Valcyte: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale (Valganciclovir Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale (Valganciclovir Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Valcyte è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti adulti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).

Valcyte è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in adulti e bambini (dalla nascita ai 18 anni di età) negativi al CMV, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: come funziona?

Ma come funziona Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale

Esperienze di sovradosaggio con il valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa

È possibile che un sovradosaggio del valganciclovir possa determinare un aumento della tossicità renale (vedere ìl paragrafo 4.2 e ìl paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il ganciclovir per via endovenosa, alcuni con esito fatale, durante gli studi clinici e nell’esperienza successiva alla commercializzazione. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti eventi avversi. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o più dei seguenti eventi avversi:

tossicità ematologica: mielosoppressione, ivi compresa pancitopenia, insufficienza midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

tossicità epatica: epatiti, disturbi della funzionalità epatica

tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, danno renale acuto, aumento della creatinina

tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito

tossicità neurologica: tremore generalizzato, crisi convulsive.

Nei pazienti a cui viene somministrata una dose eccessiva di valganciclovir il ricorso all’emodialisi e all’idratazione può essere utile per ridurre i livelli plasmatici circolanti del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa, codice ATC: J05A B14.

Meccanismo d’azione

Il valganciclovir è un L-estere valilico (profarmaco) del ganciclovir. Dopo somministrazione orale il valganciclovir è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle esterasi epatiche ed intestinali. Il ganciclovir è un analogo sintetico della 2’-deossiguanosina che inibisce la replicazione di herpes virus in vitro e in vivo. I virus umani sensibili comprendono il citomegalovirus (HCMV), gli herpes simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), gli herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV- 7, HHV8), l’Epstein-Barr virus (EBV), il varicella-zoster virus (VZV) e il virus dell’epatite B (HBV).

Nelle cellule infettate dal CMV, il ganciclovir è inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato per mezzo della protein chinasi virale, pUL97. Un’ulteriore fosforilazione per mezzo delle chinasi cellulari porta alla formazione del ganciclovir trifosfato, che viene poi metabolizzato lentamente a livello intracellulare. Si è osservato che, dopo rimozione del ganciclovir extracellulare, il metabolismo del trifosfato si verifica in cellule infette da HSV e da HCMV con emivita rispettivamente di 18 ore e tra 6 e 24 ore. Dato che la fosforilazione è in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione del ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infettate dal virus.

L’attività virustatica del ganciclovir è dovuta essenzialmente all’inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (a) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi virale e

(b) l’incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale, che provoca l’interruzione o una notevole limitazione dell’ulteriore elongazione del DNA virale.

Attività antivirale

L’attività anti-virale in vitro misurata come IC₅₀ di ganciclovir contro il CMV è compresa tra 0,08 ?M (0,02 ?g/ml) e 14 ?M (3,5 ?g/ml).

L’effetto clinico antivirale di Valcyte è stato dimostrato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi. Il rilascio del CMV nelle urine è diminuito dal 46% (32/69), riscontrato nei pazienti all’inizio dello studio, fino al 7% (4/55), ottenuto nei pazienti dopo 4 settimane di trattamento con Valcyte.

Efficacia clinica e sicurezza Pazienti adulti

Trattamento della retinite da CMV

Pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati assegnati in modo casuale sia ad una terapia di induzione con Valcyte 900 mg (due volte al giorno) che con il ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg (due volte al giorno). La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla 4^a settimana è risultata uguale nei due gruppi di trattamento, 7/70 e 7/71 pazienti con progressione rispettivamente nel gruppo del ganciclovir per via endovenosa e nel gruppo del valganciclovir.

Dopo trattamento di induzione, tutti i pazienti nello studio hanno ricevuto un trattamento di mantenimento con Valcyte alla dose di 900 mg giornalieri. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione della retinite da CMV nel gruppo trattato con Valcyte prima in induzione e poi in mantenimento è risultato pari a 226 (160) giorni, mentre nel gruppo trattato con il ganciclovir per via endovenosa in induzione e poi in mantenimento con Valcyte è risultato pari a 219 (125) giorni.

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto

È stato effettuato uno studio clinico comparativo in doppio cieco, double-dummy, su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, epatico e renale (nello studio non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale) ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-), che hanno ricevuto o Valcyte (900 mg una volta al giorno) o il ganciclovir per via orale (1000 mg tre volte al giorno) entro 10 giorni dal ricevimento del trapianto e fino a 100 giorni dopo il trapianto. L’incidenza della malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia invasiva tissutale) durante i primi 6 mesi post-trapianto, è stata del 12,1% nel gruppo trattato con Valcyte (n=239) rispetto al 15,2% nel gruppo trattato con il ganciclovir orale (n=125). La grande maggioranza di questi casi si è verificata in seguito alla cessazione della profilassi (dopo il giorno 100) e, nel gruppo con il valganciclovir, i casi si sono manifestati mediamente più tardi rispetto a quelli del gruppo con il ganciclovir orale. L’incidenza del rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata del 29,7% nei pazienti randomizzati al valganciclovir rispetto al 36,0% del gruppo con ganciclovir orale. L’incidenza della perdita dell’organo trapiantato, che ha interessato lo 0,8 % dei pazienti, è stata equivalente nei due gruppi.

È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco verso placebo in 326 pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’estensione della profilassi con Valcyte per la malattia da CMV da 100 a 200 giorni dopo il trapianto. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere Valcyte compresse (900 mg una volta al giorno) entro 10 giorni dal trapianto, sia fino a 200 giorni post-trapianto sia fino a 100 giorni post-trapianto seguiti da 100 giorni di placebo.

La proporzione dei pazienti che ha sviluppato la malattia da CMV nei primi 12 mesi dopo il trapianto è indicata nella tabella sottostante.

Percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene con malattia da CMV¹, popolazione ITT a 12 mesi^A

	Valganciclovi r 900 mg una volta al giorno 100 giorni N = 163	Valganciclovi r 900 mg una volta al giorno 200 giorni N = 155	Differenze tra i gruppi di trattamento
Pazienti con malattia da	⁷¹ (43,6%)	³⁶ (23,2%)	20,3%
CMV confermata o presunta²	[35,8% ; 51,5%]	[16,8% ; 30,7%]	[9,9% ; 30,8%]
Pazienti con malattia da	⁶⁰ (36,8%)	²⁵ (16,1%)	20,7%
CMV confermata	[29,4% ;	[10,7% ;	[10,9% ;
CMV confermata	44,7%]	22,9%]	30,4%]

1 La malattia da CMV è definita sia come sindrome da CMV sia come infezione tissutale invasiva da CMV 2. La malattia da CMV confermata è un caso clinicamente confermato di malattia da CMV. Si considerano pazienti con malattia presunta da CMV se non c’è stata valutazione alla 52a settimana e non c’è stata conferma di malattia da CMV prima di tale momento.

A I risultati riscontrati fino a 24 mesi sono stati in linea con quelli a 12 mesi: la malattia da CMV confermata o presunta è stata del 48,5% nel braccio di trattamento di 100 giorni verso il 34.2% nel braccio di trattamento di 200 giorni; la differenza tra i due gruppi di trattamento era del 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Un numero significativamente minore di pazienti ad alto rischio, che hanno subito trapiantato di rene, hanno sviluppato la malattia da CMV in seguito alla profilassi per CMV con Valcyte fino a 200 giorni dopo il trapianto rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la profilassi per CMV con Valcyte fino a 100 giorni dopo il trapianto.

Sia la percentuale di sopravvivenza dell’organo trapiantato che l’incidenza del rigetto acuto confermato da biopsia è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento. La percentuale di sopravvivenza dell’organo trapiantato a 12 mesi post-trapianto è stata del 98,2% (160/163) per il regime posologico da 100 giorni e 98,1% (152/155) per il regime posologico da 200 giorni. Fino a 24 mesi post- trapianto sono stati segnalati altri quattro casi di perdita dell’organo trapiantato, tutti nel gruppo di trattamento da 100 giorni. L’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia a 12 mesi post-trapianto è stata del 17,2% (28/163) per il regime posologico da 100 giorni e di 11,0% (17/155) per il regime posologico da 200 giorni. Fino a 24 mesi post-trapianto, un caso aggiuntivo è stato segnalato nel gruppo di trattamento da 200 giorni.

Resistenza Virale

In seguito alla somministrazione cronica del valganciclovir, si possono sviluppare virus resistenti al ganciclovir per mezzo della selezione di mutanti del gene della chinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione del ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). In ceppi isolati clinicamente, sette canoniche sostituzioni a carico di UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sono quelle associate a resistenza al ganciclovir più frequentemente riportate.

Virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti solo al ganciclovir, mentre virus con la mutazione a livello del gene UL54 sono resistenti al ganciclovir ma possono presentare anche una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali che agiscono anch’essi sulla polimerasi virale.

Trattamento della retinite da CMV

L’analisi genotipica del CMV in leucociti polimorfonucleati (PMNL) isolati da 148 pazienti con retinite da CMV, arruolati in uno studio clinico, ha dimostrato che dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con il valganciclovir si osservavano mutazioni a livello del gene UL97 rispettivamente nel 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% dei casi.

Prevenzione della malattia da CMV nei pazienti trapiantati

Studio di confronto con trattamento attivo

È stata studiata la resistenza mediante l’analisi genotipica del CMV in campioni PMNL raccolti i) al giorno 100 (al termine della profilassi) e ii) in caso di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con il valganciclovir, 198 campioni, raccolti al giorno 100, sono risultati disponibili per il test; in questi campioni non sono state osservate mutazioni resistenti al ganciclovir. Questo risultato va confrontato alle 2 mutazioni resistenti al ganciclovir rilevate nei 103 campioni testati (1,9%) relativi ai pazienti del gruppo di trattamento con il ganciclovir orale.

Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con il valganciclovir, sono stati testati i campioni relativi a 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni resistenti. Dei 127 pazienti randomizzati nel gruppo di confronto con il ganciclovir, sono stati testati campioni relativi ai 29 pazienti con sospetta malattia da CMV e tra questi sono state rilevate 2 mutazioni resistenti al ganciclovir, con un’incidenza della resistenza pari a 6,9%.

Studio di estensione della profilassi da 100 a 200 giorni dopo il trapianto

L’analisi genotipica è stata eseguita sui geni UL54 e UL97 derivati da virus estratti da 72 pazienti che hanno incontrato i criteri di resistenza durante l’analisi: pazienti che manifestavano una carica virale positiva (> 600 copie/ml) alla fine della profilassi e/o pazienti che avevano confermato la malattia da CMV fino a 12 mesi (52 settimane) dopo il trapianto. Tre pazienti in ciascun gruppo di trattamento hanno avuto una mutazione nota di resistenza al ganciclovir.

Popolazione pediatrica

Trattamento della retinite da CMV

L’agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Valcyte in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da CMV in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Prevenzione della malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto

Uno studio di fase II di farmacocinetica e di sicurezza condotto in pazienti pediatrici (età compresa tra i 4 mesi e i 16 anni, n= 63) riceventi un trapianto di organo solido in trattamento con valganciclovir una volta al giorno per 100 giorni secondo l’algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2) ha evidenziato esposizioni simili a quelle osservate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è stato di 12 settimane. La condizione sierologica CMV D/R al basale è stata D+/R- nel 40%, D+/R+ nel 38%, D-/R+ nel 19% e D-/R- nel 3% dei casi. La presenza di CMV è stata segnalata in 7 pazienti. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state di natura simile a quelle osservate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 4.8).

Da uno studio di tollerabilità di fase IV condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene (di età compresa tra 1 e 16 anni, n = 57) in trattamento con valganciclovir una volta al giorno per un massimo di 200 giorni in base all’algoritmo di dosaggio (vedere paragrafo 4.2) è emersa una bassa incidenza di CMV. Il follow-up dopo il trattamento è avvenuto a 24 settimane. La condizione sierologica CMV D/R al basale è stata D+/R+ nel 45%, D+/R- nel 39%, D-/R+ nel 7% e ND-/R+ nel 2% dei casi. La presenza di CMV è stata segnalata in 3 pazienti e vi è stato un caso di sospetta sindrome da CMV in un paziente, non confermata però dall’esame CMV PCR condotto dal laboratorio centrale. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state di natura simile a quelle riscontrate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 4.8)

Questi dati avvalorano l’estrapolazione dei dati di efficacia dagli adulti ai bambini e consentono la formulazione di raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici.

Uno studio di fase I di farmacocinetica e sicurezza condotto su pazienti sottoposti a trapianto di cuore (di età compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14) trattati con una singola dose giornaliera di valganciclovir in base all’algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2) per 2 giorni consecutivi ha rilevato esposizioni analoghe a quelle degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è avvenuto a 7 giorni. Il profilo di sicurezza è risultato in linea con altri studi condotti su pazienti pediatrici e adulti, sebbene in questo studio il numero di pazienti e l’esposizione al valganciclovir siano stati limitati.

CMV congenito

L’efficacia e la sicurezza di ganciclovir e/o di valganciclovir sono state studiate in neonati e lattanti con infezione da CMV congenita e sintomatica nell’ambito di due studi.

Nel primo studio la farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di valganciclovir (intervallo della dose 14-16-20 mg/kg/dose) è stata studiata in 24 neonati (età da 8 a 34 giorni) con malattia sintomatica congenita da CMV (vedere paragrafo 5.2). I neonati hanno ricevuto 6 settimane di trattamento antivirale, laddove 19 dei 24 pazienti hanno ricevuto fino a 4 settimane di trattamento con valganciclovir orale, nelle 2 settimane rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa. I 5 pazienti rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa per la maggior parte del tempo del periodo di studio. Nel secondo studio sono state studiate l’efficacia e la sicurezza di sei settimane vs. sei mesi di trattamento con valganciclovir in 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni con malattia da CMV congenita sintomatica. Tutti i neonati hanno ricevuto valganciclovir orale alla dose di 16 mg/kg bid per 6 settimane. Dopo 6 settimane di trattamento i neonati sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a proseguire il trattamento con valganciclovir alla stessa dose o a ricevere placebo corrispondente per completare 6 mesi di trattamento.

Questa indicazione di trattamento non è attualmente raccomandata per valganciclovir. Il disegno degli studi ed i risultati ottenuti sono troppo limitati per consentire conclusioni appropriate di efficacia e sicurezza su valganciclovir.

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: dati sulla sicurezza

Le proprietà farmacocinetiche del valganciclovir sono state valutate in pazienti HIV e CMV sieropositivi, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.

La proporzionalità della dose relativamente all’esposizione sistemica (AUC) di ganciclovir in seguito alla somministrazione di valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg è stata dimostrata soltanto a stomaco pieno.

Assorbimento

Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir. Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso a livello della parete intestinale e del fegato. L’esposizione sistemica al valganciclovir è transitoria e ridotta. La biodisponibilità del ganciclovir a partire dalla somministrazione orale di valganciclovir è all’incirca del 60% nell’insieme delle popolazioni di pazienti studiate, e l’esposizione risultante al ganciclovir è simile a quella che si ottiene dopo somministrazione endovenosa (vedere sotto).

Valganciclovir in pazienti HIV positivi, CMV positivi:

L’esposizione sistemica di pazienti positivi all’HIV e al CMV dopo somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e valganciclovir per una settimana è:

Parametro	Ganciclovir (5 mg/kg, e.v.) n = 18	Valganciclovir (900 mg, p.o.) n = 25
Parametro	Ganciclovir (5 mg/kg, e.v.) n = 18	Ganciclovir	Valganciclovir
AUC_(0-12 _h) (?g?h/ml)	28,6	?	9,0	32,8 ? 10,1	0,37	?	0,22
C_max (?g/ml)	10,4	?	4,9	6,7 ? 2,1	0,18	?	0,06

È stato dimostrato che l’efficacia del ganciclovir nell’allungare il tempo di progressione della retinite da CMV è correlata con l’esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido:

L’esposizione sistemica al ganciclovir allo stato stazionario, in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, dopo somministrazione giornaliera orale di ganciclovir e valganciclovir è la seguente:

Parametro	Ganciclovir (1000 mg 3 volte al giorno) n = 82	Valganciclovir (900 mg 1 volta al giorno) n = 161 Ganciclovir
AUC_(0-24 _h) (?g?h/ml)	28,0 ? 10,9	46,3 ? 15,2
C_max (?g/ml)	1,4 ? 0,5	5,3 ? 1,5

L’esposizione sistemica al ganciclovir nei soggetti sottoposti a trapianto di cuore, rene o fegato è risultata simile dopo somministrazione orale del valganciclovir, secondo l’algoritmo che correla la dose con la funzionalità renale.

A seguito della somministrazione del valganciclovir soluzione orale, si è ottenuta un’esposizione sistemica equivalente al ganciclovir se confrontata alla formulazione in compresse.

Effetto del cibo

Quando il valganciclovir è stato somministrato con il cibo alla dose raccomandata di 900 mg, si sono osservati valori più alti sia dell’AUC del ganciclovir (circa 30%) che dei valori medi di C_max del ganciclovir (circa 14%) rispetto alla condizione di digiuno. Anche la variabilità inter-individuale dell’esposizione al ganciclovir diminuisce quando Valcyte è assunto con il cibo. Negli studi clinici Valcyte è stato somministrato solo con il cibo. Pertanto, viene raccomandato di assumere Valcyte con cibo (vedere ìl paragrafo 4.2).

Distribuzione

A causa della rapida conversione del valganciclovir in ganciclovir, non è stato possibile determinare il legame proteico del valganciclovir. Il volume di distribuzione (V_d) del ganciclovir allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è pari a 0,680 ? 0,161 l/kg (n=114). Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa è correlato al peso corporeo con valori all’equilibrio dinamico compresi tra 0,54 e 0,87 l/kg. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale. La capacità di legame alle proteine plasmatiche è risultata pari all’1-2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 µg/ml.

Biotrasformazione

Il valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti. Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa.

Eliminazione

orale, valganciclovir viene rapidamente idrolizzato a ganciclovir. Ganciclovir viene eliminato dalla circolazione sistemica attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Nei pazienti con funzionalità renale normale oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrato per via endovenosa è stata ritrovata nelle urine in forma non metabolizzata entro 24 ore. Nei pazienti con funzionalità renale normale, dopo somministrazione di valganciclovir, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir successive a quella di picco diminuiscono con un’emivita compresa tra 0,4 e 2,0 ore.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase II di farmacocinetica e di sicurezza condotto in pazienti pediatrici (età compresa tra i 4 mesi e i 16 anni, n= 63) riceventi un trapianto di organo solido valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per 100 giorni. I parametri di farmacocinetica sono risultati simili per tipo di organo ed intervallo di età e sovrapponibili a quelli osservati nella popolazione adulta. Il modello farmacocinetico di popolazione ha suggerito che la biodisponibilità è stata circa del 60%. La clearance è stata positivamente influenzata dall’area di superficie corporea e dalla funzione renale.

In uno studio di farmacocinetica e sicurezza di fase I condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore (di età compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14) valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per due giorni di studio. Dall’analisi di farmacocinetica di popolazione è emersa una stima della biodisponibilità media pari al 64%.

Confrontando i risultati di questi due studi con i risultati di farmacocinetica ottenuti sulla popolazione adulta emerge che gli intervalli dei valori di AUC_0-24h sono stati molto simili in tutte le fasce d’età, inclusi gli adulti. Anche i valori medi di AUC_0-24h e C_max sono risultati simili tra le fasce di età pediatriche < 12 anni, sebbene sia stata osservata la tendenza a valori medi più bassi per AUC_0-24h e C_max in tutte le fasce d’età pediatriche, e ciò è parso correlato all’aumento dell’età.

Tale tendenza è stata più evidente per i valori medi di clearance ed emivita (t_1/2); questo dato era comunque prevedibile poiché la clearance è influenzata dalle variazioni di peso, altezza e funzionalità renale associate alla crescita del paziente, come indica il modello di farmacocinetica di popolazione.

La tabella seguente riassume gli intervalli di AUC_0-24h per ganciclovir stimati secondo il modello e tratti dai risultati dei due studi sopraccitati, nonché i valori medi di AUC_0-24h, C_max, CL e t ½ per i gruppi rilevanti di età pediatrica confrontati con i dati osservati nella popolazione adulta:

Parametri farmacocin etici	Adulti*		Pazienti pediatrici
	? 18		< 4	⁴ mesi – ? 2	> 2 – <	? 12 anni –
	anni		mesi	anni	¹² anni	¹⁶ anni
	(n=16 0)		(n=14)	(n=17)	(n=21)	(n=25)
AUC⁰-24h	46,3		68,1 ±	64,3 ± 29,2	59,2 ±	50,3 ± 15,0
(? g^.h/ml)	? 15,2		19,8		15,1
Intervallo di AUC_0-24h	15,4 – 116,1		³⁴ – 124	³⁴ – 152	³⁶ – 108	²² – 93
C_max (? g/ml)	5,3 ? 1,5		10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Clearance	12,7	±	1,25 ±	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
(l/h)	4,5		0,473
t_1/2 (h)	6,5 ± 1,4		1,97 ± 0,185	3,1 ±1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* Estratto dal report dello studio PV 16000

La monosomministrazione giornaliera di Valcyte in entrambi gli studi sopra descritti è stata basata sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (ClCr) derivata dalla formula modificata di Schwartz ed è stata calcolata usando l’algoritmo di dosaggio illustrato al paragrafo 4.2.

È stata anche valutata la farmacocinetica di ganciclovir dopo la somministrazione di valganciclovir in due studi condotti su neonati e lattanti affetti da malattia sintomatica congenita da CMV. Nel primo studio 24 neonati di età compresa tra 8 e 34 giorni hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi trattati con valganciclovir orale, dove la dose della polvere per soluzione orale di valganciclovir variava da 14 mg/kg a 20 mg/kg due volte al giorno; la durata totale del trattamento era pari a 6 settimane. Una dose di 16 mg/kg due volte al giorno di polvere per soluzione orale di valganciclovir ha determinato esposizioni sovrapponibili a ganciclovir come ganciclovir 6mg/kg somministrato per via endovenosa due volte al giorno in neonati, e ha anche raggiunto esposizioni di ganciclovir simili a quelle determinate dalla dose efficace somministrata per via endovenosa di 5mg/kg negli adulti.

Nel secondo studio, 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni hanno ricevuto 16 mg/kg di valganciclovir polvere per soluzione orale due volte al giorno per

6 settimane e successivamente 96 dei 109 pazienti arruolati sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con valganciclovir o placebo per 6 mesi. Il valore medio di AUC_0-12h è risultato tuttavia inferiore rispetto ai valori medi di AUC_0-12h emersi nel primo studio. Nella tabella che segue sono illustrati i valori medi di AUC, C_max e t_½ e relative deviazioni standard confrontati con i dati degli adulti:

Parametri Adulti farmacocinetic i		Pazienti pediatrici (neonati e lattanti)
⁵ mg/kg GAN Dose singola (n=8)		⁶ mg/kg GAN Due volte al giorno (n=19)	¹⁶ mg/kg VAL Due volte al giorno (n=19)	¹⁶ mg/kg VAL Due volte al giorno (n=100)
AUC_0-? (? g?h/ml)	25,4 ± 4,32	–	–	–
AUC⁰-12h (? g?h/ml)	–	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
C_max (? g/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	–
t_1/2 (h)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, e.v. VAL = Valganciclovir, orale

Questi dati sono troppo limitati per consentire conclusioni relative a raccomandazioni di efficacia e di posologia nei pazienti pediatrici con infezione congenita da CMV.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di valganciclovir o di ganciclovir in pazienti adulti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con alterata funzionalità renale

La farmacocinetica di ganciclovir da una singola dose orale da 900 mg di valganciclovir è stata valutata in 24 soggetti altrimenti sani con alterazione della funzionalità renale.

Parametri farmacocinetici di ganciclovir da una singola dose orale da 900 mg di Valcyte compresse in pazienti con alterazione della funzionalità renale di vario grado:

Clearance della creatinina stimata (ml/min)	N.	Clearance apparente (ml/min) Media ± DS	^AUC last (?g?h/ml) Media ± DS	Emivita (ore) Media ± DS
51-70	⁶	249 ± 99	49,5 ± 22,4	4,85 ± 1,4
21-50	⁶	136 ± 64	91,9 ± 43,9	10,2 ± 4,4
11-20	⁶	⁴⁵ ± 11	223 ± 46	21,8 ± 5,2
? 10	⁶	12,8 ± 8	366 ± 66	67,5 ± 34

La riduzione della funzionalità renale ha provocato una diminuzione della clearance di ganciclovir da valganciclovir con un corrispondente aumento dell’emivita terminale. Pertanto, in pazienti con alterata funzionalità renale sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Pazienti sottoposti a emodialisi

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi si raccomanda di somministrare Valcyte polvere per soluzione orale a dosi personalizzate (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.4).

Pazienti stabili sottoposti a trapianto epatico

Uno studio in aperto, con crossover a 4 vie, ha valutato la farmacocinetica di ganciclovir da valganciclovir in pazienti con trapianto epatico stabile (n=28). La biodisponibilità di ganciclovir da valganciclovir, dopo somministrazione di una singola dose da 900 mg di valganciclovir a stomaco pieno, è stata pari a circa il 60% e la successiva esposizione a ganciclovir (AUC_0-24h) è risultata simile a quella raggiunta dopo somministrazione per via endovenosa di 5 mg/kg di ganciclovir in pazienti con trapianto epatico.

Pazienti con alterata funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di Valcyte non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica. L’alterazione della funzionalità epatica non dovrebbe influire sulla farmacocinetica di ganciclovir poiché la sua eliminazione avviene per via renale e, pertanto, non vengono formulate raccomandazioni dose-specifiche.

Pazienti con fibrosi cistica

In uno studio farmacocinetico di fase I condotto su riceventi di trapianto polmonare con o senza fibrosi cistica (CF), 31 pazienti (16 CF/15 non-CF) sono stati sottoposti a profilassi post-trapianto con 900 mg/die di Valcyte. Lo studio ha dimostrato che la fibrosi cistica non influisce in modo statisticamente significativo sull’esposizione sistemica media globale a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare. L’esposizione a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare è stata comparabile con quella che si è dimostrata efficace nella prevenzione della malattia da CMV in altri riceventi di trapianto d’organo solido.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: interazioni

A causa delle caratteristiche teratogene, Valcyte polvere e la soluzione ricostituita devono essere manipolati con attenzione. Si deve evitare l’inalazione. Se la polvere o la soluzione vengono a contatto con la pelle, l’area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone. Se la soluzione viene a contatto con gli occhi, si devono lavare immediatamente e accuratamente gli occhi con acqua (vedere paragrafo 6.6).

Mutagenicità, teratogenicità, carcinogenecità, fertilità e contraccezione Prima di iniziare il trattamento con il valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi condotti sugli animali il

ganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, carcinogeno e soppressore della fertilità. Valcyte, pertanto, deve essere considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l’uomo con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere ìl paragrafo 5.3). Sulla base di studi clinici e non clinici, è molto probabile che Valcyte causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere ì paragrafì 4.6, 4.8 e 5.3).

Valganciclovir può potenzialmente causare carcinogenicità e tossicità riproduttiva nel lungo termine.

Mielosoppressione

In pazienti trattati con Valcyte (e con il ganciclovir) sono state osservate leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalità del midollo osseo e anemia aplastica. Pertanto la terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/?l o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/?l o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.8).

Quando la profilassi si estende oltre i 100 giorni, si deve considerare la possibilità che si sviluppi leucopenia e neutropenia (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1).

Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.

Durante la terapia si raccomanda di effettuare periodicamente un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalità renale e in quelli pediatrici deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche, quantomeno ogni volta che il paziente si reca presso il centro trapianti. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l’impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.8).

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Come risultato del rischio potenziale di tossicità riproduttiva e teratogenicità, le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 30 giorni dopo la sua conclusione. Gli uomini sessualmente attivi devono essere informati sulla necessità di usare profilattici durante il trattamento con Valcyte e per almeno 90 giorni dopo la sua conclusione, a meno che siano sicuri che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).

Gravidanza

La sicurezza dell’uso di Valcyte in donne in gravidanza non è stata stabilita. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologica e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con il ganciclovir sugli animali (vedere ìl paragrafo 5.3) vi è il rischio teorico di teratogenesi nell’uomo.

L’uso di Valcyte in gravidanza deve essere evitato, a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto.

Allattamento

Non è noto se il ganciclovir sia escreto con il latte materno umano, ma non è possibile escludere la possibilità che questo avvenga e che causi gravi reazioni avverse nel lattante. I dati emersi dagli studi sugli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento.

Pertanto durante il trattamento con valganciclovir l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere ì paragrafì 4.3 e 5.3).

Fertilità

Uno studio clinico di piccole dimensioni condotto su pazienti che avevano subito un trapianto di rene, trattati per 200 giorni con Valcyte in profilassi al CMV, ha dimostrato un impatto di valganciclovir sulla spermatogenesi, riducendo la densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, misurati dopo completamento del trattamento. Tali effetti dovrebbero risultare reversibili entro 6 mesi dopo l’ interruzione di Valcyte, riportando i livelli di densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, comparabili a quelli dei pazienti non trattati nel braccio di controllo.

In studi animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità in ambo i sessi di topo ed ha mostrato una inibizione della spermatogenesi ed una induzione di atrofia dei testicoli in topi, ratti e cani, che risulta rilevante in ambito clinico.

(vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco