Kuvan bustine (Sapropterina Dicloridrato): sicurezza e modo d’azione
Kuvan bustine (Sapropterina Dicloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Kuvan รจ indicato per il trattamento dellโiperfenilalaninemia (HPA) in soggetti adulti e pazienti pediatrici di qualsiasi etร affetti da fenilchetonuria (PKU), che hanno mostrato di rispondere a tale trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Kuvan รจ anche indicato per il trattamento dellโiperfenilalaninemia (HPA) in soggetti adulti e pazienti pediatrici di qualsiasi etร con carenza di tetraidrobiopterina (BH4), che hanno mostrato di rispondere a tale trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Kuvan bustine: come funziona?
Ma come funziona Kuvan bustine? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kuvan bustine
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per lโapparato gastrointestinale e il metabolismo, prodotti vari per lโapparato gastrointestinale e il metabolismo, codice ATC: A16AX07
Meccanismo dโazione
Lโiperfenilalaninemia (HPA) รจ diagnosticata in conseguenza di un aumento anormale dei livelli di fenilalanina nel sangue ed รจ generalmente causata da mutazioni autosomiche recessive nei geni che codificano per lโenzima fenilalanina idrossilasi (in caso di fenilchetonuria, PKU) o negli enzimi coinvolti nella biosintesi o nella rigenerazione della 6R-tetraidrobiopterina (6R-BH4) (in caso di carenza di BH4). La carenza di BH4 รจ un insieme di disordini derivanti da mutazioni o delezioni nei geni che codificano per uno dei 5 enzimi coinvolti nella biosintesi o nel riciclo di BH4. In entrambi i casi la fenilalanina non puรฒ essere efficacemente trasformata nellโamminoacido tirosina, il che provoca lโaumento del livello di fenilalanina nel sangue.
Sapropterina รจ una versione sintetica della molecola 6R-BH4 esistente in natura, la quale รจ un cofattore dellโidrossilasi per fenilalanina, tirosina e triptofano.
La finalitร per cui Kuvan viene somministrato, nei pazienti PKU responsivi alla BH4, รจ aumentare lโattivitร della fenilalanina idrossilasi difettosa e quindi di ristabilire o aumentare il metabolismo ossidativo della fenilalanina in modo tale da ridurre o mantenere il livello di fenilalanina nel sangue, prevenire o ridurre un ulteriore accumulo di fenilalanina e aumentare la tolleranza allโassunzione di fenilalanina nella dieta alimentare. Il razionale per la somministrazione di Kuvan in pazienti affetti da carenza di BH4 รจ quello di rimpiazzare i livelli deficitari di BH4, ristabilendo quindi lโattivitร della fenilalanina idrossilasi.
Efficacia clinica
La Fase III del programma di sviluppo clinico per Kuvan comprendeva due studi randomizzati controllati verso placebo effettuati su pazienti affetti da PKU. I risultati di questi studi hanno dimostrato lโefficacia di Kuvan nel ridurre i livelli di fenilalanina nel sangue e nellโaumentare la tolleranza alla fenilalanina assunta mediante la dieta alimentare.
In 88 soggetti con PKU scarsamente controllata e che possedevano al momento dello screening elevati livelli di fenilalanina nel sangue, sapropterina dicloridrato 10 mg/kg/die ha ridotto significativamente i livelli di fenilalanina nel sangue rispetto al placebo. I livelli basali di fenilalanina nel sangue erano simili per il gruppo sottoposto a trattamento con Kuvan e per il gruppo trattato con il solo placebo, con un livello medio ยฑ DS basale di fenilalanina nel sangue pari rispettivamente a
843 ยฑ 300 ?mol/L e 888 ยฑ 323 ?mol/L. La diminuzione media ยฑ DS rispetto al livello basale di fenilalanina nel sangue al termine del periodo di studio di 6 settimane รจ risultata essere di
236 ยฑ 257 ?mol/L per il gruppo di pazienti trattati con sapropterina (n=41), a fronte di un aumento di 2,9 ยฑ 240 ?mol/L per quanto riguarda il gruppo trattato con placebo (n=47) (p < 0,001). Per i pazienti con un livello basale di fenilalanina nel sangue ? 600 ยตmol/L, il 41,9% (13/31) di quelli trattati con sapropterina e il 13,2% (5/38) di quelli trattati con il placebo presentavano livelli di fenilalanina nel sangue < 600 ยตmol/L al termine del periodo di studio di 6 settimane (p=0,012).
In un altro studio controllato con placebo della durata di 10 settimane, 45 pazienti affetti da PKU con livelli di fenilalanina nel sangue controllati mediante un regime alimentare stabile a basso contenuto di fenilalanina (fenilalanina nel sangue ? 480 ?mol/L al momento dellโinserimento nello studio) sono stati randomizzati in base a una proporzione di 3:1 per essere trattati con sapropterina dicloridrato
20 mg/kg/die (n=33) o mediante placebo (n=12). Dopo 3 settimane di trattamento con sapropterina dicloridrato 20 mg/kg/die, i livelli di fenilalanina nel sangue erano significativamenteridotti; la diminuzione media ยฑ SD del livello di fenilalanina nel sangue rispetto al livello basale allโinterno di questo gruppo รจ risultato essere di 149 ยฑ 134 ?mol/L (p < 0,001). Dopo 3 settimane, i soggetti di entrambi i gruppi, sia quello trattato con sapropterina che quello trattato con placebo, hanno continuato ad essere sottoposti al proprio regime alimentare a basso contenuto di fenilalanina e lโassunzione di fenilalanina mediante la dieta alimentare veniva aumentato o diminuito mediante lโutilizzo di integratori standardizzati di fenilalanina con lโobiettivo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue
<360 ?mol/L. Si รจ riscontrata una significativa differenza nella tolleranza alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare tra il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina e quello trattato con placebo. Lโaumento medio ยฑ DS della tolleranza alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare รจ risultato essere di 17,5 ยฑ 13,3 mg/kg/die per il gruppo trattato con sapropterina dicloridrato
20 mg/kg/die, a fronte di 3,3 ยฑ 5,3 mg/kg/die per il gruppo trattato con placebo (p = 0,006). Per il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina la tolleranza media ยฑ DS totale alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare รจ risultata essere di 38,4 ยฑ 21,6 mg/kg/die durante il periodo di trattamento con sapropterina dicloridrato 20 mg/kg/die rispetto ai 15,7 ยฑ 7,2 mg/kg/die riscontrati prima del trattamento.
Popolazione pediatrica
La sicurezza, lโefficacia e la farmacocinetica di popolazione di Kuvan sono state valutati in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, condotto in bambini di etร <4 anni con diagnosi confermata di PKU.
56 pazienti pediatrici con PKU di etร <4 anni sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 10 mg/kg/die di Kuvan in associazione a una dieta povera di fenilalanina (n=27) oppure sola dieta povera di fenilalanina (n=29) per un periodo di studio di 26 settimane.
Lโobiettivo era mantenere i livelli ematici di fenilalanina in un intervallo compreso tra 120 e
360 ยตmol/L (definito come ?120, <360 ยตmol/L) in tutti i pazienti, tramite il monitoraggio dellโintroito con la dieta nel periodo di studio di 26 settimane. Se, dopo circa 4 settimane, la tolleranza del paziente alla fenilalanina non aumentava del >20% in confronto al basale, la dose di Kuvan era aumentata a
20 mg/kg/die in una sola volta.
I risultati di questo studio hanno dimostrato che la somministrazione giornaliera di 10 o 20 mg/kg/die di Kuvan in associazione a una dieta povera di fenilalanina ha migliorato in misura statisticamente significativa la tolleranza alla fenilalanina introdotta con la dieta rispetto alla sola dieta povera di fenilalanina, mantenendo livelli ematici di fenilalanina compresi nellโintervallo target (?120,
<360 ยตmol/L). La tolleranza media aggiustata alla fenilalanina introdotta con la dieta nel gruppo Kuvan in associazione a una dieta povera di fenilalanina รจ stata di 80,6 mg/kg/die ed รจ risultata superiore in misura statisticamente significativa (p<0,001) alla tolleranza media aggiustata alla fenilalanina nel gruppo con sola dieta povera di fenilalanina (50,1 mg/kg/die). Nel periodo di estensione della sperimentazione clinica, i pazienti hanno mantenuto la tolleranza media alla fenilalanina introdotta con la dieta durante il trattamento con Kuvan in associazione a una dieta povera di fenilalanina, dimostrando un beneficio sostenuto di oltre 3,5 anni.
Studi limitati sono stati condotti in bambini al di sotto dei 4 anni di etร affetti da carenza di BH4 usando unโaltra formulazione dello stesso principio attivo (sapropterina) o una preparazione non registrata di BH4.
Kuvan bustine: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Kuvan bustine, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kuvan bustine
Assorbimento
La sapropterina viene assorbita dopo la somministrazione per via orale della compressa disciolta e la concentrazione massima (Cmax) nel sangue viene raggiunta tra le 3 e le 4 ore dopo lโassunzione in condizione di digiuno. Il tasso e il grado di assorbimento della sapropterina sono influenzati dal cibo. Lโassorbimento della sapropterina รจ piรน elevato dopo un pasto ricco di grassi e calorie rispetto alla condizione di digiuno con una concentrazione massima media nel sangue del 40 – 85% piรน alta raggiunta tra le 4 e le 5 ore dopo la somministrazione.
La biodisponibilitร assoluta o la biodisponibilitร per gli esseri umani dopo somministrazione orale non รจ nota.
Distribuzione
Negli studi non-clinici la sapropterina era distribuita principalmente ai reni, alle ghiandole surrenali e al fegato come attestato dai livelli delle concentrazioni totali e ridotte della biopterina. Nei ratti, in seguito a somministrazione per via endovenosa di sapropterina a marcatura radioattiva, si รจ notato come la radioattivitร si fosse distribuita nei feti. La secrezione di biopterina totale nel latte รจ stata dimostrata nei ratti in seguito a somministrazione per via endovenosa. Non รจ stato osservato alcun aumento nella concentrazione totale di biopterina sia nei feti che nel latte dopo la somministrazione per via orale di sapropterina dicloridrato 10 mg/kg.
Biotrasformazione
La sapropterina dicloridrato viene metabolizzata principalmente nel fegato in diidrobiopterina e biopterina. Poichรฉ la sapropterina dicloridrato รจ la versione sintetica della molecola 6R-BH4 presente in natura, si puรฒ ragionevolmente prevedere che sia sottoposta al medesimo procedimento metabolico, inclusa la rigenerazione di 6R-BH4.
Eliminazione
Nei ratti la sapropterina dicloridrato in seguito a somministrazione per via endovenosa รจ stata eliminata principalmente nelle urine. Dopo la somministrazione orale viene eliminata principalmente nelle feci con una piccola parte escreta con le urine.
Farmacocinetica di popolazione
Lโanalisi farmacocinetica di popolazione di sapropterina, comprendente pazienti dalla nascita fino ai 49 anni di etร , ha mostrato che il peso corporeo รจ l’unica covariata ad avere un effetto considerevole sulla clearance o sul volume di distribuzione.
Studi in vitro
In base a uno studio in vitro, a dosi terapeutiche sapropterina dicloridrato puรฒ inibire la glicoproteina- P (P-gp) e la proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) nell’intestino. ร necessaria una maggiore concentrazione intestinale di Kuvan per inibire la BCRP rispetto alla P-gp, poichรฉ la potenza inibitoria nell’intestino per la BCRP (IC50=267 ยตM) รจ inferiore alla P-gp (IC50=158 ยตM).
Studi in vivo
Nei soggetti sani, la somministrazione di una singola dose di Kuvan alla dose terapeutica massima di 20 mg/kg non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina (substrato P-gp) somministrata contemporaneamente. In base ai risultati degli studi in vitro e in vivo, รจ improbabile che la somministrazione concomitante di Kuvan aumenti l’esposizione sistemica a farmaci che sono substrati per la BCRP.
Kuvan bustine: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kuvan bustine agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kuvan bustine รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kuvan bustine: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโuomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology (SNC, vie respiratorie, sistema cardiovascolare e genito-urinario) e tossicitร della riproduzione.
Unโaumentata incidenza di alterazioni della morfologia microscopica renale (basofilia dei tubuli collettori) รจ stata osservata in ratti dopo la somministrazione cronica orale di sapropterina dicloridrato a livelli pari o lievemente superiori alla massima dose raccomandata nellโuomo.
La sapropterina si รจ rivelata lievemente mutagena nelle cellule batteriche ed รจ stato documetato un aumento delle aberrazioni cromosomiche nei polmoni e nelle cellule ovariche del criceto cinese. Tuttavia la sapropterina non si รจ rivelata genotossica nei test in vitro con i linfociti umani e nei test del micronucleo condotti in vivo nei topi.
Non si รจ osservata alcuna attivitร cancerogena in uno studio sulla carcinogenicitร orale nei topi a dosi fino a 250 mg/kg/die (tra 12,5 e 50 volte il dosaggio terapeutico per gli umani).
ร stata osservata emesi sia in studi di sicurezza farmacologica che in studi di tossicitร per dosaggio ripetuto. Si ritiene che lโemesi sia collegata al pH della soluzione contenente sapropterina.
Non si sono riscontrate chiare evidenze di attivitร teratogenica nei ratti e nei conigli alle dosi di circa 3 e 10 volte la dose massima raccomandata per lโuomo, basate sulla superficie corporea.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kuvan bustine: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kuvan bustine
Kuvan bustine: interazioni
Sebbene la somministrazione concomitante di inibitori di diidrofolato reduttasi (ad esempio metotressato, trimetoprim) non sia stata oggetto di studio, detti medicinali possono interferire con il metabolismo della molecola BH4. Si raccomanda cautela nellโutilizzo di tali medicinali durante il periodo di assunzione di Kuvan.
La BH4 รจ un cofattore per lโossido nitrico sintetasi. Si raccomanda cautela nel periodo di utilizzo combinato di Kuvan con tutti i medicinali che provocano vasodilatazione (inclusi quelli a somministrazione topica) operando sul metabolismo o sullโazione dellโossido nitrico (NO) inclusi i classici donatori di NO (ad esempio trinitrato glicerico (GTN), isosorbide di nitrato (ISDN),
nitroprussato sodico (SNP), molsidomin), inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.
ร necessario usarecautela nel prescrivere Kuvan a pazienti sottoposti a trattamento con levodopa. Casi di convulsioni, di peggioramento delle convulsioni e di incremento dellโeccitabilitร e dellโirritabilitร sono stati osservati durante la somministrazione concomitante di levodopa e sapropterina in pazienti con carenza di BH4.
Kuvan bustine: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kuvan bustine: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Kuvan non altera o altera in modo trascurabile la capacitร di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco