Neulasta

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Neulasta  6 mg 1 Sir 0,6 ml Sc C/p   (Pegfilgrastim)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info:Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Verifica della appropriatezza prescrittiva, Prescrivibile su Diagnosi e Piano TerapeuticoSF, Prontuario terapeutico regionale, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), BT ATC:L03AA13 AIC:035716036 Prezzo:1489,5 Ditta: Amgen Srl

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Neulasta?

Neulasta 6 mg soluzione iniettabile.


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Neulasta?

Ogni siringa preriempita contiene 6 mg di pegfilgrastim* in 0,6 ml di soluzione iniettabile. La concentrazione è di 10 mg/ml considerando solo la porzione proteica**.

*Pegfilgrastim è prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli seguito da coniugazione con polietilenglicole (PEG).

**La concentrazione è di 20 mg/ml se si include la porzione di molecola con PEG.

La potenza di questo prodotto non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina peghilata o non peghilata appartenente alla stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni siringa preriempita contiene 30 mg di sorbitolo (E420)

Ogni siringa preriempita contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Neulasta?

Soluzione iniettabile.

Soluzione iniettabile limpida ed incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Neulasta? Per quali malattie si prende Neulasta?

Riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti adulti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Neulasta? qual è il dosaggio raccomandato di Neulasta? Quando va preso nella giornata Neulasta

La terapia con Neulasta deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia.

Posologia

Si raccomanda una dose di 6 mg (una singola siringa preriempita) di Neulasta per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.

Modo di somministrazione

Neulasta è iniettato per via sottocutanea. L’iniezione deve essere effettuata nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio. Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Neulasta nei bambini non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Pazienti con compromissione renale

Non sono raccomandate variazioni di dose in pazienti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Neulasta?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Neulasta? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Neulasta?

Dati clinici limitati suggeriscono un effetto paragonabile di pegfilgrastim rispetto a filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con leucemia mieloide acuta de novo (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di Neulasta nella leucemia mieloide acuta non sono stati stabiliti; quindi il prodotto deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.

Il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie può promuovere la crescita di cellule mieloidi in vitro e simili effetti possono essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia di Neulasta non sono state studiate nei pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide cronica e nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) secondaria; di conseguenza, non deve essere usato in tali pazienti. Si dovrà porre particolare attenzione per distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.

L’efficacia e la sicurezza della somministrazione di Neulasta in pazienti con LMA de novo di età  55 anni con alterazione citogenetica t(15;17) non sono state studiate.

La sicurezza e l’efficacia di Neulasta in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate. Questo medicinale non deve essere usato per aumentare le dosi della chemioterapia citotossica oltre quanto previsto dagli schemi posologici standard.

Sono state riportate reazioni avverse polmonari non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100), in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CSF. I pazienti con una storia recente di

infiltrati polmonari o polmonite potrebbero essere a più alto rischio (vedere paragrafo 4.8).

L’insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare, associato a una conta elevata dei globuli bianchi, possono costituire i segni iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS). In tali circostanze, a discrezione del medico, la terapia con Neulasta deve essere interrotta e istituito l’idoneo trattamento (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati segnalati casi non comuni, ma generalmente asintomatici, di splenomegalia e casi non comuni di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, in seguito alla somministrazione di pegfilgrastim

(vedere paragrafo 4.8). Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano dolore al quadrante superiore sinistro dell’addome o alla spalla.

Il trattamento con il solo Neulasta non preclude la trombocitopenia e l’anemia causate dal mantenimento di dosi piene di chemioterapia mielosoppressiva secondo lo schema previsto. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano trombocitopenia grave.

Crisi falcemiche sono state associate all’uso di pegfilgrastim in pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, il medico dovrà usare cautela nel prescrivere Neulasta a pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme, dovrà mantenere controllati gli opportuni parametri clinici e di laboratorio e dovrà prestare attenzione alla possibile associazione tra questo medicinale e un ingrossamento della milza e una crisi vaso-occlusiva.

Valori di globuli bianchi (White Blood Cell,WBC) pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno dell’1% dei pazienti trattati con Neulasta. Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Tale incremento nella conta dei globuli bianchi é transitorio, viene tipicamente osservato dopo 24 - 48 ore dalla somministrazione ed é coerente con gli effetti farmacodinamici di questo medicinale. Coerentemente con gli effetti clinici e la possibilità di leucocitosi, deve essere effettuata una conta dei globuli bianchi (WBC) ad intervalli regolari durante la terapia. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 109/l dopo il previsto nadir, la somministrazione di questo medicinale deve essere interrotta immediatamente.

In pazienti trattati con Neulasta sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano all’inizio o successivamente al trattamento. Sospendere definitivamente il trattamento con Neulasta in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare Neulasta a pazienti con una storia di ipersensibilità a pegfilgrastim o a filgrastim. Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere somministrata un’appropriata terapia, seguita da un attento follow-up del paziente per diversi giorni.

Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un rischio potenziale di immunogenicità. La probabilità di generare anticorpi contro pegfilgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante.

La sicurezza e l’efficacia di Neulasta nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state adeguatamente valutate.

Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.

L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a referti radiologici ossei transitoriamente positivi. Questo aspetto deve essere considerato nell’interpretazione dei dati radiologici.

Neulasta contiene sorbitolo. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Neulasta contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in 6 mg di dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF), il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato nella cartella del paziente.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Neulasta? Quali alimenti possono interferire con Neulasta?

Data la potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi in rapida divisione, Neulasta deve essere somministrato almeno 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di Neulasta 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. Non è stato valutato nei pazienti l’uso di Neulasta in concomitanza con alcun chemioterapico. In modelli animali, si è osservato che la somministrazione contemporanea di Neulasta e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti peggiora la mielosoppressione.

Gli studi clinici non hanno indagato in modo specifico le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e con le citochine.

Non è stata studiata in modo specifico la potenziale interazione con il litio, il quale anch’esso promuove il rilascio di neutrofili. Non vi sono evidenze che tale interazione possa essere dannosa.

La sicurezza ed efficacia di Neulasta non sono state valutate in pazienti che ricevevano una chemioterapia associata a mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato interazioni di Neulasta con altri medicinali.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Neulasta si può prendere in gravidanza? Neulasta si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

I dati relativi all’uso di pegfilgrastim in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi effettuati su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Neulasta non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Le donne che risultano essere in stato di gravidanza durante il trattamento con Neulasta sono incoraggiate ad arruolarsi nel programma di Sorveglianza della Gravidanza di Amgen. I dettagli dei contatti sono riportati nel paragrafo 6 del Foglio illustrativo.

Allattamento

Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di Neulasta/metaboliti nel latte materno. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Neulasta tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Le donne che allattano con latte materno durante il trattamento con Neulasta sono incoraggiate ad arruolarsi nel programma di Sorveglianza dell’Allattamento di Amgen. I dettagli dei contatti sono riportati nel paragrafo 6 del Foglio illustrativo.

Fertilità

Pegfilgrastim non ha avuto effetti sulla performance riproduttiva o sulla fertilità in ratti maschi o femmine alla dose cumulativa settimanale di circa da 6 a 9 volte la dose più alta raccomandata nell’uomo (calcolata in base alla superficie corporea) (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Neulasta? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Neulasta?

Neulasta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Neulasta? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Neulasta?

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più di frequente sono state il dolore osseo (molto comune [≥ 1/10]) e il dolore muscoloscheletrico (comune). Il dolore osseo era generalmente di entità lieve o moderata, transitorio e nella maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni analgesici.

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi rash cutaneo, orticaria, angioedema, dispnea, eritema, vampate di calore e ipotensione, con la prima somministrazione o con somministrazioni successive di Neulasta (non comuni [≥ 1/1.000, < 1/100]). Reazioni allergiche gravi, inclusa l'anafilassi, possono manifestarsi in pazienti che ricevono Neulasta (non comuni) (vedere paragrafo 4.4).

La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita, se il trattamento viene ritardato, è stata riportata come non comune (1/1.000 a < 1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie; vedere paragrafo 4.4 e paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate" sotto riportato.

La splenomegalia, generalmente asintomatica, è non comune.

Sono stati riportati casi non comuni di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, in seguito alla somministrazione di pegfilgrastim (vedere paragrafo 4.4).

Sono state riportate non comuni reazioni avverse polmonari comprendenti polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare. Casi non comuni, hanno avuto come conseguenza insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme sono stati riportati casi isolati di crisi falcemiche (non comuni in tali pazienti) (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

I dati nella tabella sottostante descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse
Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia¹, leucocitosi¹ Crisi falcemiche², splenomegalia², rottura splenica²
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità; anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dell'acido urico
Patologie del sistema nervoso Cefalea¹
Patologie vascolari Sindrome da perdita capillare¹
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sindrome da distress respiratorio acuto²; reazioni avverse polmonari (polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare)
Patologie gastrointestinali Nausea¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta)1,2; vasculite cutanea1, 2
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore osseo Dolore muscoloscheletrico (mialgia, artralgia, dolore alle estremità, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore al sito d'iniezione¹ dolore toracico non di origine cardiaca Reazioni al sito d'iniezione²
Esami diagnostici Aumento della lattato deidrogenasi e della fosfatasi alcalina¹; aumento transitorio dei test di funzionalità epatica ALT o AST¹
Patologie renali e urinarie Glomerulonefrite²

¹ Vedere paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate" sotto riportato.

² Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati e controllati negli adulti. La classe di frequenza è stata determinata con un calcolo statistico basato su1.576 pazienti trattati con Neulasta in nove studi clinici randomizzati.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sono stati riportati dei casi non comuni di Sindrome di Sweet, sebbene in alcuni casi possa avere contribuito la sottostante presenza di neoplasie ematologiche.

Sono stati riportati eventi non comuni di vasculite cutanea in pazienti trattati con Neulasta. Il meccanismo che causa la vasculite nei pazienti trattati con Neulasta è sconosciuto.

Reazioni al sito di iniezione, comprendenti eritema al sito di iniezione (non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)) così come il dolore al sito di iniezione (eventi comuni ≥ 1/100, < 1/10) si sono verificate al momento del trattamento iniziale o dei successivi trattamenti con Neulasta.

Sono stati riportati casi comuni (≥ 1/100, < 1/10) di leucocitosi (conta dei globuli bianchi [WBC] > 100 x 109/l) (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti trattati con Neulasta dopo chemioterapia citotossica, aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di acido urico e fosfatasi alcalina, sono non comuni; aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di lattato deidrogenasi sono non comuni.

Nausea e cefalea sono stati osservati molto comunemente nei pazienti che ricevevano chemioterapia.

Casi non comuni, di aumento dei test di funzionalità epatica (LFT) per ALT (alanina aminotransferasi) o AST (aspartato aminotransferasi), sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica. Questi aumenti sono transitori e reversibili.

Sono stati riportati casi comuni di trombocitopenia.

Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l'utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie.Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stanno assumendo più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L'esperienza nei bambini è limitata. È stata osservata una frequenza più alta di reazioni avverse gravi nei bambini di età 0-5 anni (92%) rispetto a bambini di età superiore tra 6-11 anni e 12-21 anni rispettivamente (80% e 67%) e agli adulti. L'evento avverso più comune riportato é stato il dolore osseo (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco - Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili).


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Neulasta? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Neulasta?

Una dose singola di 300 µg/kg è stata somministrata, per via sottocutanea, ad un numero limitato di volontari sani e in pazienti con cancro del polmone non microcitoma, senza gravi reazioni avverse. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli in soggetti che hanno ricevuto dosi più basse di pegfilgrastim.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Neulasta? qual è il meccanismo di azione di Neulasta?

Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, fattore stimolante le colonie; codice ATC: L03AA13

Il fattore umano stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim è composto da una molecola di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) legata con legame covalente a una singola molecola di polietilenglicole (PEG) di 20 kd. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim a durata prolungata grazie a una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim hanno identico meccanismo di azione, e provocano un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, con incrementi trascurabili dei monociti e/o dei linfociti. Analogamente al filgrastim, i neutrofili prodotti in risposta a pegfilgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da valutazioni

dell’attività chemiotattica e fagocitaria. Come altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. Il G-CSF può favorire la crescita in vitro di cellule mieloidi, anche maligne e simili effetti possono essere rilevati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

In due studi randomizzati, in doppio cieco, pivotal, in pazienti con carcinoma mammario in stadio II-IV ad alto rischio sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva, comprendente doxorubicina e docetaxel, l’uso di pegfilgrastim come dose singola una volta per ciclo ha ridotto la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in modo analogo a quanto osservato con somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana di 11 giorni di somministrazione). In assenza di supporto con fattori di crescita, è stato riportato che questo schema determina una neutropenia di grado 4 di durata media di 5-7 giorni, con un’incidenza di neutropenia febbrile del 30-40%. In uno studio (n = 157) che utilizzava una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 per il gruppo pegfilgrastim era 1,8 giorni, rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,23 giorni, IC al 95%: -0,15, 0,63). Durante l’intero studio, il tasso di

neutropenia febbrile era 13% dei pazienti trattati con pegfilgrastim rispetto a 20% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 7%, IC al 95%: -19%, 5%). In un secondo studio (n = 310), che utilizzava una dose adattata al peso (100 µg/kg), la durata media della neutropenia di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era 1,7 giorni, rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,03 giorni, IC

al 95%: -0,36, 0,30). Il tasso globale di neutropenia febbrile era 9% dei pazienti trattati con pegfilgrastim e 18% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 9%, IC al 95%: -16,8%, -1,1%).

In uno studio, in doppio cieco con controllo placebo in pazienti con carcinoma mammario l’effetto di pegfilgrastim sull’incidenza di neutropenia febbrile è stato valutato dopo somministrazione di un regime chemioterapico associato ad un’incidenza di neutropenia febbrile del 10-20% (docetaxel

100 mg/m2 ogni 3 settimane per 4 cicli). Novecentoventotto pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore dopo chemioterapia in ogni ciclo (giorno 2).

L’incidenza di neutropenia febbrile era inferiore nei pazienti randomizzati a ricevere pegfilgrastim rispetto al placebo (1% versus 17%, p < 0,001). L’incidenza di ospedalizzazioni e di uso di antinfettivi EV associati ad una diagnosi clinica di neutropenia febbrile era più bassa nel gruppo pegfilgrastim rispetto al gruppo placebo (1% versus 14 %, p < 0,001; e 2% versus 10% p < 0,001).

Uno studio su un campione limitato (n = 83) di Fase II, randomizzato, in doppio cieco condotto in pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta de novo ha messo a confronto pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) con filgrastim, somministrati durante la chemioterapia di induzione. Il tempo mediano di remissione dalla neutropenia severa è stato di 22 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. L’esito a lungo termine non è stato studiato (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio di fase II (n = 37) multicentrico, randomizzato, in aperto, in pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 µg/kg di pegfilgrastim dopo il primo ciclo di chemioterapia con vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide (VAdriaC/IE), é stata osservata una durata maggiore di neutropenia grave (neutrofili < 0,5 x 109) nei bambini di età compresa tra 0-5 anni (8,9 giorni) rispetto a bambini di età superiore tra 6-11 anni e 12-21 anni (6 giorni e 3,7 giorni, rispettivamente) e agli adulti. Inoltre, è stata osservata un’incidenza superiore di neutropenia febbrile nei bambini di età compresa tra 0-5 anni (75%) rispetto a bambini di età superiore tra 6-11 anni e 12-21 anni (70% e 33%, rispettivamente) e agli adulti (vedere paragrafì 4.8 e 5.2).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Neulasta? Per quanto tempo rimane nell'organismo Neulasta? In quanto tempo Neulasta viene eliminato dall'organismo?

La concentrazione sierica massima di pegfilgrastim si osserva da 16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea; le concentrazioni sieriche si mantengono stabili durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva. L’eliminazione di pegfilgrastim è non lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim decresce all’aumentare della dose. Il pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto-regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili (vedere fìgura 1).

Figura 1. Profilo delle Mediane delle Concentrazioni Sieriche di Pegfilgrastim e delle Conte Assolute dei Neutrofili (CAN) dopo una Singola Iniezione di 6 mg in Pazienti Trattati con Chemioterapia

Mediane delle concentrazioni sieriche di pegfilgrastim (ng/ml)

1000

Concentrazione di pegfilgrastim CAN

Mediane delle conte assolute dei neutrofili [CAN] (cellule x 109/l)

100

100

10

10

1

1

0.1

0 3 6 9 12 15 18 21

Giorno dello studio

0.1

A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che una compromissione epatica o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim. In uno studio a dose singola in aperto (n = 31), diversi stadi di compromissione renale, inclusa la malattia renale in stadio terminale, non hanno influenzato la farmacocinetica di pegfilgrastim.

Popolazione anziana

I pochi dati disponibili indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim in soggetti anziani (> 65 anni) è simile a quella nell’adulto.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di pegfilgrastim é stata studiata in 37 pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 μg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di chemioterapia VAdriaC/IE. Il gruppo di età più giovane (0-5 anni) ha avuto un’esposizione media a pegfilgrastim maggiore (AUC) (± deviazione standard) (47,9 ± 22,5 μg·hr/ml) rispetto ai bambini di età superiore tra 6-11 anni e

12-21 anni (22,0 ± 13,1 μg·hr/ml e 29,3 ± 23,2 μg·hr/ml, rispettivamente) (vedere paragrafo 5.1). Con l’eccezione del gruppo di età più giovane (0-5 anni), l’AUC media nei pazienti pediatrici é apparsa simile a quella dei pazienti adulti con cancro della mammella ad alto rischio stadio II-IV, che hanno ricevuto 100 μg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di doxorubicina/docetaxel (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Neulasta è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità per dosi ripetute hanno rivelato gli effetti farmacologici attesi, inclusi aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.

Non si sono osservati effetti sfavorevoli nei ratti nati da femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea, tuttavia nei conigli, pegfilgrastim somministrato per via sottocutanea, ha causato tossicità embrio-fetale (perdita dell’embrione) alle dosi cumulative di pari a 4 volte la dose raccomandata nell’uomo. Studi sui ratti hanno dimostrato che è possibile il passaggio transplacentare di pegfilgrastim. Studi sui ratti hanno indicato che la somministrazione sottocutanea di pegfilgrastim non ha avuto effetto sulla performance della riproduzione, sulla fertilità, sul ciclo estrale, sui giorni tra accoppiamento e coito, e sulla sopravvivenza intrauterina. La rilevanza di questi dati per gli esseri umani non è nota.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Neulasta? Neulasta contiene lattosio o glutine?

Sodio acetato* Sorbitolo (E420) Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili

* Il sodio acetato è ottenuto per titolazione di acido acetico glaciale con sodio idrossido.


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Neulasta può essere mischiato ad altri farmaci?

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, in particolare con le soluzioni di sodio cloruro.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Neulasta?

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Neulasta va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Neulasta entro quanto tempo va consumato?

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Neulasta può essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 30°C) una sola volta e per un periodo massimo di 72 ore. Neulasta lasciato a temperatura ambiente per più di 72 ore deve essere gettato.

Non congelare. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento, una sola volta per meno di 24 ore, non pregiudica la stabilità di Neulasta.

Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Neulasta?

Siringa preriempita (vetro Tipo I) con stantuffo in gomma e con ago in acciaio inossidabile con o senza una protezione automatica dell’ago.

Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma natutale secca (un derivato del lattice) (vedere paragrafo 4.4).

Ogni siringa preriempita contiene 0,6 ml di soluzione iniettabile. Confezione da una siringa preriempita, confezionata con blister o senza blister.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Neulasta? Dopo averlo aperto, come conservo Neulasta? Come va smaltito Neulasta correttamente?

Prima di somministrare la soluzione di Neulasta deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si deve iniettare solo una soluzione limpida ed incolore.

Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim può formare aggregati e divenire biologicamente inattivo.

Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Neulasta?

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Amgen Europe B.V. Minervum 7061

4817 ZK Breda Paesi Bassi


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Neulasta?

EU/1/02/227/001 1 confezione siringa con blister EU/1/02/227/002 1 confezione siringa senza blister

EU/1/02/227/004 1 confezione siringa con blister con protezione dell’ago


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Neulasta? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Neulasta?

Data della prima autorizzazione: 22 Agosto 2002 Data del rinnovo più recente: 16 Luglio 2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Neulasta?

9132


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

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