Alunbrig: effetti collaterali e controindicazioni

Alunbrig: effetti collaterali e controindicazioni

Alunbrig (Agenti Antineoplastici, Inibitori Delle Protein-Chinasi) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Alunbrig è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase, ALK) in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.

Come tutti i farmaci, però, anche Alunbrig ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Alunbrig, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Alunbrig: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Alunbrig: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state identificate in due studi clinici:

Studio 201 (ALTA): uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico su pazienti trattati con Alunbrig (N = 219) affetti da NSCLC positivo per ALK precedentemente andati in progressione con crizotinib. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 per ricevere Alunbrig 90 mg una volta al giorno continuativamente (regime di 90 mg) oppure 180 mg una volta al giorno con pretrattamento di 7 giorni a 90 mg una volta al giorno (regime di 180 mg).

Studio 101: uno studio in aperto, multicentrico, di fase 1/2 con incremento della dose e con espansione della coorte in pazienti con patologie maligne in stadio avanzato.

Le reazioni avverse più comuni (? 25%) segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato sono state incremento di AST, iperglicemia, iperinsulinemia, anemia, incremento di CPK, nausea, incremento di lipasi, riduzione della conta linfocitaria, incremento di ALT, diarrea, incremento di amilasi, stanchezza, tosse, cefalea, incremento di fosfatasi alcalina, ipofosfatemia, incremento di APTT, rash, vomito, dispnea, ipertensione, riduzione della conta dei leucociti, mialgia e neuropatia periferica.

Le reazioni avverse gravi più comuni (?2 %) segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato, diverse dagli eventi correlati alla progressione tumorale, sono state polmonite, infezione polmonare e dispnea.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate negli studi ALTA e 101 al regime di dosaggio raccomandato sono presentate nella Tabella 3 e sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi, ai termini standard e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono molto comune (? 1/10), comune (? 1/100,

< 1/10) e non comune (? 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di frequenza.

Tabella 3: Reazioni avverse segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig negli studi ALTA e 101 (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0)

Classificazione per sistemi e organi	Categoria di frequenza	Reazioni avverse† qualsiasi grado	Reazioni avverse Grado 3-4
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione polmonarea Infezione del tratto respiratorio superiore
Infezioni ed infestazioni	Comune		Infezione polmonarea
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anemia Conta dei linfociti diminuita APTT aumentato Conta dei leucociti diminuita Conta dei neutrofili diminuita Conta piastrinica diminuita	Conta dei linfociti diminuita
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune		APTT aumentato Anemia Conta dei neutrofili diminuita
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperglicemia Iperinsulinemiab Ipofosfatemia Appetito ridotto Ipokaliemia Ipomagnesiemia Iponatriemia Ipercalcemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune		Ipofosfatemia Iperglicemia Iponatriemia Ipokaliemia Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefaleac Neuropatia perifericad Capogiri
Patologie del sistema nervoso	Comune	Compromissione della memoria Disgeusia	Neuropatia perifericad Cefaleac
Patologie dell’occhio	Molto comune	Disturbo visivoe
Patologie dell’occhio	Comune		Disturbo visivoe

Classificazione per sistemi e organi	Categoria di frequenza	Reazioni avverse† qualsiasi grado	Reazioni avverse Grado 3-4
Patologie cardiache	Comune	Tachicardiaf QT dell’elettrocardiogramma prolungato Bradicardiag Palpitazioni
Patologie cardiache	Non comune		QT dell’elettrocardiogramma prolungato
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse Dispneah
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Polmonitei	Polmonitei Dispneah
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Lipasi aumentata Nausea Diarreaj Amilasi aumentata Vomito Stipsi Dolore addominalek Bocca secca Stomatitel	Lipasi aumentata
	Comune	Dispepsia Flatulenza	Amilasi aumentata Dolore addominalek
	Non comune	Pancreatite	Nausea Dispepsia Pancreatite
Patologie epatobiliari	Molto comune	AST aumentata ALT aumentata Fosfatasi alcalina aumentata
Patologie epatobiliari	Comune	Lattico-deidrogenasi ematica aumentata Iperbilirubinemia	ALT aumentata AST aumentata Fosfatasi alcalina aumentata Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutaneam Prurito
	Comune	Cute secca Reazione di fotosensibilità	Eruzione cutaneam Reazione di fotosensibilità
	Non comune		Cute secca
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo	Molto comune	CPK ematica aumentata Mialgian Artralgia Dolore toracico muscoloscheletrico	CPK ematica aumentata
	Comune	Dolore a un arto Rigidità muscoloscheletrica	Dolore a un arto
	Non comune		Mialgian

Classificazione per sistemi e organi	Categoria di frequenza	Reazioni avverse† qualsiasi grado	Reazioni avverse Grado 3-4
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Creatinina ematica aumentata
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Stanchezzao Edemap Piressia
	Comune	Dolore Dolore toracico non-cardiaco Fastidio al torace	Stanchezzao
	Non comune		Dolore toracico non-cardiaco Piressia
Esami diagnostici	Comune	Peso diminuito
Esami diagnostici	Non comune		Peso diminuito
a Include polmonite atipica, polmonite, polmonite da aspirazione, polmonite da pseudomonas, infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione virale del tratto respiratorio inferiore, infezione polmonare b Grado non applicabile c Include cefalea, cefalea da sinusite, fastidio al capo, emicrania, cefalea muscolotensiva d Include parestesia, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, iperestesia, ipoestesia, nevralgia, neuropatia periferica, neurotossicità, neuropatia motoria periferica, polineuropatia eInclude percezione della profondità visiva alterata, astenopia, cataratta, cecità per i colori acquisita, diplopia, glaucoma, pressione intraoculare aumentata, edema maculare, fotofobia, fotopsia, edema retinico, visione offuscata, acuità visiva ridotta, difetto del campo visivo, compromissione della visione, distacco vitreale, miodesopsie, amaurosi fugace f Include tachicardia sinusale, tachicardia g Include bradicardia, bradicardia sinusale h Include dispnea, dispnea da sforzo i Include malattia polmonare interstiziale, polmonite j Include diarrea, diarrea infettiva k Include fastidio addominale, distensione addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio epigastrico l Include stomatite aftosa, stomatite, ulcera aftosa, ulcera della bocca, eruzione vescicolare della mucosa orale m Include dermatite acneiforme, eritema, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea, esantema eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustulare, dermatite, dermatite allergica, eritema generalizzato, eruzione cutanea follicolare, orticaria n Include dolore muscoloscheletrico, mialgia, spasmi muscolari, tensione muscolare, contrazioni muscolari, fastidio muscoloscheletrico o Include astenia, stanchezza p Include edema delle palpebre, edema della faccia, edema localizzato, edema periferico, edema periorbitale, tumefazione del viso, edema generalizzato, tumefazione periferica † Le frequenze per i termini delle reazioni avverse al farmaco associati a variazioni di laboratorio chimico ed ematologico sono state determinate in base alla frequenza delle variazioni anormali di laboratorio dal valore basale.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Reazioni avverse polmonari

Nello studio ALTA, il 6,4% dei pazienti ha presentato reazioni avverse polmonari di ogni grado, incluse ILD/polmonite, infezione polmonare e dispnea, nelle prime fasi del trattamento (entro 9 giorni, insorgenza mediana: 2 giorni); il 2,7% dei pazienti ha presentato reazioni avverse polmonari di

Grado 3-4 e 1 paziente (0,5%) ha presentato infezione polmonare fatale. In seguito alle reazioni avverse polmonari di Grado 1-2, il trattamento con Alunbrig è stato sospeso e ripreso oppure ne è stata ridotta la dose. Le reazioni avverse polmonari precoci si sono verificate anche in uno studio di dose escalation su pazienti (N = 137) (studio 101), inclusi tre casi fatali (ipossia, sindrome da distress respiratorio acuto e infezione polmonare).

Inoltre, il 2,3% dei pazienti nello studio ALTA ha presentato polmonite successivamente durante il trattamento, con polmonite di Grado 3 riscontrata in 2 pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Anziani

Nello studio ALTA, il 13,5% dei pazienti di età ? 65 anni ha presentato una reazione avversa polmonare precoce rispetto al 4,2% dei pazienti di età < 65 anni.

Ipertensione

Nello studio ALTA, il 28% dei pazienti trattati con Alunbrig seguendo il regime di 180 mg ha presentato ipertensione, con un 10% che ha presentato ipertensione di Grado 3. Una riduzione della dose, a causa di ipertensione, è stata effettuata nello 0,9% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg. In tutti i pazienti è stato riscontrato un incremento della pressione sanguigna sistolica e diastolica media nel tempo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Bradicardia

Nello studio ALTA, il 4,5% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato bradicardia.

Nell’8,2% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata riscontrata frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti al minuto (bpm) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Disturbi visivi

Nello studio ALTA, il 18% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato reazioni avverse visive. Tra queste, sono state segnalate tre reazioni avverse di Grado 3 (il 2,7%), inclusi edema maculare e cataratta.

In due pazienti (1,8%) che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito a disturbi visivi (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Neuropatia periferica

Nello studio ALTA, il 27,3% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato neuropatia periferica come reazione avversa. Tale reazione si è risolta nel trenta percento dei pazienti. La durata mediana di tale reazione avverse è stata di 4,5 mesi, con una durata massima di 28,7 mesi.

Incremento di creatina fosfochinasi (CPK)

Nello studio ALTA, il 50% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato un incremento di CPK. L’incidenza degli incrementi di CPK di Grado 3-4 è stata del 13,6%. Il tempo mediano di insorgenza degli incrementi di CPK è risultato di 27 giorni.

Nel 6,4% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito all’incremento di CPK (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Incremento degli enzimi pancreatici

Nello studio ALTA, il 43% e il 50% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg hanno presentato rispettivamente incremento di amilasi e lipasi. L’incidenza degli incrementi dell’amilasi e della lipasi di Grado 3-4 è stata rispettivamente dell’8,2% e del 10%. Il tempo mediano di insorgenza degli incrementi dell’amilasi e della lipasi è risultato rispettivamente di 17 giorni e

29 giorni.

Nell’1,8% e nello 0,9% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito all’incremento rispettivamente della lipasi e dell’amilasi (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Incremento degli enzimi epatici

Nello studio ALTA, il 46% e il 65% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg hanno presentato incrementi rispettivamente di ALT e AST. L’incidenza degli incrementi di ALT e AST di Grado 3-4 è stata rispettivamente del 5,5% e del 3,6%.

In nessun paziente è stata ridotta la dose in seguito all’incremento di ALT e AST.

Iperglicemia

Nello studio ALTA, il 69% dei pazienti ha presentato iperglicemia. L’incidenza dell’iperglicemia di Grado 3 è stata del 7,3%.

In nessun paziente è stata ridotta la dose in seguito all’iperglicemia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Alunbrig: avvertenze per l’uso

Reazioni avverse polmonari

Nei pazienti trattati con Alunbrig possono verificarsi reazioni avverse polmonari severe, pericolose per la vita e letali, incluse reazioni con caratteristiche riconducibili a ILD/polmonite (vedere

paragrafo 4.8).

La maggior parte delle reazioni avverse polmonari sono state osservate entro i primi 7 giorni di trattamento. Le reazioni avverse polmonari di Grado 1-2 sono state risolte con l’interruzione del trattamento o la modifica della dose. L’età avanzata e un ridotto intervallo (inferiore a 7 giorni) tra l’ultima dose di crizotinib e la prima dose di Alunbrig sono stati associati indipendentemente a un’incidenza aumentata di tali reazioni avverse polmonari. È necessario considerare questi fattori quando si inizia il trattamento con Alunbrig. I pazienti con anamnesi di ILD o polmonite causata da medicinali sono stati esclusi dallo studio pivotale.

Alcuni pazienti hanno sviluppato polmonite tardivamente durante il trattamento con Alunbrig.

I pazienti devono essere controllati per verificare l’insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori (ad es. dispnea, tosse ecc.), in particolare durante la prima settimana di trattamento.

L’evidenza di polmonite in pazienti con peggioramento dei sintomi respiratori deve essere investigata immediatamente. Se si sospetta polmonite, sospendere il dosaggio di Alunbrig e valutare altre possibili cause dei sintomi del paziente (ad es. embolia polmonare, progressione tumorale e polmonite infettiva). Modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione

Nei pazienti trattati con Alunbrig può verificarsi ipertensione (vedere paragrafo 4.8).

La pressione sanguigna deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con Alunbrig. L’ipertensione deve essere trattata secondo le linee guida di riferimento per il controllo della pressione sanguigna. La frequenza cardiaca deve essere controllata più frequentemente nei pazienti che non possono evitare di assumere un medicinale concomitante noto per causare bradicardia. Nei casi di ipertensione severa (? Grado 3), sospendere il dosaggio di Alunbrig fino al recupero del Grado 1 o del valore basale. Modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Bradicardia

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificata bradicardia (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare attenzione durante la somministrazione di Alunbrig in combinazione ad altri agenti noti per causare bradicardia. Controllare regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna.

Se si verifica bradicardia sintomatica, sospendere il trattamento con Alunbrig e valutare il trattamento con medicinali concomitanti noti per causare bradicardia. Al recupero, modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). In caso di bradicardia pericolosa per la vita, se non è possibile identificare un medicinale concomitante noto per causare bradicardia o in caso di recidiva, interrompere il trattamento con Alunbrig (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi visivi

Nei pazienti trattati con Alunbrig si sono verificati disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). È necessario chiedere ai pazienti di segnalare qualsiasi sintomo visivo. In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi visivi severi, valutare un esame oftalmologico e la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Incremento di creatina fosfochinasi (CPK)

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento del livello di CPK (vedere paragrafo 4.8). È necessario chiedere ai pazienti di segnalare dolori muscolari, indolenzimento o debolezza inspiegabili. Controllare regolarmente i livelli di CPK durante il trattamento con Alunbrig. In base alla gravità dell’aumento del livello di CPK, sospendere il trattamento con Alunbrig e modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Incremento degli enzimi pancreatici

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei livelli di amilasi e lipasi (vedere paragrafo 4.8). Controllare regolarmente i livelli di amilasi e lipasi durante il trattamento con Alunbrig. In base alla gravità delle anomalie di laboratorio, sospendere il trattamento con Alunbrig e modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei livelli degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Valutare la funzione epatica, inclusi i valori di AST, ALT e bilirubina totale prima di iniziare Alunbrig e successivamente ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento. In seguito, controllare periodicamente. In base alla gravità delle anomalie di laboratorio, sospendere il trattamento e modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Iperglicemia

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei livelli sierici di glucosio. Verificare il livello sierico di glucosio a digiuno prima di iniziare Alunbrig e controllarlo periodicamente durante il trattamento. Iniziare oppure ottimizzare il trattamento ipoglicemizzante secondo necessità. Se non è possibile raggiungere un controllo adeguato dell’iperglicemia con una gestione clinica ottimale,

sospendere Alunbrig fino al raggiungimento di un controllo adeguato dell’iperglicemia; al recupero, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente il trattamento.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco