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I farmaci agonisti del recettore del GLP-1 hanno cambiato il modo in cui affrontiamo diabete di tipo 2 e obesità, con benefici che si estendono al controllo glicemico, alla gestione del peso e, in alcuni casi, al rischio cardiovascolare. Quando si valuta una terapia di questo tipo, tuttavia, è essenziale distinguere tra effetti collaterali, precauzioni e vere controindicazioni: cioè le condizioni in cui il trattamento non va iniziato o va sospeso perché il rischio supera il beneficio atteso.
Prima di entrare nel dettaglio delle controindicazioni, è utile chiarire cosa sia il GLP-1 in fisiologia e cosa si intenda per “farmaci GLP-1” in clinica. Solo comprendendo meccanismo d’azione, obiettivi terapeutici e differenze tra molecole (come semaglutide e tirzepatide) è possibile interpretare in modo corretto le avvertenze e le situazioni in cui evitare o rimandare il trattamento. In questa guida, strutturata per essere utile sia a professionisti sanitari sia a lettori non specialisti, partiamo dunque dalle basi.
Cosa sono i GLP-1
GLP-1 è l’acronimo di glucagon-like peptide-1, un ormone incretinico prodotto dalle cellule L dell’intestino in risposta al pasto. In condizioni fisiologiche, il GLP-1 potenzia la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente (cioè prevalentemente quando la glicemia è elevata), riduce la secrezione di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e contribuisce al senso di sazietà. Queste azioni coordinate migliorano il controllo glicemico post-prandiale e tendono a ridurre l’introito calorico. Nell’organismo, il GLP-1 endogeno viene rapidamente inattivato dall’enzima DPP-4; per questo, in terapia si utilizzano agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) con emivita più lunga e maggiore stabilità, capaci di riprodurre gli effetti benefici dell’ormone in modo prolungato e clinicamente significativo.
Con l’espressione “GLP-1” in ambito clinico ci si riferisce quindi a farmaci iniettabili (e in alcuni casi orali) che attivano il recettore del GLP-1, come semaglutide, liraglutide, dulaglutide, exenatide e altri. A questi si affiancano molecole di nuova generazione con doppia azione incretinica, come tirzepatide, che agisce sia sui recettori del GIP sia su quelli del GLP-1. Questi farmaci sono utilizzati principalmente nel diabete di tipo 2 per ridurre la glicemia con basso rischio di ipoglicemia e, in indicazioni specifiche, nel trattamento dell’obesità grazie alla riduzione dell’appetito e del peso corporeo. La posologia varia a seconda della molecola: alcune formulazioni sono giornaliere, altre settimanali, con dispositivi a penna pre-riempita progettati per facilitare l’aderenza terapeutica. Quali sono in commercio i GLP-1 settimanali
Le differenze tra principi attivi contano nella pratica clinica: semaglutide, ad esempio, è disponibile sia in formulazione orale (per indicazioni diabetologiche) sia iniettiva, mentre tirzepatide è un agonista duale GIP/GLP-1 con profilo di efficacia particolarmente robusto su glicemia e peso. I GLP-1 RA condividono un meccanismo di base ma differiscono per potenza, durata d’azione, titolazione e profilo di tollerabilità. In termini nutrizionali, poiché rallentano lo svuotamento gastrico e possono indurre nausea o senso di pienezza, una gestione alimentare mirata può attenuare gli effetti gastrointestinali iniziali e aiutare a preservare la massa magra durante il calo ponderale.
In termini di percorso terapeutico, l’approccio tipico prevede l’avvio a basse dosi con incrementi graduali (“titolazione”) per limitare gli effetti gastrointestinali e permettere all’organismo di adattarsi. La risposta è spesso rapida sul controllo glicemico post-prandiale, mentre la perdita di peso tende a consolidarsi nelle settimane e nei mesi successivi, in parallelo alla progressione di dose e all’adozione di abitudini alimentari e motorie coerenti. Pur avendo un basso rischio intrinseco di ipoglicemia quando usati in monoterapia, i GLP-1 possono richiedere un aggiustamento di altri ipoglicemizzanti (es. insulina o sulfaniluree) per evitare cali eccessivi della glicemia. Questo equilibrio tra efficacia e sicurezza è uno dei motivi per cui i GLP-1 RA sono divenuti un cardine del trattamento nel diabete di tipo 2 e, nelle indicazioni autorizzate, dell’obesità.
Un altro aspetto rilevante è il beneficio extra-glicemico osservato in studi clinici su alcune molecole, con riduzioni di peso corporeo e, in determinate popolazioni e indicazioni, con esiti favorevoli sul rischio cardiovascolare. Tuttavia, queste potenzialità non sono sovrapponibili a tutte le molecole della classe: ogni principio attivo ha un set specifico di evidenze, indicazioni e avvertenze nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. In Italia, la prescrivibilità e le condizioni di rimborsabilità variano in base a patologia, criteri clinici e inquadramento del paziente. Comprendere bene che cosa sono i GLP-1, come agiscono e quali obiettivi terapeutici si intendono perseguire è quindi il primo passo per valutare correttamente, nella pratica, quando questi farmaci sono appropriati, quando richiedono cautela e quando, invece, sono controindicati.
Come funzionano i GLP-1
Gli agonisti del recettore del GLP-1 si legano ai recettori presenti su pancreas, tratto gastrointestinale e sistema nervoso centrale, attivando vie di segnalazione intracellulare (cAMP/PKA ed EPAC) che potenziano la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. In parallelo, in condizioni di iperglicemia riducono la secrezione di glucagone, con un effetto complessivo di attenuazione dei picchi glicemici post-prandiali e, nel tempo, di miglioramento dell’emoglobina glicata. Poiché l’azione è modulata dalla glicemia, il rischio di ipoglicemia in monoterapia è generalmente basso.
A livello gastrointestinale, questi farmaci rallentano lo svuotamento gastrico e prolungano il tempo di permanenza del cibo nello stomaco, contribuendo a una maggiore sazietà e a un minore introito calorico. L’effetto si integra con segnali centrali di regolazione dell’appetito, con riduzione dell’appetito e delle porzioni. I sintomi gastrointestinali (es. nausea, senso di pienezza) tendono a essere più evidenti nelle fasi iniziali e spesso si attenuano con la titolazione graduale.
L’impatto sul profilo glicemico riguarda soprattutto la componente post-prandiale con le molecole a più breve durata d’azione, mentre le formulazioni a lunga durata hanno effetti più bilanciati su glicemia a digiuno e post-prandiale. In associazione con altri ipoglicemizzanti che possono causare ipoglicemia (come insulina o sulfaniluree) può essere necessario un aggiustamento posologico per mantenere un controllo sicuro della glicemia.
Le differenze farmacocinetiche tra i vari principi attivi (assorbimento, emivita, via di eliminazione) spiegano la disponibilità di schemi giornalieri o settimanali e contribuiscono alla diversa tollerabilità individuale. Alcune formulazioni sono somministrate per via sottocutanea, mentre esiste anche una formulazione orale di semaglutide che utilizza una tecnologia di assorbimento specifica. Queste caratteristiche orientano la scelta terapeutica in base a obiettivi, preferenze e co-morbidità del paziente.
Controindicazioni comuni
Gli agonisti del recettore del GLP-1, come semaglutide e tirzepatide, sono farmaci utilizzati principalmente nel trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità. Tuttavia, esistono alcune controindicazioni comuni che ne limitano l’uso in determinati pazienti.
Una delle principali controindicazioni è la presenza di una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o di sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2). Studi su animali hanno evidenziato un’associazione tra l’uso di agonisti del GLP-1 e lo sviluppo di tumori delle cellule C della tiroide, sebbene l’incidenza nell’uomo sia rara. Pertanto, l’uso di questi farmaci è sconsigliato in pazienti con tali condizioni. (glp-1.it)
Un’altra controindicazione riguarda i pazienti con una storia di pancreatite acuta o cronica. L’assunzione di agonisti del GLP-1 può aumentare il rischio di infiammazione del pancreas, una condizione potenzialmente grave. I sintomi della pancreatite includono dolore addominale severo, nausea e vomito. In presenza di una storia di pancreatite, l’uso di questi farmaci dovrebbe essere evitato.
I pazienti con gravi malattie gastrointestinali, come la gastroparesi o malattie infiammatorie intestinali, dovrebbero evitare l’uso di agonisti del GLP-1. Questi farmaci rallentano lo svuotamento gastrico, il che può aggravare i sintomi gastrointestinali esistenti, come nausea, vomito e dolore addominale. (medicinainternaonline.com)
Durante la gravidanza e l’allattamento, l’uso di agonisti del GLP-1 non è raccomandato. Non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza di questi farmaci in queste condizioni, pertanto è consigliabile interrompere il trattamento almeno due mesi prima di pianificare una gravidanza.
Infine, i pazienti con ipersensibilità nota agli agonisti del GLP-1 o a uno qualsiasi dei loro eccipienti dovrebbero evitare l’uso di questi farmaci. Reazioni allergiche possono includere eruzioni cutanee, gonfiore o anafilassi.
Quando evitare i GLP-1
Oltre alle controindicazioni comuni, ci sono situazioni specifiche in cui l’uso degli agonisti del GLP-1 dovrebbe essere evitato.
I pazienti con diabete di tipo 1 non dovrebbero utilizzare agonisti del GLP-1. Questi farmaci non sono approvati per il trattamento del diabete di tipo 1 e non sostituiscono l’insulina necessaria per questi pazienti. L’uso inappropriato potrebbe portare a un controllo glicemico inadeguato o a complicanze come la chetoacidosi diabetica.
Inoltre, l’uso di agonisti del GLP-1 è sconsigliato nei pazienti con gravi malattie renali. Sebbene alcuni studi suggeriscano che questi farmaci possano avere effetti benefici sul sistema cardiovascolare e renale, la loro sicurezza in pazienti con insufficienza renale grave non è stata completamente stabilita. (humanitas.it)
I pazienti con una storia di reazioni allergiche gravi o ipersensibilità agli agonisti del GLP-1 dovrebbero evitare l’uso di questi farmaci. Reazioni allergiche possono includere eruzioni cutanee, gonfiore o anafilassi.
Infine, l’uso di agonisti del GLP-1 dovrebbe essere evitato in pazienti con una storia di pancreatite acuta o cronica, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di infiammazione del pancreas.
Consultare un medico
Prima di iniziare un trattamento con agonisti del GLP-1, è fondamentale consultare un medico per valutare l’idoneità del farmaco in base alle condizioni di salute individuali. Il medico potrà eseguire una valutazione completa, considerando la storia medica, le condizioni attuali e i potenziali rischi associati all’uso di questi farmaci.
Durante il trattamento, è importante monitorare regolarmente la risposta al farmaco e segnalare al medico eventuali effetti collaterali o sintomi inusuali. Questo monitoraggio consente di adattare la terapia in modo appropriato e di intervenire tempestivamente in caso di reazioni avverse.
Inoltre, il medico può fornire indicazioni su eventuali interazioni farmacologiche con altri medicinali assunti dal paziente, garantendo un approccio terapeutico sicuro ed efficace.
Infine, è essenziale seguire le indicazioni del medico riguardo alla posologia e alla modalità di somministrazione del farmaco, evitando l’automedicazione o la modifica delle dosi senza consultare un professionista sanitario.
In conclusione, gli agonisti del GLP-1 rappresentano una classe di farmaci efficace nel trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità, ma presentano controindicazioni e situazioni specifiche in cui il loro uso dovrebbe essere evitato. Una valutazione medica accurata e un monitoraggio continuo sono fondamentali per garantire la sicurezza e l’efficacia del trattamento.
Per approfondire
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) – Informazioni ufficiali sui farmaci approvati in Italia.
Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) – Dettagli sui farmaci approvati a livello europeo.
Società Italiana di Diabetologia (SID) – Risorse e linee guida sul trattamento del diabete.
Società Italiana dell’Obesità (SIO) – Informazioni sul trattamento dell’obesità e sull’uso di agonisti del GLP-1.
Humanitas – Approfondimenti sugli agonisti del GLP-1 e le loro indicazioni terapeutiche.