Nordimet (Metotrexato): sicurezza e modo d’azione
Nordimet (Metotrexato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Nordimet è indicato per il trattamento di
artrite reumatoide in fase attiva in pazienti adulti,
forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile (AIG) grave in fase attiva, quando la risposta ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) risulti inadeguata,
psoriasi grave, ricalcitrante, invalidante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, psoraleni e ultravioletti A (PUVA) e retinoidi, e artrite psoriasica grave, in pazienti adulti.
Nordimet: come funziona?
Ma come funziona Nordimet? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Nordimet
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e agenti immunomodulatori, altri immunosoppressori. Codice ATC: L04AX03
Il metotrexato è un antagonista dell’acido folico appartenente alla classe degli agenti citotossici noti come antimetaboliti. Agisce inibendo competitivamente l’enzima diidrofolato reduttasi e di conseguenza inibisce la sintesi del DNA. Per quanto riguarda l’efficacia del metotrexato nel trattamento della psoriasi, dell’artrite psoriasica e della poliartrite cronica, non è stato ancora stabilito se sia dovuta ad un effetto antinfiammatorio o immunosoppressore e in quale misura un incremento indotto dal metotrexato nella concentrazione extracellulare di adenosina sui siti di flogosi, contribuisca a tali effetti.
Nordimet: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Nordimet, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Nordimet
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il metotrexato è assorbito dal tratto gastrointestinale. Se somministrato a basse dosi (da 7,5 mg/m² a 80 mg/m² di area di superficie corporea), la biodisponibilità media è circa il 70%, anche se sono possibili variazioni considerevoli (25-100%) da soggetto a soggetto e anche nello stesso soggetto. Le massime concentrazioni plasmatiche sono raggiunte entro 1-2 ore. Le somministrazioni per via sottocutanea, endovenosa e intramuscolare hanno mostrato una biodisponibilità simile.
Distribuzione
Circa il 50% del metotrexato si lega alle proteine sieriche. Al momento della distribuzione nei tessuti si potranno raggiungere elevate concentrazioni nel fegato, nei reni e nella milza, sotto forma di poliglutammati, che possono essere trattenuti per settimane o mesi. Quando è somministrato a piccole dosi, quantità minime di metotrexato passano nei liquidi corporei, mentre con dosaggi elevati (300 mg/kg di peso corporeo), sono state rilevate concentrazioni comprese tra 4 e 7 mcg/ml, nei liquidi corporei. L’emivita terminale media è di 6-7 ore con variazioni considerevoli (3-17 ore). Nei pazienti con sequestro in terzo spazio (versamento della pleura, ascite), l’emivita può arrivare ad essere fino a 4 volte più lunga di quella normale.
Biotrasformazione
Circa il 10% della dose di metotrexato somministrata è metabolizzata a livello epatico. Il principale metabolita è il 7-idrossi-metotrexato.
Eliminazione
Il medicinale viene escreto essenzialmente in forma inalterata soprattutto attraverso i reni, attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale. Circa il 5-20% del metotrexato e l’1-5% del 7-idrossi-metotrexato, sono escreti attraverso la bile. Si evidenzia, inoltre, una marcata circolazione enteroepatica.
In caso di insufficienza renale, l’eliminazione è significativamente più lunga. Non è noto se vi sia un’alterazione dell’eliminazione nei pazienti con insufficienza epatica.
Il metotrexato supera la barriera placentare nel ratto e nella scimmia.
Nordimet: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Nordimet agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Nordimet è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Nordimet: dati sulla sicurezza
Tossicità cronica
Alcuni studi sulla tossicità cronica nel topo, nel ratto e nel cane, hanno evidenziato effetti tossici quali lesioni gastrointestinali, mielosoppressione ed epatotossicità.
Potenziale mutageno e cancerogeno
Studi a lungo termine nel ratto, nel topo e nel criceto non hanno evidenziato un potenziale tumorigenico del metotrexato. Il metotrexato induce mutazioni genetiche e cromosomiche sia in vitro che in vivo. Si sospetta che abbia un effetto mutageno nell’uomo.
Tossicologia riproduttiva
Effetti teratogeni sono stati individuati in quattro specie animali (ratto, topo, coniglio e gatto). Nelle scimmie rhesus non si sono verificate malformazioni comparabili a quelle identificate nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Nordimet: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Nordimet
Nordimet: interazioni
Negli esperimenti condotti sugli animali, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), tra i quali anche l’acido salicilico, hanno ridotto la secrezione tubulare del metotrexato, aumentandone, di conseguenza, la tossicità. Tuttavia, negli studi clinici in cui FANS e acido salicilico sono stati somministrati come terapia concomitante a pazienti affetti da artrite reumatoide, le reazioni avverse non sono aumentate. Pertanto, il trattamento dell’artrite reumatoide con tali medicinali può essere continuato anche in corso di terapia con metotrexato a basse dosi, ma soltanto sotto rigoroso controllo medico.
Il consumo regolare di alcol e la somministrazione di altri medicinali epatotossici, aumenta la probabilità di effetti epatotossici indotti dal metotrexato.
Durante la terapia con metotrexato, i pazienti in trattamento contemporaneo con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio, leflunomide, azatioprina, sulfasalazina e retinoidi), devono essere strettamente monitorati a causa di un potenziale aumento dell’epatotossicità. Inoltre, durante la somministrazione di metotrexato deve essere evitato il consumo di alcolici.
La somministrazione di altri medicinali ematotossici (ad es., metamizolo), aumenta la probabilità di gravi effetti ematotossici indotti dal metotrexato.
È necessario tenere conto delle interazioni di carattere farmacocinetico tra metotrexato, medicinali anticonvulsivanti (riduzione dei livelli ematici di metotrexato) e 5-fluorouracile (aumento dell’emivita del 5-fluorouracile).
Medicinali quali salicilati, fenilbutazone, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetracicline, derivati dell’amidopirina, sulfonamidi e acido p-aminobenzoico, influiscono sul legame tra metotrexato e albumina sierica, aumentandone la biodisponibilità (incremento indiretto della dose). Anche il probenecid e gli acidi organici deboli possono ridurre la secrezione tubulare del metotrexato, con conseguente aumento indiretto della dose.
Gli antibiotici quali penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, in singoli casi, possono ridurre la clearance renale del metotrexato e, pertanto, indurre un aumento della concentrazione sierica di metotrexato, con possibile manifestazione concomitante di tossicità ematologica e gastrointestinale.
Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo, come pure gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, possono ridurre l’assorbimento intestinale del metotrexato o interferire con la circolazione enteroepatica, a causa dell’inibizione della flora intestinale o della soppressione del metabolismo
batterico.
In caso di (pre)trattamento con medicinali con potenziali effetti avversi sul midollo osseo (ad esempio, sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoxazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), durante la terapia con metotrexato deve essere tenuto presente il rischio di marcate alterazioni del sistema ematopoietico.
La contemporanea somministrazione di medicinali che provocano una carenza di folati (ad esempio, sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoxazolo), può causare un aumento della tossicità del metotrexato. Pertanto, il medicinale deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con carenza accertata di acido folico.
D’altro canto, la contemporanea somministrazione di medicinali contenenti acido folinico o di preparati vitaminici a base di acido folico, o suoi derivati, può ridurre l’efficacia del metotrexato.
La contemporanea somministrazione di altri medicinali antireumatici (ad es., composti dell’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfalazina, azatioprina, ciclosporina), non lascia generalmente prevedere un aumento della tossicità del metotrexato.
Benché l’uso contemporaneo di sulfasalazina e metotrexato possa aumentare l’efficacia del metotrexato, in quanto la sulfasalazina inibisce la sintesi dell’acido folico con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse, queste sono state osservate soltanto in singoli pazienti di numerosi studi.
La contemporanea somministrazione di inibitori di pompa protonica, quali omeprazolo o pantoprazolo, può causare interazioni: la contemporanea somministrazione di metotrexato e omeprazolo ha infatti indotto un ritardo dell’eliminazione renale del metotrexato. Nel caso di contemporanea somministrazione con pantoprazolo, invece, in un caso è stata evidenziata un’inibizione dell’eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato, con comparsa di mialgia e tremore.
Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina. Pertanto, in caso di trattamento contemporaneo con metotrexato è bene tenere sotto controllo la concentrazione ematica della teofillina.
Durante la terapia con metotrexato è necessario evitare il consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bevande a base di caffeina, tè nero), poiché l’efficacia del trattamento può essere ridotta dalle possibili interazioni tra metotrexato e metilxantine, a livello dei recettori dell’adenosina.
L’uso combinato di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia. Il metotrexato induce, inoltre, un aumento dei livelli plasmatici delle mercaptopurine. Pertanto, l’uso contemporaneo di tali sostanze può rendere necessario un adattamento del dosaggio.
Soprattutto in caso di interventi di chirurgia ortopedica, in cui il rischio di infezioni è elevato, si impone cautela nell’uso di associazioni di metotrexato con agenti immunomodulanti.
L’uso di ossido nitrico potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, con conseguente aumento della tossicità come ad esempio grave e non prevedibile mielosoppressione e stomatite.
Sebbene tale effetto possa essere ridotto mediante somministrazione di calcio folinato, l’uso concomitante di ossido nitrico e metotrexato deve essere evitato.
La colestiramina può aumentare l’eliminazione non renale del metotrexato, interrompendo la circolazione enteroepatica. In caso di associazione con altri medicinali citostatici, è necessario, inoltre, considerare la possibilità di un ritardo della clearance del metotrexato. Durante l’uso di metotrexato, la radioterapia può aumentare il rischio di necrosi ossea e dei tessuti molli.
A causa del possibile impatto sul sistema immunitario, il metotrexato può alterare gli esiti delle vaccinazioni e dei tests (procedure immunologiche per il rilevamento della reazione immunitaria). Pertanto, durante la terapia con metotrexato non devono essere effettuate vaccinazioni con vaccini vivi (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Nordimet: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Nordimet: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Nordimet influisce in modo minore sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante il trattamento possono comparire sintomi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come affaticamento e confusione.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco