Myleran: effetti collaterali e controindicazioni
Myleran (Busulfano) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Adulti:
Leucemia mieloide cronica. Policitemia vera.
Mielofibrosi. Trombocitemia essenziale.
Popolazione pediatrica:
La leucemia mielocitica cronica è rara nei pazienti di età pediatrica.
Il busulfano può essere usato per trattare la malattia del cromosoma Philadelphia positivo (Ph’ positivo), ma la variante giovanile Ph’ negativo risponde scarsamente.
Come tutti i farmaci, però, anche Myleran ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Myleran, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Myleran: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. MYLERAN non deve essere usato nei pazienti la cui malattia si sia dimostrata resistente al busulfano.
Myleran: effetti collaterali
Non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati di questo farmaco. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda della dose ricevuta ed anche se somministrati in associazione con altri farmaci.
La seguente convenzione è stata impiegata per la classificazione della frequenza: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000).
Nella seguente tabella, le reazioni avverse possono aver avuto origine in seguito all’uso di busulfan da solo o in combinazione con altri agenti terapeutici. Non sono disponibili dati che possano essere utilizzati per determinare se le reazioni avverse siano originate dall’uso di busulfano da solo o in combinazione con altri agenti terapeutici.
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Effetti indesiderati |
|---|---|---|
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Comuni | Leucemia secondaria dovuta chemioterapia oncologica (vedere paragrafo 4.4). |
| Patologie del sistema emolinfopoietico* ¹ | Molto comuni | insufficienza midollare dose-correlata (leucopenia e trombocitopenia) |
| Rari | Anemia aplastica. | |
| Patologie del sistema nervoso | Rari | Ad alte dosi: convulsioni (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). |
| Molto rari | miastenia grave | |
| Patologie dell’occhio* ² | Rari | disturbi del cristallino e cataratta, (anche bilaterale); assottigliamento della cornea |
| Patologie cardiache | Comuni | Ad alte dosi: tamponamento cardiaco in pazienti con talassemia. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche*³ | Molto comuni | ad alte dosi: sindrome polmonare idiopatica |
| Comuni | Malattia polmonare interstiziale a seguito di impiego a lungo termine a dosi convenzionali. | |
| Patologie gastrointestinali4 | Molto comuni | ad alte dosi: nausea, vomito, diarrea e ulcerazioni orali. |
| Rari | A dosi convenzionali: nausea, vomito, diarrea e ulcerazioni orali e bocca secca | |
| Patologie epatobiliari | Molto comuni | Ad alte dosi: iperbilirubinemia, ittero, malattia epatica veno-occlusiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) e fibrosi biliare con atrofia epatica e necrosi. |
| Rari | ittero e funzionalità epatica anomala, a dosi convenzionali. Fibrosi biliare | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo * 5 | Comuni | alopecia ad alte dosi. Iperpigmentazione |
| Rari | alopecia a dosi convenzionali, reazioni cutanee che comprendono orticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, porfiria non-acuta, rash, secchezza e fragilità della cute con completa anidrosi, scheilosi, sindrome di Sjogren. | |
| Patologie renali e urinarie | Comuni | Ad alte dosi: cistite emorragica in associazione con ciclofosfamide. |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella* 6 | Molto comuni | Ad alte dosi: disturbi ovarici ed amenorrea, grave e persistente insufficienza ovarica, con mancato raggiungimento della pubertà. Infertilità maschile, azoospermia e atrofia testicolare. |
| Non comuni | A dosi convenzionali: disturbi ovarici, amenorrea. | |
| Molto rari | ginecomastia | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Rari | Displasia (vedere paragrafo 4.4). |
* Descrizione di reazioni avverse selezionate
1 Anemia aplastica (a volte irreversibile), è stata riportata raramente, tipicamente a seguito di dosi convenzionali a lungo termine ed anche ad alte dosi di MYLERAN.
² L’assottigliamento della cornea è stato riportato dopo trapianto di midollo preceduto da trattamento con alte dosi di busulfano.
³ Tossicità polmonare in seguito al trattamento con dosi sia alte che convenzionali tipicamente
si presenta con tosse non-specifica e non-produttiva, dispnea e ipossia con evidenze di
fisiologia polmonare anomala (vedere paragarfo 4.4).
4 Gli effetti gastrointestinali possono per quanto possibile essere risolvibili somministrando in maniera frazionata la dose giornaliera.
5 L’iperpigmentazione si manifesta particolarmente nei pazienti di carnagione scura. Spesso è più evidente su collo, parte superiore del tronco, capezzoli, addome e pliche palmari. Si può anche manifestare come parte di una sindrome clinica (vedere Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione).
6Studi nell’animale in trattamento con busulfano hanno mostrato tossicità riproduttiva osservata in alcuni casi a seguito di terapia prolungata con busulfano (vedere paragrafo 5.3). La sindrome si è a volte risolta quando il busulfano è stato sospeso.
In casi molto rari, a seguito della prosecuzione del trattamento è stato riferito il recupero della funzione ovarica
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
Myleran: avvertenze per l’uso
MYLERAN è un agente citotossico attivo da usare solo sotto il controllo di medici esperti nella somministrazione di tali farmaci.
L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.
Il trattamento con MYLERAN deve essere sospeso se si sviluppa tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.8).
MYLERAN non deve essere in genere somministrato a pazienti in trattamento radioterapico o subito dopo questo.
MYLERAN non deve essere somministrato a pazienti da poco sottoposti a trattamenti con agenti citotossici.
MYLERAN è inefficace una volta che sia comparsa trasformazione blastica.
Se è richiesta anestesia in pazienti con possibile tossicità polmonare, la concentrazione dell’ossigeno inspirato deve essere tenuta al più basso livello tollerato possibile e particolare attenzione deve essere prestata all’assistenza respiratoria post-chirurgica.
Non di rado i pazienti con leucemia mieloide cronica presentano iperuricemia e/o iperuricosuria che devono essere risolte prima di iniziare la terapia con MYLERAN.
Durante il trattamento, l’iperuricemia ed il rischio di nefropatia uratica acuta devono essere prevenuti con profilassi adeguata, inclusa una adeguata idratazione e l’uso di allopurinolo.
Trattamento con dosi convenzionali
I pazienti trattati con dosi convenzionali di busulfano in associazione con itraconazolo o metronidazolo devono essere attentamente monitorati per evidenziare segni della tossicità di busulfano. In caso di associazione con questi farmaci, si raccomanda il controllo settimanale della conta ematica (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento con alte dosi
Se viene prescritta una dose elevata di MYLERAN si deve somministrare ai pazienti una terapia anticonvulsiva profilattica, preferibilmente utilizzando una benzodiazepina piuttosto che fenitoina (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).
E’ stato riportato come la somministrazione concomitante di itraconazolo o metronidazolo con alte dosi di busulfano, sia associata ad un aumentato rischio di tossicità da busulfano (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di metronidazolo con alte dosi di busulfano non è raccomandata. La somministrazione concomitante di itraconazolo con alte dosi di busulfano deve essere valutata dal medico e si deve basare sulla valutazione del rischio/beneficio.
La malattia epatica veno-occlusiva è un’importante complicazione che può manifestarsi durante il trattamento con busulfan. I pazienti che hanno ricevuto precedentemente radioterapia, tre o più cicli di chemioterapia o un trapianto di cellule progenitrici possono essere esposti a un più elevato rischio (vedere paragrafo 4.8).
La riduzione dell’incidenza della malattia epatica veno-occlusiva e di altri effetti tossici correlati al regime terapeutico è stata osservata in pazienti trattati con MYLERAN ad alte dosi e ciclofosfamide quando la prima dose di ciclofosfamide era stata ritardata per più di 24 ore dall’ultima dose di busulfano.
Tossicità polmonare
È stata riscontrata tossicità polmonare a seguito di somministrazioni di dosi convenzionali o più elevate (vedere paragrafo 4.8).
Altri agenti citotossici possono causare tossicità polmonare additiva.
E’ possibile che la successiva radioterapia possa aumentare il danno polmonare subclinico causato da MYLERAN. Una volta che la tossicità polmonare si sia stabilita, la prognosi è sfavorevole, malgrado la sospensione di MYLERAN, e vi è scarsa evidenza dell’utilità dei cortisonici.
La sindrome polmonare idiopatica è una polmonite diffusa non-infettiva che in genere si presenta entro tre mesi di condizionamento ad alte dosi di busulfano prima di un trapianto emopoietico
allogenico o autologo. Può anche essere rilevata, in alcuni casi, emorragia alveolare diffusa in seguito a lavaggio bronchiale. Radiografie del torace o scansioni tomografiche mostrano infiltrati focali diffusi o non-specifici e la biopsia mostra polmonite interstiziale e danno alveolare diffuso e a volte fibrosi.
La polmonite interstiziale si può presentare a seguito dell’impiego di dosi convenzionali e può portare a fibrosi polmonare. Ciò in genere accade in seguito a trattamento prolungato per un certo numero di anni. L’insorgenza è generalmente insidiosa, ma può essere anche acuta.
I reperti istologici includono modifiche atipiche dell’epitelio alveolare e bronchiolare e la presenza di cellule giganti con ampi nuclei ipercromatici. La patologia polmonare può essere complicata da sovrainfezioni. Sono state riferite anche ossificazioni polmonari e calcificazioni distrofiche.
Tossicità epatica
MYLERAN alle normali dosi terapeutiche non è in genere considerato epatotossico in modo significativo.
Comunque un’analisi retrospettiva dei referti autoptici di pazienti trattati con basse dosi di MYLERAN per almeno due anni per leucemia mieloide cronica, ha evidenziato una fibrosi sinusoidale centro lobulare (vedere paragrafo 4.8).
Tossicità cutanea
Nei pazienti sottoposti a radioterapia immediatamente dopo la somministrazione di alte dosi busulfano è stato osservato un aumento di ferite alla pelle dovute alle radiazioni (vedere paragrafo 4.8).
Displasie
In pazienti trattati con MYLERAN sono state osservate diverse modifiche istologiche e citologiche, comprendenti displasia diffusa a carico dell’epitelio del collo dell’utero, bronchiale e di altri epiteli. La maggior parte dei casi sono relativi a trattamenti a lungo termine, ma sono state osservate anomalie epiteliali transitorie a seguito di trattamenti a breve termine ad alte dosi (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio
Per evitare la possibilità di eccessiva mielosoppressione ed il rischio di aplasia midollare irreversibile si deve porre estrema attenzione nel controllo ematologico del paziente nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.8), in particolare in quei casi che presentino conte piastriniche iniziali basse o comunque tendenti a diminuire durante il trattamento; la somministrazione deve essere immediatamente sospesa quando si osservino abbassamenti bruschi delle conte piastriniche o se si manifesta porpora, dato che le conte seguitano ad abbassarsi per qualche tempo anche dopo la sospensione della terapia.
Mutagenesi
Aberrazioni cromosomiche di vario tipo sono state osservate nelle cellule di pazienti in terapia con busulfano.
Cancerogenesi
MYLERAN, sulla base di test a breve termine, è stato classificato come potenzialmente cancerogeno dallo IARC.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che esiste una relazione causale tra l’esposizione a MYLERAN e il cancro.
Nei pazienti trattati a lungo termine con MYLERAN è stata osservata displasia epiteliale diffusa, che in alcuni casi appariva come lesione precancerosa.
Nei pazienti in trattamento con MYLERAN sono stati riportati diversi tumori maligni.
Vi è una sempre maggiore evidenza che MYLERAN, in comune con altri agenti alchilanti, sia leucemogeno. In uno studio prospettico controllato, nel quale era stato somministrato un trattamento di due anni con MYLERAN come adiuvante alla chirurgia per tumore polmonare, i successivi controlli a lungo termine hanno mostrato una aumentata incidenza di leucemia acuta in confronto con il gruppo trattato con placebo. L’incidenza di tumori solidi non era aumentata.
Sebbene la leucemia acuta sia probabilmente parte della storia naturale della policitemia vera, la terapia prolungata con agenti alchilanti ne può aumentare l’incidenza.
Deve essere prestata particolare attenzione all’uso di MYLERAN nel trattamento della policitemia vera e della trombocitemia essenziale a causa del potenziale cancerogeno del farmaco (vedere paragrafo 5.3). L’impiego di MYLERAN in tali indicazioni deve essere evitato nei pazienti più giovani od asintomatici. Se il farmaco viene ritenuto necessario, i cicli di trattamento devono essere più brevi possibile.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
MYLERAN contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Ovogenesi e spermatogenesi
Busulfan interferisce con l’ovogenesi e la spermatogenesi. Può causare sterilità in entrambi i sessi. Gli uomini trattati con busulfan devono essere informati in merito all’opportunità di conservare il proprio sperma prima del trattamento (vedere paragrafì 4.6 e 4.8).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco