Lorviqua (Lorlatinib): sicurezza e modo d’azione
Lorviqua (Lorlatinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Lorviqua come monoterapia รจ indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da cancro del polmone non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) la cui malattia รจ progredita dopo:
alectinib o ceritinib come terapia di prima linea con un inibitore della tirosin chinasi (TKI) ALK; oppure
crizotinib e almeno un altro TKI ALK.
Lorviqua: come funziona?
Ma come funziona Lorviqua? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lorviqua
Categoria farmacoterapeutica: agenti anti-neoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE44
Meccanismo dโazione
Lorlatinib รจ un inibitore selettivo competitivo dellโadenosina trifosfato (ATP) delle tirosin chinasi ALK e c-ros oncogene 1 (ROS1).
In studi non clinici, lorlatinib ha inibito le attivitร catalitiche di ALK non mutata e chinasi mutanti ALK clinicamente rilevanti in saggi enzimatici e basati su cellule ricombinanti. Lorlatinib ha dimostrato una marcata attivitร antitumorale in topi portatori di xenotrapianti di tumore esprimenti fusioni di proteina echinodermica associata ai microtubuli di tipo 4 (EML4) con variante ALK 1 (v1), incluse le mutazioni ALK L1196M, G1269A, G1202R e I1171T. Due di questi mutanti ALK, G1202R e I1171T, conferiscono resistenza ad alectinib, brigatinib, ceritinib e crizotinib. Lorlatinib รจ risultato anche in grado di penetrare la barriera ematoencefalica. Lorlatinib ha dimostrato attivitร nei topi portatori di impianti di tumore al cervello ortotopico EML4-ALK o EML4-ALKL1196M.
Efficacia clinica
Lโuso di lorlatinib nel trattamento di NSCLC in stadio avanzato ALK-positivo dopo il trattamento con almeno un TKI ALK di seconda generazione รจ stato studiato nello Studio A, uno studio di Fase 1/2 multicentrico a singolo braccio. 139 pazienti in totale con NSCLC in stadio avanzato ALK-positivo dopo il trattamento con almeno un TKI ALK di seconda generazione sono stati arruolati nella Fase 2 dello studio. I pazienti hanno ricevuto lorlatinib per via orale alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giorno, in modo continuo.
Lโendpoint di efficacia primario nella Fase 2 dello studio era il tasso di risposta obiettiva (ORR), inclusa lโORR intracranica (IC), come da Revisione Centrale Indipendente (ICR) in base ai criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (versione RECIST modificata 1.1). Gli endpoint secondari includevano durata della risposta (DoR), DoR IC, tempo alla risposta del tumore (TTR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS).
I dati demografici dei 139 pazienti con NSCLC in stadio avanzato ALK-positivo dopo il trattamento con almeno un TKI ALK di seconda generazione erano: 56% di sesso femminile, 48% bianchi, 38% asiatici ed etร media di 53 anni (range: 29-83 anni) con il 16% dei pazienti di etร ? 65 anni. Il performance status dellโEastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al basale era 0 o 1 nel 96% dei pazienti. Metastasi cerebrali erano presenti al basale nel 67% dei pazienti. Dei 139 pazienti, il 20% era stato trattato con 1 TKI ALK precedente, escluso il crizotinib, il 47% era stato trattato con 2 TKI ALK precedenti e il 33% era stato trattato con 3 o piรน TKI ALK precedenti.
I risultati di efficacia principali per lo Studio A sono inclusi nelle Tabelle 3 e 4.
Tabella 3. Risultati di efficacia complessiva nello Studio A per trattamento precedente
Parametro di efficacia |
Un TKI ALKa precedente con o senza chemioterapia precedente (N = 28) |
Due o piรน TKI ALK precedenti con o senza chemioterapia precedente (N = 111) |
---|---|---|
Tasso di risposta obiettivob | 42,9% | 39,6% |
(IC 95%) | (24,5; 62,8) | (30,5; 49,4) |
Risposta completa, n | 1 | 2 |
Risposta parziale, n | 11 | 42 |
Durata della risposta | ||
Mediana, mesi (IC 95%) | 5,6 | 9,9 |
(4,2; NR) | (5,7; 24,4) | |
Sopravvivenza libera da | ||
progressione | 5,5 | 6,9 |
Mediana, mesi (IC 95%) | (2,9; 8,2) | (5,4; 9,5) |
Abbreviazioni: ALK=chinasi del linfoma anaplastico; IC=intervallo di confidenza; ICR=revisione centrale indipendente; N/n=numero di pazienti; NR=non raggiunto; TKI=inibitore della tirosin chinasi.
aAlectinib, brigatinib o ceritinib
bCome da ICR.
Tabella 4. Risultati dellโefficacia intracranica* nello Studio A per trattamento precedente
Parametro di efficacia |
Un TKI ALKa precedente con o senza chemioterapia precedente (N = 9) |
Due o piรน TKI ALK precedenti con o senza chemioterapia precedente (N = 48) |
---|---|---|
Tasso di risposta obiettivob | 66,7% | 52,1% |
(IC 95%) | (29,9; 92,5) | (37,2; 66,7) |
Risposta completa, n | 2 | 10 |
Risposta parziale, n | 4 | 15 |
Durata della risposta intracranica | ||
Mediana, mesi (IC 95%) | NR | 12,4 |
(4,1; NR) | (6,0; NR) |
Abbreviazioni: ALK=chinasi del linfoma anaplastico; IC=intervallo di confidenza; ICR=revisione centrale indipendente; N/n=numero di pazienti; NR=non raggiunto; TKI=inibitore della tirosin chinasi.
*Nei pazienti con almeno una metastasi cerebrale misurabile al basale
aAlectinib, brigatinib o ceritinib.
bCome da ICR.
Nella popolazione relativa allโefficacia complessiva, pari a 139 pazienti, 56 pazienti hanno riportato una risposta obiettiva confermata dallโICR, con un TTR mediano di 1,4 mesi (range: da 1,2 a
16,6 mesi). La ORR per la popolazione asiatica รจ stata del 49,1% (IC al 95%: 35,1; 63,2) e del 31,5% per la popolazione non asiatica (IC al 95%: 21,1; 43,4). Tra i 31 pazienti con una risposta tumorale obiettiva IC confermata e almeno una metastasi cerebrale misurabile al basale dallโICR, la TTR IC mediana รจ stata di 1,4 mesi (range: da 1,2 a 16,2 mesi). La ORR IC รจ stata del 54,5% per la popolazione asiatica (IC al 95%: 32,2; 75,6) e del 46,4% per la popolazione non asiatica (IC al 95%: 27,5; 66,1).
Popolazione pediatrica
LโAgenzia Europea dei Medicinali ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con lorlatinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma del polmone (carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule) (vedere รฌl paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Questo medicinale รจ stato autorizzato con procedura โsubordinata a condizioniโ. Ciรฒ significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
LโAgenzia europea dei medicinali esaminerร almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrร aggiornato, se necessario.
Lorviqua: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Lorviqua, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lorviqua
Assorbimento
Le concentrazioni di picco nel plasma di lorlatinib vengono raggiunte rapidamente con il Tmax mediano di 1,2 ore dopo una singola dose da 100 mg e 2,0 ore dopo dosi multiple di 100 mg una volta al giorno.
Dopo la somministrazione orale di compresse di lorlatinib, la biodisponibilitร assoluta media รจ dellโ80,8% (IC 90%: 75,7, 86,2) rispetto alla somministrazione endovenosa.
La somministrazione di lorlatinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ipercalorico ha comportato unโesposizione superiore del 5% rispetto alle condizioni a digiuno. Lorlatinib puรฒ essere somministrato con o senza cibo.
A 100 mg una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di picco media geometrica (% coefficiente di variazione [CV]) รจ stata di 577 (42) ng/mL e lโAUC24 รจ stata di 5.650 (39) ng?h/mL in pazienti con cancro. La clearance orale media geometrica (% CV) รจ stata di 17,7 (39) L/h.
Distribuzione
Il legame in vitro di lorlatinib alle proteine plasmatiche umane รจ del 66%, con un legame moderato ad albumina o allโ?1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
Nel plasma, un metabolita dellโacido benzoico di lorlatinib risultante dalla scissione ossidativa dei legami ammidici e di esteri aromatici di lorlatinib รจ stato osservato come metabolita principale,
rappresentando il 21% della radioattivitร circolante. Il metabolita della scissione ossidativa รจ farmacologicamente inattivo.
Eliminazione
Lโemivita plasmatica di lorlatinib dopo una singola dose di 100 mg รจ stata di 23,6 ore. Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata di 100 mg di lorlatinib, รจ stata recuperata una media del 47,7% di radioattivitร nelle urine e il 40,9% della radioattivitร รจ stato recuperato nelle feci, con un recupero totale medio complessivo dellโ88,6%.
Lorlatinib immodificato era il componente principale nel plasma e nelle feci umane, rappresentando rispettivamente il 44% e il 9,1% della radioattivitร totale. Meno dellโ1% di lorlatinib immodificato รจ stato rilevato nelle urine.
Linearitร /Non linearitร
A dose singola, lโesposizione sistemica a lorlatinib (AUCinf e Cmax) รจ aumentata in modo
dose-dipendente nellโintervallo di dose da 10 a 200 mg. Sono disponibili pochi dati nellโintervallo di dose da 10 a 200 mg; tuttavia, non รจ stata osservata alcuna deviazione dalla linearitร per AUCinf e Cmax dopo una dose singola.
Allo steady state, lโesposizione sistemica (AUC24 e Cmax) รจ aumentata in modo minore rispetto a quello proporzionale nellโintervallo di dose da 10 a 200 mg.
Inoltre, allo steady state le esposizioni plasmatiche di lorlatinib sono inferiori a quelle attese dalla farmacocinetica a dose singola, indicative di un effetto di auto-induzione tempo-dipendente netto.
Compromissione epatica
Poichรฉ lorlatinib รจ metabolizzato nel fegato, รจ probabile che la compromissione epatica aumenti le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib. Gli studi clinici condotti hanno escluso i pazienti con AST o ALT > 2,5 ร ULN o, se dovuti a neoplasie sottostanti, > 5,0 ร ULN o con bilirubina totale
> 1,5 ร ULN. Le analisi di farmacocinetica della popolazione hanno mostrato che lโesposizione a lorlatinib non รจ stata significativamente modificata dal punto di vista clinico in pazienti con compromissione epatica lieve (n = 50). Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per pazienti con compromissione epatica lieve. Non sono disponibili informazioni in pazienti con compromissione epatica moderata o grave.
Compromissione renale
Meno dellโ1% della dose somministrata viene rilevato come lorlatinib immodificato nelle urine. Le analisi di farmacocinetica della popolazione hanno mostrato che lโesposizione a lorlatinib non รจ stata significativamente modificata dal punto di vista clinico in pazienti con compromissione renale lieve (n = 103) o moderato (n = 41) (CLcr > 30 mL/min). Non sono raccomandati aggiustamenti della dose iniziale per pazienti con dannocompromissione renale lieve o moderata. Le informazioni per lโuso di lorlatinib in pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 30 mL/min) sono limitate (n = 1).
Etร , sesso, razza, peso corporeo e fenotipo
Elettrofisiologia cardiaca
Nello Studio A, 2 pazienti (0,7%) avevano valori QTc di correzione di Fridericia (QTcF) > 500 msec, e 5 pazienti (1,8%) presentavano una variazione del QTcF dal basale > 60 msec.
Inoltre, lโeffetto di una singola dose orale di lorlatinib (50 mg, 75 mg e 100 mg) con e senza 200 mg di itraconazolo una volta al giorno รจ stato valutato in uno studio in crossover a 2 vie in 16 volontari sani. Non รจ stato osservato alcun aumento del QTc medio alle concentrazioni di lorlatinib medie osservate in questo studio.
In 295 pazienti trattati con lorlatinib alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giorno e con una misurazione ECG nello Studio A, lorlatinib รจ stato studiato in una popolazione di pazienti che escludeva quelli con intervallo QTc > 470 msec. Nella popolazione dello studio, la variazione media massima rispetto al basale dellโintervallo PR รจ stata di 16,4 msec (IC superiore 90% a 2 code
19,4 msec) (vedere paragrafรฌ 4.2, 4.4 e 4.8). Di questi, 7 pazienti avevano un PR basale > 200 msec. Tra i 284 pazienti con intervallo PR < 200 msec, il 14% aveva un prolungamento dellโintervallo PR
? 200 msec dopo lโinizio di lorlatinib. Il prolungamento dellโintervallo PR si รจ verificato in modo dipendente dalla concentrazione. Il blocco atrioventricolare si รจ verificato nellโ1,0% dei pazienti.
Per i pazienti che sviluppano un prolungamento dellโintervallo PR, puรฒ essere necessario modificare la dose (vedere paragrafo 4.2).
Lorviqua: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lorviqua agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lorviqua รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lorviqua: dati sulla sicurezza
Tossicitร a dosi ripetute
Le principali tossicitร osservate sono state lโinfiammazione in vari tessuti (pelle e cervice di ratti e polmone, trachea, pelle, linfonodi e/o cavitร orale, compreso lโosso mandibolare dei cani, associata ad aumenti di globuli bianchi, fibrinogeno e/o globulina e diminuzioni di albumina) e variazioni nel pancreas (con aumenti di amilasi e lipasi), sistema epatobiliare (con aumento degli enzimi epatici), sistema riproduttivo maschile, sistema cardiovascolare, reni e tratto gastrointestinale, nervi periferici e SNC (potenziale per una compromissione funzionale cognitiva) a una dose equivalente allโesposizione clinica umana alla posologia raccomandata. Sono state inoltre osservate alterazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, del complesso QRS e dellโintervallo PR negli animali dopo una dose acuta (circa 2,6 volte lโesposizione clinica nellโuomo a 100 mg dopo una singola dose sulla base della Cmax). Tutti i risultati degli organi bersaglio, ad eccezione dellโiperplasia del dotto biliare epatico, erano parzialmente o completamente reversibili.
Genotossicitร
Lorlatinib non รจ mutageno ma รจ aneugenico in vitro ed in vivo, con un livello di effetto non osservato per lโeugenicitร di circa 16,5 volte lโesposizione clinica nellโuomo a 100 mg sulla base dellโAUC.
Cancerogenicitร
Non sono stati condotti studi di cancerogenicitร con lorlatinib. Tossicitร riproduttiva
Degenerazione e/o atrofia tubulare seminifera nei testicoli e variazioni dellโepididimo (infiammazione e/o vacuolamento) sono stati osservati nel ratto e nel cane. Nella prostata รจ stata osservata unโatrofia ghiandolare da minima a lieve nei cani a una dose equivalente allโesposizione clinica nellโuomo alla posologia raccomandata). Gli effetti sugli organi riproduttivi maschili erano parzialmente o completamente reversibili.
Negli studi sulla tossicitร embrio-fetale, condotti rispettivamente su ratti e conigli, sono stati osservati un aumento dellโembrioletalitร , una riduzione del peso corporeo del feto e malformazioni. Le anomalie morfologiche fetali includevano arti ruotati, dita sovrannumerarie, gastroschisi, malformazione dei reni, testa a cupola, palato ad arco alto e dilatazione dei ventricoli del cervello. Lโesposizione alle dosi piรน basse con effetti embrio-fetali negli animali era equivalente allโesposizione clinica umana a
100 mg, sulla base dellโAUC.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lorviqua: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lorviqua
Lorviqua: interazioni
Fertilitร e gravidanza
Durante il trattamento con lorlatinib e per almeno 14 settimane dopo la dose finale, i pazienti maschi con partner di sesso femminile in etร fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace, compreso il preservativo, e i pazienti maschi con partner in stato di gravidanza devono usare il preservativo (vedere paragrafo 4.6). La fertilitร maschile puรฒ essere compromessa durante il trattamento con lorlatinib (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini devono richiedere unโadeguata consulenza sullโefficace conservazione della fertilitร prima del trattamento. Le donne in etร fertile devono essere informate di evitare una gravidanza durante il trattamento con lorlatinib. Durante il trattamento con lorlatinib, le pazienti di sesso femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace, poichรฉ lorlatinib puรฒ rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafรฌ 4.5 e 4.6). Se รจ inevitabile lโimpiego di un metodo contraccettivo ormonale, รจ necessario utilizzare un preservativo in combinazione con il metodo ormonale. Una contraccezione efficace deve essere continuata per almeno 35 giorni dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.6). Non รจ noto se lorlatinib influenzi la fertilitร femminile.
Intolleranza al lattosio
Questo medicinale contiene lattosio come eccipiente. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Assunzione di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 25 mg o 100 mg. I pazienti con regimi alimentari a basso contenuto di sodio devono essere informati che questo medicinale รจ essenzialmente โsenza sodioโ.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme dโinterazione
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro di altre inibizioni e induzioni del CYP
Studi in vitro dellโinibizione dellโUGT
Studi in vitro hanno indicato che lorlatinib puรฒ avere il potenziale di inibire lโUGT1A1.
Studi in vitro con trasportatori di farmaci
Lorviqua: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lorviqua: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lorlatinib altera moderatamente la capacitร di guidare veicoli e di usare macchinari. Prestare attenzione durante la guida o lโuso di macchinari poichรฉ i pazienti possono manifestare effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco