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Abstral (Fentanil Citrato): sicurezza e modo d’azione

Abstral (Fentanil Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Gestione del dolore episodico intenso nei pazienti adulti mediante terapia a base di oppiacei per il dolore cronico da cancro. Il dolore episodico intenso è una esacerbazione transitoria del dolore cronico persistente diversamente controllato.

Abstral: come funziona?

Ma come funziona Abstral? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Abstral

Categoria farmacoterapeutica: analgesici, oppiacei; derivati della fenilpiperidina. Codice ATC: N02AB03

Il fentanil è un potente analgesico µ-oppiaceo, con rapida insorgenza di analgesia e breve durata d’azione. Come analgesico, il fentanil è all’incirca 100 volte più potente della morfina. Gli effetti secondari del fentanil sul sistema nervoso centrale (SNC) e sulla funzione respiratoria e gastro- intestinale sono tipici degli analgesici oppiacei e sono considerati effetti di classe. Questi possono includere depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, stipsi, miosi, dipendenza fisica ed euforia.

Gli oppioidi possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene o -gonadi. Alcune alterazioni osservabili comprendono un aumento della prolattina sierica e diminuzioni di cortisolo e testosterone nel plasma. Da queste alterazioni ormonali possono manifestarsi segni e sintomi clinici.

Gli effetti analgesici del fentanil sono correlati ai livelli ematici della sostanza attiva; nei pazienti naïve agli oppiacei, minime concentrazioni sieriche analgesiche efficaci di fentanil sono comprese tra

0,3 e 1,2 ng/ml, mentre i livelli nel sangue di 10-20 ng/ml producono anestesia chirurgica e profonda depressione respiratoria.

In pazienti con dolore cronico da cancro che assumono dosi di mantenimento stabili di oppiacei, è stato evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della differenza dell’intensità del dolore con Abstral rispetto a placebo, dopo 10 minuti dalla somministrazione in poi (vedere la fìgura 1 rìportata sotto), con necessità significativamente inferiore di terapia analgesica "al bisogno".

Figura 1 Differenza media dell’intensità del dolore rispetto al basale (± SE) per Abstral rispetto al placebo (misurato da 0 a 10 nella scala di Likert)

Differenza media dell’intensità del dolore

4 P=0.0004

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P=0.0002

3

P=0.0011

2

P=0.0055

Placebo Abstral

1

Mean Pain Intensity Difference

0

0 10 20 30 40 50 60

Tempo (min)

La sicurezza e l’efficacia di Abstral sono state valutate in pazienti che assumevano il farmaco all’insorgenza del dolore episodico intenso. Un uso preventivo di Abstral per prevenire episodi di dolore prevedibili non è stato studiato negli studi clinici.

Il fentanil, come tutti gli agonisti del recettore µ degli oppiacei, produce depressione respiratoria dose dipendente. Questo rischio è maggiore nei soggetti naïve agli oppiacei che nei pazienti che hanno avuto grave dolore o che ricevono terapia cronica a base di oppiacei. Il trattamento a lungo termine con oppiacei di solito causa assuefazione ai loro effetti secondari.

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Mentre gli oppiacei in genere aumentano il tono della muscolatura liscia del tratto urinario, l’effetto finale tende ad essere variabile, in alcuni casi producendo urgenza minzionale, in altri, difficoltà di minzione.

Gli oppiacei aumentano il tono e riducono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale, causando il prolungamento del tempo di transito gastrointestinale, la qual cosa può essere alla base dell’effetto costipante del fentanil.


Abstral: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Abstral, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Abstral

Il fentanil è un farmaco altamente lipofilico, assorbito molto rapidamente attraverso la mucosa orale e più lentamente attraverso il tratto gastrointestinale. Il fentanil somministrato per via orale comporta pronunciati effetti di primo passaggio epatico e intestinale.

Abstral è una formulazione in compresse sublinguali a rapido dissolvimento. Il rapido assorbimento del fentanil si verifica nell’arco di circa 30 minuti dalla somministrazione di Abstral. La biodisponibilità assoluta di Abstral è risultata del 54%. Le concentrazioni plasmatiche massime medie del fentanil vanno da 0,2 a 1,3 ng/ml (dopo la somministrazione di 100-800 µg di Abstral) e si raggiungono entro 22,5-240 minuti.

Circa l’80-85% del fentanil si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all’?1-glicoproteina e in misura minore ad albumina e lipoproteina. Il volume di distribuzione del fentanil allo steady-state è di circa 3-6 l/kg.

Dopo la somministrazione di Abstral, l’emivita di eliminazione primaria di fentanil è pari a circa 7 ore (range 3-12,5 ore) e l’emivita terminale è pari a circa 20 ore (range 11,5-25 ore).

La farmacocinetica di Abstral è risultata proporzionale alla dose, nel range di dosi compreso tra 100 e 800 µg. Studi farmacocinetici hanno dimostrato che compresse multiple sono bioequivalenti a compresse singole della dose equivalente.

Insufficienza renale/epatica

Una funzione epatica o renale insufficiente può causare un aumento delle concentrazioni sieriche. Pazienti anziani, cachettici o in genere debilitati possono avere una clearance del fentanil inferiore, che potrebbe causare un’emivita finale più prolungata (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).


Abstral: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Abstral agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Abstral è un farmaco sicuro?

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Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Abstral: dati sulla sicurezza

I dati di farmacologia sulla sicurezza e sulla tossicità di dosi ripetute non rivelano un particolare pericolo per gli esseri umani, che non sia già contemplato in altri paragrafi di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità e un aumento della mortalità nei feti dei ratti. Gli effetti teratogenici, tuttavia, non sono stati dimostrati.

I test di mutagenesi nei batteri e nei roditori hanno ottenuto risultati negativi. Come altri oppiacei, il fentanil ha mostrato effetti mutageni in vitro sulle cellule di mammiferi. Un rischio mutageno con l’uso terapeutico sembra improbabile, poiché gli effetti sono stati indotti solo a concentrazioni molto alte.

Studi sulla carcinogenesi (bioassay alternativo dermico della durata di 26 settimane in topo transgenici TgAC; studio di cancerogenesi sottocutanea nei ratti della durata di 2 anni) con fentanil non hanno rivelato risultati indicativi di potenziale oncogenico. La valutazione di vetrini del cervello provenienti dallo studio di carcinogenesi nei ratti ha rivelato lesioni cerebrali in animali trattati con dosi elevate di fentanil citrato. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Abstral: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Abstral

Abstral: interazioni

L’uso concomitante di altri depressori del sistema nervoso centrale, quali altri derivati della morfina (analgesici e antitussivi), anestetici generali, rilassanti muscolo-scheletrici, antidepressivi sedativi, antistaminici H1 sedativi, barbiturici, ansiolitici (ad es. benzodiazepine), ipnotici, antipsicotici, clonidina e sostanze correlate possono produrre un aumento dell’effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. Possono verificarsi depressione respiratoria, ipotensione e sedazione profonda.

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L’alcol potenzia gli effetti sedativi degli analgesici a base di morfina, pertanto con Abstral non è raccomandata la somministrazione concomitante di bevande alcoliche o di prodotti medicinali contenenti alcol.

Abstral non è raccomandato nei pazienti che hanno assunto inibitori delle monoaminossidasi (MAO) negli ultimi 14 giorni, in quanto è stato segnalato un potenziamento severo e imprevedibile da parte degli inibitori di MAO con analgesici oppiacei.

L’uso concomitante di agonisti/antagonisti parziali degli oppiacei (per esempio, buprenorfina, nalbufina, pentazocina) è sconsigliato. Tali medicinali possiedono un’elevata affinità con i recettori degli oppiacei dotati di attività intrinseca relativamente bassa e pertanto, producono un effetto

parzialmente antagonista rispetto all’effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da sospensione del farmaco nei pazienti dipendenti dagli oppiacei.

Farmaci serotoninergici

La somministrazione concomitante di fentanil con un agente serotoninergico, quale un Inibitore Selettivo della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) o un Inibitore della Ricaptazione della Serotonina-Norepinefrina (SNRI) o un Inibitore delle Monoamino Ossidasi (IMAO) può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita.

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Abstral: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Abstral: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari con Abstral.

Tuttavia, gli analgesici oppiacei condizionano la capacità fisica o mentale di eseguire attività potenzialmente pericolose, quali guidare o utilizzare macchinari. Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare né utilizzare macchinari in caso di vertigini o sonnolenza o se si verificasse offuscamento o sdoppiamento della vista durante l’assunzione di Abstral.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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