Accofil: effetti collaterali e controindicazioni

Accofil 30 mu 0 5 ml sol iniett o inf uso sc o ev sir prer (Filgrastim) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Accofil è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo e considerati ad alto rischio di neutropenia severa prolungata.

La sicurezza e l’efficacia di Accofil sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

Accofil è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). Nei pazienti, bambini o adulti, con neutropenia congenita severa, ciclica o idiopatica, con conta

assoluta di neutrofili (ANC) di ? 0,5 x 109/l e anamnesi di infezioni severe o ricorrenti, la

somministrazione a lungo termine di Accofil è indicata per incrementare la conta di neutrofili e ridurre l’incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Accofil è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o uguale a

1,0 x 109/l) in pazienti con infezione avanzata da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni per la gestione della neutropenia sono inadeguate.

Accofil 30 mu 0 5 ml sol iniett o inf uso sc o ev sir prer: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Accofil 30 mu 0 5 ml sol iniett o inf uso sc o ev sir prer ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Accofil 30 mu 0 5 ml sol iniett o inf uso sc o ev sir prer, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Accofil 30 mu 0 5 ml sol iniett o inf uso sc o ev sir prer: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Accofil 30 mu 0 5 ml sol iniett o inf uso sc o ev sir prer: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più gravi dovute al trattamento con filgrastim comprendono: reazione anafilattica, reazioni avverse polmonari gravi (tra cui polmonite interstiziale e ARDS), sindrome da perdita capillare, splenomegalia grave/ rottura splenica, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia nei pazienti con NCS, GvHD nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche e crisi falciformi nei pazienti affetti da anemia a cellule falciformi.

Le reazioni avverse più comuni sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che comprende dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, cervicalgia), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico dei pazienti oncologici era lieve o moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

I dati riportati nelle tabelle seguenti descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici e segnalazioni spontanee. All’interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui seguenti dati di frequenza:

Molto comune: ? 1/10 Comune: ? 1/100, <1/10

Non comune: ? 1/1.000<1/100 Raro: ? 1/10.000<1/1.000

Molto raro: <1/10.000

Non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Classificazione Reazioni avverse – frequenza
per sistemi e
Molto comune Comune Non comune Raro Molt No
organi secondo o n
MedDRA raro not
a
Infezioni e Sepsi
infestazioni Bronchiti
Infezione del
tratto
respiratorio
superiore
Infezione del
tratto urinario
Patologie del Trombocitopeni Splenomegali Leucocitosia Rottura
sistema a, anemiae a, calo splenicaa,
emolinfopoietic dell’emoglobi anemia
o nae falciforme con
crisi
Disturbi del Malattia del Reazione
sistema trapianto verso anafilattica
immunitario l’ospiteb
Ipersensibilità
a farmacia
Classificazione per sistemi e
organi secondo MedDRA
Reazioni avverse – frequenza
Molto comune Comune Non comune Raro Molt o
raro
No n
not a
Ipersensibilità
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
Riduzione
dell’appetitoa
Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue
Iperuricemia
Aumento dell’acido urico nel sangue
Ipoglicemia
Pseudogottab (Condrocalcin osi da cristalli di pirofosfato) Disturbi del volume idrico
Disturbi psichiatrici Insonnia
Patologie del
sistema nervoso
Cefaleaa Vertigini
Ipoestesia Parestesia
Patologie
vascolari
Ipotensione
Ipertensione
Malattia veno-
occlusivad
Sindrome da
aumentata permeabilità capillarea,Aort ite
Patologie
respiratorie, toraciche e mediastiniche
Emottisi
Dispnea
Tossea
Dolore orofaringeoa
Epistassi
Sindrome da
distress respiratorio acutoa
Insufficienza respiratoriaa
Edema polmonarea
Pneumopatia interstizialea
Infiltrazione polmonarea
Emorragia polmonare
Ipossia
Patologie
gastrointestinal i
Diarreaa, e
Vomitoa, e
Nauseaa
Stitichezzae
Dolore orale
Patologie
epatobiliari
Aumento
della fosfatasi alcalina nel sangue
Aumento della
gammaglutamil transferasi
Aumento
Classificazione per sistemi e
organi secondo MedDRA
Reazioni avverse – frequenza
Molto comune Comune Non comune Raro Molt o
raro
No n
not a
Epatomegalia dell’aspartato
amminotransfe rasi
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Alopeciaa Eruzione
cutaneaa Eritema
Rash
maculopapular e
Sindrome di
Sweet (dermatosi acuta febbrile neutrofila)
Vasculite cutaneaa
Patologie del
sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo
Dolore
muscoloscheletri coc
Spasmi
muscolari
Osteoporosi Diminuzione
della densità ossea
Peggiorament o dell’artrite reumatoide
Patologie renali
e urinarie
Disuria
Ematuria
Proteinuria Anomalia
delle urine Glomerulonef rite
Patologie
sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne
Affaticamentoa
Infiammazione della mucosaa
Piressia
Dolore
toracicoa Asteniaa Dolorea Malesseree
Edema perifericoe
Reazione nel
sito di iniezione
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Reazioni
trasfusionali

aVedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

bNei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone delle reazìonì avverse selezìonate)

cComprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

dSono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing con filgrastim in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC

e

Eventi avversi con maggiore incidenza nei pazienti trattati con filgrastim rispetto a quelli trattati con placebo e associati a postumi di tumore maligno e chemioterapia citotossica

Descrizione di reazioni avverse selezionate

GvHD

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

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Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Nella fase post-marketing sono stati riscontrati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare associate all’uso di G-CSF. Tali casi si sono verificati generalmente in pazienti affetti da patologie maligne avanzate, sepsi, trattati con più farmaci chemioterapici oppure sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici randomizzati, controllati con placebo, filgrastim non ha aumentato l’incidenza degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia citotossica. In questi studi clinici, gli effetti indesiderati riportati con uguale frequenza nei pazienti con tumore trattati con filgrastim / chemioterapia e placebo / chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi, cefalea, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, debolezza generalizzata, mal di gola, stipsi e dolore.

Nel periodo post-marketing è stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim è sconosciuto. La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Sindrome di Sweet

Casi di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta) sono stati riportati nel post-marketing. La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Eventi avversi polmonari

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati eventi avversi polmonari tra cui la malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e l’infiltrazione polmonare, in alcuni casi, con esiti di insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Splenomegalia e rottura splenica

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati non comunemente casi di splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità comprese anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione si sono verificati nel trattamento iniziale o successivo in studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Nel complesso, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, il che suggerisce una relazione causale. Filgrastim deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica.

Nella fase post-marketing, casi isolati di crisi falciformi sono stati riportati in pazienti con anemia a cellule falciformi (vedere paragrafo 4.4). La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Vasculite cutanea

È stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Non è noto il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim. Nel 2% dei pazienti con NCS è stata segnalata vasculite cutanea dopo uso protratto.

Pseudogotta (condrocalcinosi da cristalli di pirofosfato)

Pseudogotta è stata segnalata in pazienti con tumore trattati con filgrastim, e la frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Leucocitosi

Nel 41% dei donatori è stata osservata leucocitosi (leucociti > 50 x 109/L), e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) dopo trattamento con filgrastim e leucoaferesi è stata segnalata nel 35% dei donatori.

Popolazione pediatrica

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all’età. L’unica reazione avversa costantemente segnalata è stata il dolore muscolo-scheletrico, che non è diverso dall’esperienza nella popolazione adulta.

Non vi sono dati sufficienti per valutare ulteriormente l’uso di filgrastim nei soggetti pediatrici. Altre popolazioni speciali

Uso geriatrico

Non sono state osservate differenze di sicurezza o di efficacia tra i soggetti di oltre 65 anni di età rispetto ai giovani adulti (> 18 anni) sottoposti a chemioterapia citotossica e l’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e giovani. Non ci sono dati sufficienti per valutare l’uso di Accofil in soggetti geriatrici per altre indicazioni approvate di Accofil.

Pazienti pediatrici con NCS

Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica severa in trattamento cronico con filgrastim.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Accofil 30 mu 0 5 ml sol iniett o inf uso sc o ev sir prer: avvertenze per l’uso

Tracciabilità

Al fine di aumentare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie granulocitiche (G-CSFs), il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere riportato chiaramente nel file del paziente.

Avvertenze speciali e precauzioni per tutte le indicazioni

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi posologici standard.

Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita severa che sviluppano leucemia o che presentano evidenza di evoluzione leucemica.

Ipersensibilità

Nei pazienti trattati con filgrastim è stata osservata ipersensibilità, tra cui reazioni anafilattiche, che si verifica durante la terapia iniziale o successiva. La terapia con filgrastim deve essere interrotta permanentemente nei pazienti che mostrano un’ipersensibilità clinicamente significativa. Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità a filgrastim o pegfilgrastim.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste un potenziale di immunogenicità. I tassi di generazione di anticorpi a filgrastim sono generalmente bassi. Gli anticorpi leganti si sviluppano come atteso con tutti i farmaci biologici; tuttavia al momento non sono stati associati ad un’azione neutralizzante.

Precauzioni particolari nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA)

Proliferazione di cellule maligne

Il G-CSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere osservati anche su alcune cellule non mieloidi in vitro.

Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielogena cronica non sono state stabilite. Pertanto, l’uso di filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

Leucemia mieloide acuta

A causa dei dati limitati di sicurezza ed efficacia nei pazienti con LMA secondaria, filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti di età < 55 anni con LMA primaria e citogenetica favorevole [t(8; 21), t(15; 17) e inv(16)]

non sono state stabilite.

Altre precauzioni particolari Osteoporosi

Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con sottostante malattia osteoporotica sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

Reazioni avverse polmonari

In seguito alla somministrazione di G-CSF sono state descritte reazioni avverse polmonari, in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere maggiormente a rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS). In questi casi, la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Dopo somministrazione del G-CSF è stata riscontrata sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema e emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da aumentata permeabilità capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

Glomerulonefrite

Nei pazienti che ricevono filgrastim o pegfilgrastim sono stati segnalati casi di glomerulonefrite. In genere, gli eventi glomerulonefritici si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione di filgrastim o pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio tramite analisi delle urine.

Precauzioni particolari nei pazienti oncologici

Splenomegalia e rottura splenica

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati non comunemente casi di splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esito fatale. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla. Si è osservato il rallentamento o l’arresto dell’ingrossamento della milza nei pazienti con neutropenia cronica grave legato alla riduzione della dose di filgrastim, mentre nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia.

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MUI/kg/die (3 microgrammi/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 109/L. Non sono stati segnalati effetti indesiderati direttamente attribuibili a tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi severa, la conta leucocitaria deve essere determinata durante la terapia con filgrastim a intervalli regolari. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera 50 x 109/L dopo il nadir atteso. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 109/L.

Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi

Occorre prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi perché un miglioramento della risposta tumorale non è stato dimostrato e perché la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, comprendenti effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive degli agenti chemioterapici specifici utilizzati).

Effetto della chemioterapia su eritrociti e trombociti

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Occorre prestare particolare attenzione durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia severa.

È stato dimostrato che l’impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la severità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre precauzioni particolari

Gli effetti di filgrastim in pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi non sono stati studiati. Filgrastim aumenta la conta dei neutrofili agendo principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (come i pazienti sottoposti a radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con dosi elevate di chemioterapia seguita da trapianto sono stati osservati disturbi vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e disturbi del volume idrico.

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) e decessi (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato ad anomalie transitorie nelle scansioni ossee. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpretazione delle immagini ossee.

Precauzioni particolari nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC

Mobilizzazione delle PBPC

Non vi sono analisi comparative prospettiche randomizzate riguardo ai due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo o associato a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra i singoli pazienti e tra le analisi di laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi differenti. È quindi difficile consigliare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve tener conto degli obiettivi generali del trattamento per ogni singolo paziente.

Esposizione pregressa ad agenti citotossici

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 x 106 cellule CD34+/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare nei confronti delle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Al contrario, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione a filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto il trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedono l’impiego di

cellule progenitrici.

Valutazione della raccolta di cellule progenitrici

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati dell’analisi delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i consigli basati sui numeri ottenuti in studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di ? 2,0 x 106 di cellule CD34+/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato.

Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

Precauzioni particolari in donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione delle PBPC non apporta un beneficio clinico diretto ai donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione esclusivamente nei donatori che soddisfano gli abituali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, alla donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive. La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state determinate in donatori sani di età inferiore a 16 anni o superiore a 60 anni.

Trombocitopenia

La trombocitopenia è stata riportata molto comunemente nei pazienti trattati con filgrastim. Deve essere quindi monitorata attentamente la conta delle piastrine.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucoaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 109/L, attribuiti alla procedura di leucoaferesi. Se fosse necessaria più di una leucoaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 109/L prima della leucoaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l’aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è

< 75 x 109/L.

La leucoaferesi non deve essere effettuata nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentano difetti emostatici noti. La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria raggiunge valori > 70 x 109/L. I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Nei donatori sani, dopo somministrazione di G-CSF sono state riscontrate anomalie citogenetiche transitorie. Il significato di tali alterazioni non è noto. Il follow-up di sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Tuttavia, il rischio che un clone di cellule mieloidi maligne venga stimolato non può essere escluso. Si raccomanda al centro di aferesi di creare e archiviare una documentazione sistematica dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per garantire il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

In seguito alla somministrazione di G-CSF, nei donatori sani e nei pazienti è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica, oltre a casi molto rari di rottura di milza. Alcuni casi di rottura di milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere

controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura di milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

In donatori sani, è stata riportata frequentemente dispnea e sono stati riportati non comunemente altri eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, e ipossia). In caso di sospetti o confermati eventi avversi polmonari, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con filgrastim e l’assistenza medica necessaria.

Precauzioni particolari nei riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica in confronto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni particolari nei pazienti con NCS

Emocromo

La trombocitopenia è stata riferita comunemente nei pazienti trattati con filgrastim. La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim. L’interruzione intermittente del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese in considerazione nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, cioè con piastrine costantemente < 100,000/mm3.

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.

Trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCS e altre emopatie quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell’inizio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e il cariotipo.

In un numero esiguo (circa 3%) di pazienti con NCS trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Ciò è stato osservato solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Se i pazienti con NCS sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con filgrastim devono essere valutati con attenzione; la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta qualora insorgano SMD o leucemia. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCS possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, SMD o trasformazione leucemica. Si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).

Altre precauzioni particolari

Devono essere escluse le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali.

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati molto comunemente casi di splenomegalia e frequentemente casi di rottura splenica. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con filgrastim. Negli studi clinici è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Gli incrementi di volume, misurati radiologicamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con filgrastim e hanno

mostrato una tendenza alla stabilizzazione con la prosecuzione del trattamento. È stato osservato che le riduzioni della dose hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale è sufficiente per rilevare gli aumenti di volume anomali.

L’ematuria si è verificata frequentemente e la proteinuria si è verificata in un numero esiguo di pazienti. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

Precauzioni particolari nei pazienti con infezione da HIV

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati comunemente casi di splenomegalia. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

Emocromo

L’ANC deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC nei primi 2-3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si raccomanda di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana nelle prime due settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento.

In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 microgrammi)/die di filgrastim si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell’ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell’ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Rischi associati ad alte dosi di medicinali mielosoppressivi

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovuta alla somministrazione di medicinali mielosoppressivi. Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda il monitoraggio regolare dell’emocromo (vedere sopra).

Infezioni e neoplasie maligne che inducono mielosoppressione

La neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare a seguito di infezioni opportunistiche, come da Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo non sono ben stabiliti.

Precauzioni particolari nel tratto falciforme e nell’anemia a cellule falciformi

Nei pazienti con tratto falciforme e anemia a cellule falciformi trattati con filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi fatali. Per questi pazienti, il medico deve essere cauto nella valutazione dell’utilizzo di filgrastim, che deve essere impiegato solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Tutti i pazienti

Accofil contiene l’eccipiente sorbitolo (E420) a una concentrazione di 50 mg/ml. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche.

È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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