delle lesioni neoplastiche osservate nei ratti è incerta, ma verosimilmente bassa.
Cabozantinib non è risultato cancerogeno nel modello di topo rasH2 ad una esposizione lievemente superiore rispetto all’esposizione terapeutica destinata all’uomo.
Gli studi di fertilità nei ratti hanno mostrato una ridotta fertilità nei maschi e nelle femmine. Inoltre, è stata osservata ipospermatogenesi in cani maschi a livelli di esposizione inferiori a quelli clinici nell’uomo alla dose terapeutica prevista.
Sono stati realizzati studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli. Nei ratti, cabozantinib ha provocato perdita post-impianto, idrope fetale, palatoschisi/labioschisi, aplasia della cute e coda annodata o rudimentale. Nei conigli, cabozantinib ha causato modifiche dei tessuti molli del feto (dimensione ridotta della milza, lobo intermedio del polmone piccolo o mancante) e un aumento dell’incidenza di malformazioni fetali totali. Il NOAEL per la tossicità embrio-fetale e i valori per la teratogenicità sono risultati inferiori ai livelli di esposizione clinica nell’uomo alla dose terapeutica prevista.
I ratti giovani (paragonabili a una popolazione pediatrica di età > 2 anni) a cui è stato somministrato cabozantinib hanno mostrato un aumento nei parametri relativi ai globuli bianchi, una diminuzione dell’ematopoiesi, un apparato riproduttivo femminile pubescente/immaturo (senza ritardo nell’apertura vaginale), anomalie nei denti, riduzione della densità e del contenuto minerale osseo, pigmentazione epatica e iperplasia linfoide nei linfonodi. I reperti uterini/ovarici e la diminuzione dell’ematopoiesi sono apparsi transitori, mentre gli effetti sui parametri ossei e la pigmentazione epatica si sono mantenuti. I ratti giovani (correlabili a una popolazione pediatrica di età < 2 anni) hanno mostrato risultati simili per quanto riguarda gli effetti del trattamento, ma,a livelli di dose paragonabili, sono apparsi più sensibili alla tossicità legata a cabozantinib
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cabometyx: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cabometyx
Cabometyx: interazioni
Effetto di altri medicinali su cabozantinib
Agenti che modificano il pH gastrico
La co-somministrazione dell’inibitore di pompa protonica esomeprazolo (40 mg al giorno per 6 giorni) con una dose singola di 100 mg di cabozantinib a volontari sani non ha determinato effetti clinicamente significativi sull’esposizione plasmatica a cabozantinib (AUC). Non è indicato alcun aggiustamento della dose quando agenti gastrici che modificano il pH (come inibitori di pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 ed antiacidi) vengono co-somministraticon cabozantinib.
Agenti sequestranti della bile
Gli agenti sequestranti della bile come colestiramina e colestagel possono interagire con cabozantinib e inficiarne l’assorbimento (o il riassorbimento), causando una potenziale diminuzione dell’esposizione (vedere paragrafo 5.2). La rilevanza clinica di queste possibili interazioni non è nota.
Effetto di cabozantinib su altri medicinali
L’effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica dei contraccettivi steroidei non è stato valutato. Poiché non può essere garantito un effetto contraccettivo inalterato, si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo come un metodo di barriera.
A causa dell’elevata capacità legante di cabozantinib con le proteine plasmatiche, (vedere paragrafo 5.2) si potrebbe verificare un’interazione di spiazzamento plasmatico del warfarin con le proteine plasmatiche. In caso di tale combinazione, il valore INR deve essere monitorato.
Substrati della glicoproteina P
Cabozantinib è risultato essere un inibitore (IC50 = 7,0 ?M), ma non un substrato, delle attività di trasporto della P-gp in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell’assunzione di substrati della P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib.
Cabometyx: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cabometyx: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Cabozantinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Reazioni avverse quali affaticamento e debolezza sono state associate a cabozantinib. Si raccomanda quindi cautela quando si guida o si utilizzano macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco