Alimta: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion (Pemetrexed Disodico): sicurezza e modo d’azione

Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion (Pemetrexed Disodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Mesotelioma pleurico maligno

ALIMTA in associazione con cisplatino è indicato nel trattamento chemioterapico di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile.

Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule

ALIMTA in associazione con cisplatino è indicato come prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).

Alimta è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino (vedere paragrafo 5.1).

ALIMTA è indicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).

Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion: come funziona?

Ma come funziona Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion

Categoria farmacoterapeutica: Analoghi dell’acido folico, codice ATC: L01BA04.

ALIMTA (pemetrexed) è un agente antifolato antitumorale multi-target che esplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare.

Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide-ribonucleotide-formil transferasi (GARFT) che sono enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina. Il pemetrexed è trasportato all’interno delle cellule sia per mezzo del carrier del folato ridotto che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato. Una volta all’interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate tramite l’enzima foli-poliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate sono

trattenute nelle cellule e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT. La poliglutammazione è un processo tempo e concentrazione dipendente che si verifica nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti normali.

I metaboliti poliglutammati hanno un’emivita intracellulare maggiore che determina un’azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ALIMTA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle indicazioni autorizzate (vedere paragrafo 4.2).

Efficacia clinica

Mesotelioma

EMPHACIS, uno studio di fase 3 in cieco, multicentrico, randomizzato di ALIMTA più cisplatino verso cisplatino su pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno, ha dimostrato che i pazienti trattati con ALIMTA e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2,8 mesi nella sopravvivenza mediana rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino.

Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B12 sono state aggiunte alla terapia dei pazienti per ridurre la tossicità. L’analisi primaria di questo studio è stata condotta sulla popolazione di tutti i pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata ad un braccio di trattamento che riceveva il farmaco in studio (randomizzati e trattati). Un’analisi di sottogruppo è stata effettuata sui pazienti che avevano ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 durante l’intero periodo di terapia dello studio (integrati per tutta la durata del trattamento). I risultati di queste analisi di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di ALIMTA più cisplatino vs. cisplatino nel mesotelioma pleurico maligno

Pazienti
randomizzati e trattati
Pazienti integrati per tutta
la durata del trattamento
Parametro di efficacia ALIMTA/
cisplatino (N = 226)
Cisplatino
(N = 222)
ALIMTA/
cisplatino (N = 168)
Cisplatino
(N = 163)
Sopravvivenza mediana globale (mesi)
(95 % CI)
12,1
(10,0 – 14,4)
9,3
(7,8 – 10,7)
13,3
(11,4 – 14,9)
10,0
(8,4 – 11,9)
Log Rank p-value* 0,020 0,051
Tempo della progressione tumorale mediano (mesi)
(95 % CI)
5,7
(4,9 – 6,5)
3,9
(2,8 – 4,4)
6,1
(5,3 – 7,0)
3,9
(2,8 – 4,5)
Log Rank p-value* 0,001 0,008
Tempo al fallimento del trattamento (mesi)
(95 % CI)
4,5
(3,9 – 4,9)
2,7
(2,1 – 2,9)
4,7
(4,3 – 5,6)
2,7
(2,2 – 3,1)
Log Rank p-value* 0,001 0,001
Percentuale di risposta globale** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %
(95 % CI) (34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)
Fisher’s exact p-value* < 0,001 < 0,001

Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza

* p-value riferito al confronto tra i due bracci.

** Nel braccio ALIMTA/cisplatino, randomizzati e trattati (N = 225) e integrati per tutta la durata del trattamento (N = 167)

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente specifici (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio ALIMTA/cisplatino (212

pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino (218 pazienti) utilizzando la Lung Cancer Symptom Scale. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare. La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio ALIMTA/cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel corso del tempo nel braccio di controllo.

Esistono dati clinici limitati sui pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con ALIMTA da solo. ALIMTA alla dose di 500 mg/m2 è stato studiato come singolo farmaco su 64 pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno. La percentuale di risposta complessiva è stata del 14,1 %.

NSCLC, trattamento di seconda linea

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di ALIMTA verso docetaxel su pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8,3 mesi per pazienti trattati con ALIMTA (Intent To Treat pazienti n = 283) e di 7,9 mesi per pazienti trattati con docetaxel (ITT n = 288). Una precedente chemioterapia non includeva ALIMTA. Un’analisi dell’impatto dell’istologia del carcinoma polmonare non a piccole cellule sull’effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale è risultata a favore di ALIMTA rispetto a docetaxel per gli istotipi a predominanza non squamosa (n = 399, 9,3 verso 8,0 mesi, HR corretto = 0.78; 95 % CI = 0.61 – 1.00, p = 0.047) ed è risultata a favore di docetaxel per gli istotipi squamosi (n = 172, 6,2 verso 7,4 mesi, HR corretto = 1.56; 95 % CI = 1.08 – 2.26, p = 0.018). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di ALIMTA, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i sottogruppi istologici.

Dati clinici limitati ottenuti da un singolo studio controllato, randomizzato, di fase 3, suggeriscono che i dati di efficacia (sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione) di pemetrexed sono simili tra i pazienti precedentemente pretrattati con docetaxel (n = 41) ed i pazienti che non sono stati precedentemente trattati con docetaxel (n = 540).

Efficacia di ALIMTA vs docetaxel in NSCLC Popolazione ITT

ALIMTA Docetaxel
Sopravvivenza (mesi) (n = 283) (n = 288)
8,3 7,9
(7,0 – 9,4) (6,3 – 9,2)
0,99
(0,82 – 1,20)
0,226
Sopravvivenza libera da progressione (mesi) (n = 283) (n = 288)
2,9 2,9
0,97 (0,82 – 1,16)
Tempo al fallimento del trattamento (TTTF – mesi) (n = 283) (n = 288)
2,3 2,1
0,84 (0,71 – 0,997)
Risposta (n: valutabili per risposta) (n = 264) (n = 274)
9,1 (5,9 – 13,2) 8,8 (5,7 – 12,8)
45,8 46,4

Mediana (m)

95 % CI per mediana

HR

95 % CI per HR

p-value (HR) di non-inferiorità

Mediana

HR (95 % CI)

Mediana

HR (95 % CI)

Percentuale di risposta (%) (95 % CI)

Stabilità di malattia (%)

Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = grandezza della popolazione totale.

NSCLC, trattamento di prima linea

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di ALIMTA più cisplatino verso gemcitabina più cisplatino su pazienti non pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIb o IV) ha mostrato che ALIMTA più cisplatino (popolazione Intent-To-Treat [ITT] n = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’efficacia clinica simile a quella di gemcitabina più cisplatino (ITT n = 863) nella sopravvivenza

globale (hazard ratio corretto 0.94; 95 % CI 0.84 – 1.05). Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG.

L’analisi primaria di efficacia si basava sulla popolazione ITT. Anche le analisi di sensibilità dei principali obiettivi di efficacia sono state valutate sulla popolazione Protocol Qualified (PQ). Le analisi di efficacia che utilizzano la popolazione PQ sono consistenti con le analisi sulla popolazione ITT e supportano la non inferiorità di AC verso GC.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed il tasso di risposte obiettive sono risultate simili tra i due bracci di trattamento: la PFS mediana era di 4,8 mesi per ALIMTA più cisplatino rispetto ai

5,1 mesi per gemcitabina più cisplatino (hazard ratio corretto 1.04; 95 % CI 0.94 – 1.15), ed il tasso di risposte obiettive era del 30,6 % (95 % CI 27.3 – 33.9) per ALIMTA più cisplatino rispetto a 28,2 % (95 % CI 25.0 – 31.4) per gemcitabina più cisplatino. I dati di PFS sono stati parzialmente confermati da una revisione indipendente (400/1.725 pazienti sono stati selezionati in maniera casuale per la revisione).

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule l’analisi dell’impatto dell’istologia sulla sopravvivenza complessiva ha dimostrato differenze clinicamente significative a seconda del tipo istologico, vedere la tabella qui di seguito.

Efficacia di ALIMTA + cisplatino vs. gemcitabina + cisplatino come trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule

Popolazione ITT e sottogruppi istologici

Popolazione ITT e sottogruppi istologici Sopravvivenza globale media in mesi
(95 % CI)
Hazard ratio
(HR) corretto (95 % CI)
Superiorità p-value
ALIMTA + cisplatino Gemcitabina + cisplatino
Popolazione ITT
(N = 1.725)
10,3
(9,8 – 11,2)
N = 862 10,3
(9,6 – 10,9)
N = 863 0,94a
(0,84 – 1,05)
0.259
Adenocarcinoma
(N = 847)
12,6
(10,7 – 13,6)
N = 436 10,9
(10,2 – 11,9)
N = 411 0,84
(0,71 – 0,99)
0.033
Grandi cellule
(N = 153)
10,4
(8,6 – 14,1)
N = 76 6,7
(5,5 – 9,0)
N = 77 0,67
(0,48 – 0,96)
0.027
Altri
(N = 252)
8,6
(6,8 – 10,2)
N = 106 9,2
(8,1 – 10,6)
N = 146 1,08
(0,81 – 1,45)
0.586
Cellule squamose
(N = 473)
9,4
(8,4 – 10,2)
N = 244 10,8
(9,5 – 12,1)
N = 229 1,23
(1,00 – 1,51)
0.050

Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; N = dimensione della popolazione globale.

aStatisticamente significativo per la non-inferiorità, con l’intero intervallo di confidenza per l’HR abbondantemente sotto il margine di non-inferiorità di 1.17645 (p <0.001).

Adenocarcinoma Carcinoma a grandi cellule

1.0 1.0

za 0.9

AC za 0.9

AC

n n

ve 0.8 GC ve 0.8 GC

vvi 0.7 vvi

0.7

a a

r r

p 0.6 p 0.6

so so

di 0.5 di

0.5

à à

t 0.4 t 0.4

i i

l l

i i

ab 0.3 ab 0.3

ob ob

r 0.2 r 0.2

P P

0.1 0.1

0.0 0.0

0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

Tempo di sopravvivenza (mesi) Tempo di sopravvivenza (mesi)

Adenocarcinoma

Carcinoma a grandi cellule

1.0 1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

AC GC

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

AC GC

0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

Tempo di sopravvivenza (mesi) Tempo di sopravvivenza (mesi)

Adenocarcinoma

Carcinoma a grandi cellule

1.0 1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

AC GC

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

AC GC

0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

Tempo di sopravvivenza (mesi) Tempo di sopravvivenza (mesi)

Probabilità di sopravvivenza

Probabilità di sopravvivenza

Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza complessiva in base all’istologia

Non sono state osservate differenze clinicamente significative relativamente al profilo di sicurezza di ALIMTA più cisplatino all’interno dei sottogruppi istologici.

I pazienti trattati con ALIMTA e cisplatino hanno richiesto un minor numero di trasfusioni (16,4% verso 28,9 %, p < 0.001), trasfusioni di globuli rossi (16,1 % verso 27,3 %, p <0.001) e trasfusioni di piastrine (1,8 % verso 4,5 %, p = 0.002). Si sono rese inoltre necessarie un minor numero di somministrazioni di eritropoietina/darbepoietina (10,4 % verso 18,1 %, p <0.001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % verso 6,1 %, p = 0.004), e ferro derivati (4,3 % verso 7,0 %, p = 0.021).

NSCLC, trattamento di mantenimento

JMEN

Uno studio di Fase 3 (JMEN) controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento di mantenimento con ALIMTA associato alla miglior terapia di supporto (BSC) (n = 441) con l’efficacia e la sicurezza del trattamento con placebo associato alla BSC (n = 222) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) che non hanno progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea contenente Cisplatino o Carboplatino in associazione con Gemcitabina, Paclitaxel, o Docetaxel. Nella prima linea di terapia con doppio farmaco non era contenuto ALIMTA. Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. I pazienti hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal tempo di randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento di mantenimento con ALIMTA e 3,5 cicli di placebo. Un totale di 213 pazienti (48,3%) hanno completato ? 6 cicli e un totale di 103 pazienti (23,4%) hanno completato ? 10 cicli di trattamento con ALIMTA.

Lo studio ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento della PFS nel braccio ALIMTA rispetto al braccio placebo (n = 581, popolazione revisionata indipendentemente; mediana di 4,0 mesi e 2,0 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). La revisione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS . La sopravvivenza globale (OS) mediana dell’intera popolazione (n = 663) è stata di 13,4 mesi per il braccio ALIMTA e 10,6 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,79 (95% CI: da 0,65 a 0,95; p = 0,01192).

Nello studio JMEN è stata osservata una differenza nell’efficacia in accordo all’istologia del NSCLC, coerentemente con altri studi con ALIMTA. Per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 430, popolazione revisionata indipendentemente) la PFS mediana è stata di 4,4 mesi per il braccio ALIMTA e di 1,8 mesi per il braccio placebo, hazard

ratio = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. La OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 481) è stata di 15,5 mesi per il braccio ALIMTA e di 10,3 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Aggiungendo anche la fase d’induzione, la OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 18,6 mesi per il braccio ALIMTA e di 13,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).

I risultati della PFS e della OS in pazienti con istotipi squamosi non suggerivano alcun vantaggio per ALIMTA rispetto a placebo.

Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti osservate per il profilo di sicurezza di ALIMTA all’interno dei sottogruppi istologici.

JMEN: Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e per la sopravvivenza complessiva di ALIMTA rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose:

Sopravvivenza Libera da Progressione Sopravvivenza Globale

Pemetrexed Placebo

Pemetrexed Placebo

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

Probabilità PFS

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

6 12 18

Tempo PFS (mesi)

1.0

Pemetrexed

Placebo

Pemetrexed

Placebo

0.9

0.8

0.7

0.6

Probabilità di sopravvivenza

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

6 12 18 24 30 36 42

Tempo di sopravvivenza (mesi)

PARAMOUNT

Uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (PARAMOUNT), ha comparato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con ALIMTA in mantenimento più BSC (n = 359) con quelle del trattamento con placebo più BSC (n = 180) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose che non ha progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea con ALIMTA in combinazione con cisplatino. Dei 939 pazienti trattati in induzione con ALIMTA più cisplatino, 539 pazienti sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento con pemetrexed o placebo. Dei pazienti randomizzati, il 44,9% ha ottenuto una risposta completa/parziale e il 51,9% stabilità di malattia, dopo induzione con ALIMTA più cisplatino. Tutti i pazienti randomizzati al trattamento di mantenimento dovevano avere un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. Il tempo mediano dall’inizio della terapia di induzione con ALIMTA più cisplatino all’inizio del mantenimento è stato di 2,96 mesi sia nel braccio pemetrexed che nel braccio placebo. I pazienti randomizzati hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia.

L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal momento della randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento di mantenimento con ALIMTA e 4 cicli di placebo. Un totale di 169 pazienti (47,1%) ha completato ? 6 cicli di trattamento di mantenimento con ALIMTA, rappresentando almeno 10 cicli totali di ALIMTA.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento statisticamente significativo della PFS nel braccio ALIMTA rispetto al braccio placebo (n = 472, popolazione sottoposta a revisione indipendente; mediana di 3,9 mesi e 2,6 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revisione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. Per i pazienti randomizzati, quando misurati dall’inizio del trattamento di ALIMTA più cisplatino in prima linea (induzione), la PFS mediana rilevata dallo sperimentatore è stata di 6,9 mesi per il braccio ALIMTA e 5,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Dopo induzione con ALIMTA più cisplatino (4 cicli), il trattamento con ALIMTA ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con placebo (mediana 13,9 mesi versus 11.0 mesi, Hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). Al momento dell’analisi finale di sopravvivenza il 28,7% dei pazienti nel braccio ALIMTA era vivo o perso al follow-up rispetto al 21,7% nel braccio con placebo. L’effetto relativo del trattamento con ALIMTA era consistente in tutti i sottogruppi (comprendenti stadio di malattia, risposta al trattamento d’induzione, performance status secondo la scala ECOG, status di fumatore, genere, istologia ed età), e simile a quello osservato nell’analisi complessiva della sopravvivenza globale (OS) e della

sopravvivenza libera da progressione (PFS). I tassi di sopravvivenza ad 1 e 2 anni per i pazienti trattati con ALIMTA sono risultati rispettivamente 58% e 32% rispetto a 45% e 21% per i pazienti trattati con placebo. Dall’inizio del trattamento di prima linea con ALIMTA più cisplatino (induzione), la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata 16,9 mesi per i pazienti nel braccio ALIMTA e 14 mesi per i pazienti nel braccio placebo (hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96). La percentuale di pazienti che hanno ricevuto un trattamento successivo a quello in studio è stato il 64,3% di quelli nel braccio ALIMTA e il 71,7% di quelli nel braccio placebo.

PARAMOUNT: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Sopravvivenza Globale (OS) per la continuazione di ALIMTA in mantenimento rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (misurata dalla randomizzazione)

Sopravvivenza libera da progressione Sopravvivenza Globale

I profili di sicurezza del trattamento di mantenimento con ALIMTA nei due studi JMEN e PARAMOUNT sono risultati essere simili.


Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed come singolo farmaco sono state valutate in

426 pazienti oncologici, con una diversità di tumori solidi, a dosi tra 0,2 e 838 mg/m2 somministrate per infusione in un periodo di 10 minuti. Il pemetrexed ha un volume di distribuzione allo steady-state di 9 l/m2. Studi in vitro indicano che il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l’81 %. Il legame non è particolarmente modificato da variabili gradi di insufficienza renale. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. Il pemetrexed viene principalmente eliminato nelle urine, con il 70 % – 90 % della dose somministrata che è ritrovata immodificata nelle urine nelle prime

24 ore dopo la somministrazione. Gli studi in vitro indicano che il pemetrexed è eliminato attivamente dal trasportatore degli anioni organici OAT3. La clearance totale sistemica del pemetrexed è di

91,8 ml/min e l’emivita di eliminazione plasmatica è 3,5 ore in pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina di 90 ml/min). La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta essendo pari al 19,3 %. L’esposizione totale sistemica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica del pemetrexed aumentano in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica di pemetrexed è costante durante i cicli di trattamento multipli.

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla somministrazione contemporanea di cisplatino. L’integrazione di acido folico per via orale e vitamina B12 per via intramuscolare non influenza la farmacocinetica del pemetrexed.


Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion: dati sulla sicurezza

La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione dell’attività fetale, una riduzione del peso del feto, un’incompleta ossificazione di alcune strutture scheletriche e la fissurazione del palato.

La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare. Uno studio condotto sul cane beagle, somministrando per 9 mesi boli endovenosi di pemetrexed, ha evidenziato alterazioni testicolari (degenerazione/necrosi dell’epitelio seminifero). Ciò suggerisce che il pemetrexed possa alterare la fertilità maschile. L’effetto sulla fertilità femminile non è stato studiato.

Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogenico nel test in vivo sul micronucleo nel topo.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogenico di pemetrexed.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion

Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion: interazioni

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare. La somministrazione contemporanea di farmaci nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. Questa associazione deve essere usata con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.

La somministrazione contemporanea di sostanze che sono secrete anche a livello tubulare (per es. probenecid, penicillina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. E’ consigliata cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.

In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ? 80 ml/min), dosi elevate di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die) ed acido acetilsalicilico ad alte dosi (? 1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il verificarsi degli eventi avversi del pemetrexed. Pertanto, si consiglia cautela nel somministrare dosi più elevate di FANS o acido acetilsalicilico ad alte dosi contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ? 80 ml/min).

In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a

79 ml/min) la somministrazione contemporanea di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi più alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).

In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, come piroxicam o rofecoxib, la somministrazione contemporanea con pemetrexed in pazienti con compromissione renale da moderata a grave deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria la somministrazione contemporanea di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.

Interazioni comuni a tutti i citotossici

A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’uso di una terapia anticoagulante. Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’elevata variabilità

intra-individuale della coagulazione nel corso delle malattie e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).

Uso contemporaneo controindicato: Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3).

Uso contemporaneo non consigliato: Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l’uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito fatale. Il rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa della malattia sottostante. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).


Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. È stato tuttavia riportato che pemetrexed causa affaticamento. Pertanto, se questo evento si verifica, i pazienti devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco