Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide (Pravastatina + Fenofibrato): sicurezza e modo d’azione
Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide (Pravastatina + Fenofibrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Pravafenix è indicato per il trattamento dei pazienti adulti ad alto rischio di cardiopatia coronarica(CHD) con dislipidemia mista caratterizzata da elevati livelli di trigliceridi e bassi livelli di colesterolo HDL e con livelli di colesterolo LDL adeguatamente controllati nel corso di una terapia con pravastatina 40 mg in monoterapia.
Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide: come funziona?
Ma come funziona Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide
Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori dell’HMG CoA reduttasi in associazione ad altri ipolipemizzanti.
Codice ATC: C10BA03.
Effetti farmacodinamici
Pravafenix contiene fenofibrato e pravastatina, che hanno diversi meccanismi di azione e mostrano effetti additivi in termini di riduzione della lipidemia. Le affermazioni che seguono riflettono le proprietà farmacodinamiche/farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Pravafenix.
Fenofibrato
Il fenofibrato è un derivato dall’acido fibrico i cui effetti modificanti i lipidi osservati negli esseri umani sono mediati dall’attivazione del recettore attivante la proliferazione dei perossisomi tipo alfa (PPARα). Gli studi con il fenofibrato sulle frazioni lipoproteiche mostrano una riduzione dei livelli di colesterolo LDL e VLDL. I livelli di colesterolo HDL sono spesso aumentati. I trigliceridi LDL e VLDL sono ridotti. L’effetto complessivo è una riduzione del rapporto tra lipoproteine a bassa densità e lipoproteine a densità molto bassa rispetto alle proteine ad alta densità.
Le proprietà ipolipemizzanti del fenofibrato osservate nella pratica clinica sono state spiegate in vivo con l’attivazione del recettore attivante la proliferazione dei perossisomi tipo alfa (PPARα) in colture di epatociti di topi transgenici e di esseri umani. Attraverso questo meccanismo il fenofibrato aumenta la lipolisi e l’eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal plasma attivando la lipoproteinlipasi e riducendo la produzione di Apoproteina C-III. L’attivazione del PPARα induce anche la sintesi di Apoproteine A-I, A-II e colesterolo HDL.
L’uricemia aumenta nel 20% circa dei casi di pazienti iperlipidemici, particolarmente in quelli con malattia di tipo IV. Il fenofibrato ha un effetto uricosurico e quindi fornisce a questi pazienti un beneficio aggiuntivo.
Pravastatina
La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza il primo passaggio della biosintesi del colesterolo e che ne limita la velocità; essa produce il suo effetto ipolipemizzante in due modi. Primo, attraverso un’inibizione competitiva specifica e reversibile dell’HMG-CoA reduttasi, la pravastatina produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Ciò causa un aumento del numero di recettori LDL sulla superficie cellulare e un maggior catabolismo mediato dal recettore con una clearance del colesterolo LDL circolante.
In secondo luogo, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.
Sia nei soggetti sani sia nei pazienti con ipercolesterolemia la pravastatina riduce le seguenti frazioni lipidiche: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre vengono aumentati il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A.
Pravafenix
I rispettivi effetti di pravastatina e fenofibrato sono complementari. La pravastatina è più efficace nel ridurre il colesterolo LDL e totale, ma ha solo effetti modesti su trigliceridi e colesterolo HDL, mentre il fenofibrato è molto efficace nel ridurre i trigliceridi e nell’aumentare il colesterolo HDL ma è poco efficace sul colesterolo LDL.
Un’ulteriore proprietà dei fibrati è quella di modificare la dimensione e la densità delle particelle di colesterolo LDL rendendole meno aterogene. Si è osservato che fibrati e statine in associazione aumentano le attività trascrizionali dei recettori PPARa.
Efficacia e sicurezza clinica
Sono stati condotti quattro studi multicentrici con Pravafenix 40 mg/160 mg o pravastatina 40 mg o simvastatina 20 mg: 3 studi comprendevano un periodo di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco e con controllo attivo con una fase estesa in aperto e uno era uno studio di 24 settimane in aperto.
In totale in questi studi sono stati arruolati 1 637 pazienti che non hanno avuto una risposta adeguata alle terapie con pravastatina 40 mg in monoterapia o simvastatina 20 mg in Europa e negli USA.
Nello studio europeo di cardinale importanza, multicentrico, di 64 settimane, comprendente un periodo di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, con 2 gruppi paralleli, 248 pazienti ad alto rischio cardiovascolare con dislipidemia mista sono stati randomizzati in uno di due gruppi di trattamento: Pravafenix 40 mg/160 mg o pravastatina 40 mg. Sono stati randomizzati solo i pazienti che non avevano soddisfatto gli obiettivi delle linee guida NCEP ATP III in termini di colesterolo LDL e trigliceridi (LDL >100 mg/dl e trigliceridi >150 mg/dl) dopo 8 settimane di terapia con pravastatina 40 mg (1 compressa una volta al giorno). I pazienti trattati con Pravafenix 40 mg/160 mg sono stati confrontati con quelli trattati con pravastatina 40 mg: Pravafenix ha ridotto significativamente il colesterolo non-HDL ed LDL e i trigliceridi e aumentato significativamente il colesterolo HDL in misura maggiore rispetto a pravastatina 40 mg (tabella).
| Variazioni percentuali medie dal basale alla 12a settimana per i pazienti trattati con Pravafenix40 mg/160 mg o pravastatina 40 mg una volta al dì | |||
| Pravafenix 40 mg/160 mgNa= 120 Media (%)± ESb | PRAVASTATINA 40 mgNa= 119 Media (%)± ESb | Pravafenix rispetto a PRAVASTATINA valore pc | |
| C. non-HDL (mg/dl) | -14,1 ± 1,78 | -6,1 ± 1,79 | 0,0018 |
| C. LDL (mg/dl) | -11,7 ± 1,75 | -5,9 ± 1,76 | 0,019 |
| C. HDL (mg/dl) | +6,5 ± 1,12 | +2,3 ± 1,13 | 0,0089 |
| TG (mg/dl) | -22,6 ± 4,37 | -2,0 ± 4,39 | 0,0010 |
| TC (mg/dl) | -9,9 ± 1,37 | -4,4 ± 1,38 | 0,006 |
| Apo A1 (g/L) | +5,5 ± 0,99 | +2,8 ± 0,97 | 0,058 |
| Apo B (g/L) | -12,6 ± 1,57 | -3,8 ± 1,53 | <0,0001 |
| Apo B/Apo A1 | -16,3 ± 1,66 | -6,0 ± 1,61 | <0,0001 |
| Fibrinogeno (g/L) | -8,8 ± 1,80 | +1,4 ± 1,75 | <0,0001 |
| PCR HS (mg/L) | -1,1 ± 0,61 | +0,6 ± 0,70 | 0,003 |
a Numero di pazienti
b Variazione percentuale media (media dei minimi quadrati ± errore standard) tra i valori basali misurati dopo 8 settimane di terapia con pravastatina 40 mg e 12 ulteriori settimane con Pravafenix 40 mg/160 mg o pravastatina 40 mg
c Valore p a coppie significativo se <0,05
Gli effetti di Pravafenix 40 mg/160 mg sono stati confermati in uno studio simile, multicentrico, di 64 settimane comprendente una fase in doppio cieco, randomizzata, di 12 settimane effettuata negli USA che confrontava Pravafenix 40 mg/160 mg a fenofibrato 160 mg in monoterapia e pravastatina 40 mg in monoterapia in pazienti con dislipidemia mista. È stato anche stabilito il beneficio incrementale di Pravafenix 40 mg/160 mg sui principali parametri di lipidemia rispetto a pravastatina 40 mg e fenofibrato 160 mg in monoterapia.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pravafenix in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per disturbi del metabolismo lipoproteico e altre iperlipidemie (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide
Somministrando il fenofibrato in associazione con pravastatina non è stata osservata alcuna significativa interazione farmacocinetica.
Assorbimento
In uno studio in dose singola Pravafenix è risultato bioequivalente a fenofibrato somministrato in associazione a pravastatina. In uno studio in dose multipla, tuttavia, i risultati mostravano che il prodotto non è bioequivalente in quanto la sua biodisponibilità dopo una dose multipla è del 20% inferiore per la componente di fenofibrato dell’associazione. Ciò è causato dal contenuto di grasso del pasto.
Perciò l’associazione a dose fissa (Pravafenix) non può essere considerata intercambiabile con la somministrazione libera in associazione di farmaci monocomponente contenenti fenofibrato e pravastatina.
In condizioni di alimentazione e digiuno è stato effettuato uno studio di farmacocinetica dopo una somministrazione in dose singola di Pravafenix. I risultati di questo studio mostrano che il cibo ha effetto su velocità ed entità di assorbimento nell’associazione a dose fissa. La biodisponibilità dell’acido fenofibrico è minore in condizioni di digiuno dopo una somministrazione in dose singola dell’associazione fenofibrato-pravastatina 160/40 mg. La riduzione di AUCt, AUC? e Cmax dell’acido fenofibrico (stima puntuale) è rispettivamente del 30,94%, del 10,9% e del 68,71%.
La biodisponibilità della pravastatina è maggiore dopo la somministrazione di una dose singola del prodotto in studio fenofibrato/pravastatina 160/40 mg in condizioni di digiuno rispetto a una dose singola del prodotto assunto dopo il pasto. L’aumento di AUC?, AUCt e Cmax è rispettivamente del 111,88%, 114,06% e 115,28%. In linea con alcune formulazioni di fenofibrato, si raccomanda che l’associazione fissa sia assunta con il cibo poiché la biodisponibilità del fenofibrato è aumentata se somministrato con il cibo e l’efficacia ipolipemizzante della pravastatina non viene modificata.
Pravastatina
La pravastatina è somministrata per bocca nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbita ed i livelli di picco sierico sono raggiunti dopo 1-1,5 ore dall’ingestione. In media viene assorbito il 34% della dose somministrata per bocca, con una biodisponibilità assoluta del 17%.
La presenza di cibo nel tratto gastroenterico porta ad una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è identico quando questa venga assunta con o senza cibo. Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una prima estrazione dal circolo a livello epatico, il principale sito della sua azione, della sintesi del colesterolo e della clearance (eliminazione)
del colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, nelle altre cellule. Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipemizzante.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
Fenofibrato
Le concentrazioni plasmatiche raggiungono quelle massimali (Cmax) da 4 a 5 ore dopo la somministrazione orale. In ciascun individuo le concentrazioni plasmatiche sono stabili durante la terapia continuativa.
L’assorbimento di fenofibrato è aumentato quando somministrato con il cibo. L’effetto del cibo aumenta con il contenuto di grasso: maggiore è il contenuto di grasso maggiore è la biodisponibilità del fenofibrato.
Distribuzione
Pravastatina Circa il 50% della pravastatina presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 0,5 l/kg. Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte umano.
FenofibratoL’acido fenofibrico è strettamente legato all’albumina plasmatica (più del 99%).
Biotrasformazione ed eliminazione
Pravastatina
Dopo una somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per escrezione renale ed il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione della pravastatina è il metabolita isomerico 3-?-idrossi. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da un decimo a un quarantesimo del composto originale.
La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg, dato che indica una secrezione tubulare.
Fenofibrato
Non si può trovare nel plasma fenofibrato immodificato; il principale metabolita è l’acido fenofibrico. Il farmaco è escreto principalmente nelle urine. Praticamente tutto il farmaco viene eliminato entro
6 giorni. Il fenofibrato è escreto principalmente in forma di acido fenofibrico e del suo glucuronide coniugato. Negli anziani la clearance plasmatica totale apparente dell’acido fenofibrico non si modifica. L’emivita di eliminazione plasmatica dell’acido fenofibrico è di circa 20 ore.
Gli studi di cinetica dopo la somministrazione di una dose singola e nella terapia continuativa hanno dimostrato che il farmaco non si accumula. L’acido fenofibrico non è eliminato dall’emodialisi.
Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza
La sicurezza della somministrazione in associazione di pravastatina e fenofibrato è stata stabilita nei ratti. I risultati tossicologici in questi studi di co-somministrazione erano coerenti con quelli osservati con pravastatina e fenofibrato somministrati individualmente.
Pravastatina
In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi, dovuti al meccanismo d’azione farmacologico.
Studi a dosi ripetute indicano che la pravastatina può indurre gradi variabili di epatotossicità e miopatia; in genere, effetti sostanziali su questi tessuti si sono evidenziati solo a dosi 50 volte superiori o più della massima dose nell’uomo in mg/kg. Negli studi in vitro ed in vivo di genotossicità non è
stata rilevata evidenza di potenziale mutageno. In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui topi utilizzando pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (>310 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi nell’incidenza di carcinomi
epatocellulari in maschi e femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui ratti, ad un dosaggio di 100 mg/kg/die (125 volte la massima dose nell’uomo in mg/kg), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.
Fenofibrato
Studi di tossicità cronica non hanno prodotto informazioni rilevanti sulla tossicità specifica del fenofibrato. Gli studi di mutagenicità del fenofibrato sono risultati negativi. In ratti e topi sono stati osservati tumori epatici a dosaggi elevati che sono attribuibili alla proliferazione dei perossisomi. Queste alterazioni sono specifiche per i piccoli roditori e non sono state osservate in altre specie animali. Ciò non ha rilevanza per l’uso terapeutico negli esseri umani.
Studi in topi, ratti e conigli non hanno rivelato alcun effetto teratogeno. Gli effetti embriotossici sono stati osservati a dosi nell’ambito della tossicità materna. Ad alte dosi sono stati osservati prolungamento del periodo di gestazione e difficoltà durante il parto. Non è stato osservato alcun segno sulla fertilità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide
Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide: interazioni
Non sono stati effettuati studi formali di interazione per Pravafenix; l’uso concomitante dei principi attivi nei pazienti degli studi clinici non ha causato nessuna interazione inattesa. Quanto segue riflette le informazioni disponibili per i singoli principi attivi (fenofibrato e pravastatina).
Interazioni pertinenti per la pravastatina
Colestiramina/Colestipolo
Quando somministrati contemporaneamente, si è osservata una diminuzione approssimativa tra il 40 e il 50% della biodisponibilità della pravastatina. La somministrazione di pravastatina 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipolo non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico nella biodisponibilità o nell’effetto terapeutico della pravastatina.
La contemporanea somministrazione di pravastatina e ciclosporina porta a un aumento di circa 4 volte nell’esposizione sistemica alla pravastatina. Tuttavia, in alcuni pazienti l’aumento dell’esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti in trattamento con questa associazione.
In uno di due studi d’interazione con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’area sotto la curva (AUC) (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’area sotto la curva (AUC) (110%) e della Cmax (127%). Sebbene queste siano variazioni minori, si deve prestare attenzione nell’associare pravastatina a eritromicina o claritromicina.
Acido fusidico
L’interazione farmacologica tra prava statina ed acido fusidico può portare ad un aumento del rischio di rabdomilisi. Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi può aumentare in seguito a somministrazione contemporanea di acido fusidico per via sistemica e statine. La co-somministrazione di questa associazione può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodimanico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni casi mortali) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con pravastatina deve essere interrotto per la durata del trattamento con acido fusidico.
Vedere anche paragrafo 4.4
Altri prodotti medicinal
iIn studi d’interazione non sono state notate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando la pravastatina viene somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucol.
Interazioni pertinenti per il fenofibrato
Resine leganti gli acidi biliari
Le resine leganti gli acidi biliari riducono frequentemente l’assorbimento dei prodotti medicinali e in caso di co-somministrazione il fenofibrato deve essere assunto 1 ora prima o 4-6 ore dopo la resina in modo da non impedire l’assorbimento del fenofibrato stesso.
Il fenofibrato aumenta l’effetto degli anticoagulanti orali e può aumentare il rischio di sanguinamenti. Si raccomanda di ridurre di circa un terzo la dose degli anticoagulanti all’inizio della terapia e quindi adeguarla gradualmente se necessario a seconda del valore dell’INR (International Normalised Ratio, rapporto normalizzato internazionale). Questa associazione, quindi, non è raccomandata.
Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e ciclosporina sono stati osservati alcuni casi gravi di alterazione reversibile della funzione renale. La funzione renale di questi pazienti, perciò,
deve essere monitorata strettamente e la terapia con fenofibrato sospesa in caso di alterazioni gravi dei parametri di laboratorio.
Interazione con gli aliment
iPravafenix deve essere assunto con il cibo, dato che il cibo stesso aumenta la biodisponibilità del fenofibrato (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
In tutti gli studi clinici i pazienti hanno ricevuto l’istruzione di assumere Pravafenix giornalmente durante il pasto serale e di dover continuare le restrizioni dietetiche istituite prima della terapia. Dal momento che i dati di sicurezza ed efficacia attuali si basano sulla somministrazione con il cibo mantenendo le restrizioni dietetiche, si raccomanda che Pravafenix sia somministrato durante i pasti. (vedere paragrafì 4.2 e 5.2.)
Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pravafenix non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione la possibilità che, durante il trattamento, si possano verificare capogiri e disturbi della vista.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco