Alprolix fiale (Eftrenonacog Alfa): sicurezza e modo d’azione
Alprolix fiale (Eftrenonacog Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti con emofilia B (deficit congenito di fattore IX). ALPROLIX può essere utilizzato in tutte le fasce d’età.
Alprolix fiale: come funziona?
Ma come funziona Alprolix fiale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Alprolix fiale
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore IX della coagulazione, codice ATC: B02BD04 Meccanismo d’azione
Il fattore IX è una glicoproteina a catena singola con una massa molecolare di circa 68.000 Dalton. È un
fattore della coagulazione dipendente dalla vitamina K. Il fattore IX è attivato dal fattore XIa nella via intrinseca della coagulazione e dal complesso fattore VII/fattore tissutale nella via estrinseca. Il fattore IX attivato, in combinazione con il fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. A sua volta, la trombina converte il fibrinogeno in fibrina, con conseguente formazione di un coagulo. L’emofilia B è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue, legata al cromosoma X, dovuta a livelli ridotti di fattore IX e caratterizzata da emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee che successive a trauma accidentale o chirurgico. La terapia sostitutiva consente di innalzare il livello plasmatico di fattore IX e quindi di correggere temporaneamente la carenza di tale fattore e la diatesi emorragica.
ALPROLIX (eftrenonacog alfa) è una proteina di fusione interamente ricombinante a lunga durata d’azione, costituita dal fattore IX della coagulazione umano unito con legame covalente al dominio Fc dell’immunoglobulina G1 umana e prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante.
La regione Fc dell’immunoglobulina G1 umana si lega con il recettore neonatale dell’Fc. Tale recettore è espresso per tutta la vita e fa parte di un meccanismo naturale che protegge le immunoglobuline dalla degradazione lisosomiale, riportandole nel torrente ematico: da ciò deriva la loro lunga emivita plasmatica.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di ALPROLIX sono state valutate in due studi pivotali internazionali, in aperto, su pazienti precedentemente trattati: uno studio di fase 3 in adulti e adolescenti, denominato studio I, e uno studio pediatrico di fase 3, denominato studio II (vedere Popolazìone pedìatrìca). La sicurezza e l’efficacia di ALPROLIX sono state valutate anche in pazienti precedentemente non trattati affetti da emofilia B severa (studio IV), vedere Popolazione pediatrica.
Nello studio I è stata confrontata l’efficacia di due regimi di trattamento in profilassi (intervallo settimanale fisso con dosi di 50 UI/kg e intervallo personalizzato con 100 UI/kg inizialmente ogni
10 giorni) con quella del trattamento al bisogno. Nello studio è stato arruolato un totale di 123 pazienti di sesso maschile precedentemente trattati (di età compresa tra 12 e 71 anni) affetti da emofilia B severa (attività endogena di FIX ?2%). Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento con ALPROLIX e sono stati seguiti per un massimo di 77 settimane.
Dei 123 soggetti che hanno completato lo studio I, 93 sono stati arruolati nello studio III (studio di estensione), con un follow-up totale mediano di 6,5 anni.
Si noti che i tassi annualizzati di sanguinamento (Annualised Bleeding Rates, ABR) di differenti concentrati di fattori della coagulazione e differenti studi clinici non sono paragonabili.
Profilassi con intervallo settimanale fisso e intervallo personalizzato:
La dose settimanale mediana per i soggetti nel braccio con intervallo settimanale fisso è stata di
45,17 UI/kg (intervallo interquartile (interquartile range, IQR) 38,1-53,7) nello studio I. I corrispondenti ABR mediani nei soggetti valutabili ai fini dell’efficacia sono stati 2,95 (IQR: 1,01-4,35) e sono rimasti
simili durante lo studio III (1,85 (IQR: 0,76-4,0)). I soggetti presentavano una mediana di 0,38 (IQR: 0,00-1,43) emorragie articolari spontanee nello studio III.
Per i soggetti nel braccio con intervallo personalizzato, l’intervallo di dosaggio mediano è stato pari a 12,53 giorni (IQR: 10,4-13,4) nello studio I. I corrispondenti ABR mediani sono stati pari a 1,38 (IQR: 0,00-3,43) e sono rimasti simili durante lo studio III (1,85 (IQR: 0,76-4,0)).
Gli intervalli di dosaggio e il consumo del fattore sono rimasti simili nello studio III (studio di estensione) rispetto allo studio I per entrambi i regimi di profilassi.
Nessun episodio emorragico si è verificato nel 42% dei soggetti in regime di profilassi personalizzata e nel 23,0% dei soggetti in regime di profilassi settimanale. Nei soggetti in regime di profilassi con intervallo personalizzato è stata osservata una percentuale minore di soggetti con ?1 articolazione target al basale in confronto ai soggetti in regime di profilassi settimanale (rispettivamente 27,6% e 57,1%).
Trattamento degli episodi emorragici:
dei 636 episodi emorragici osservati nello studio I, il 90,4% è stato controllato con un’unica iniezione e complessivamente il 97,3% è stato controllato con due iniezioni o meno. La dose mediana per iniezione per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 46,07 UI/kg (IQR: 32,86-57,03). La dose mediana complessiva per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 51,47 UI/kg (IQR 35,21-61,73) nel braccio di profilassi settimanale, 49,62 UI/kg (IQR: 35,71-94,82) nel braccio di profilassi con intervallo personalizzato e 46,58 UI/kg (IQR: 33,33-59,41) nel braccio con trattamento al bisogno.
Gestione perioperatoria (profilassi chirurgica):
Un totale di 35 interventi di chirurgia maggiore è stato effettuato e valutato in 22 soggetti (21 adulti e adolescenti e 1 paziente pediatrico <12 anni d’età) arruolati nello studio I e nello studio III. Dei
35 interventi di chirurgia maggiore, 28 interventi (80,0%) hanno richiesto una singola dose preoperatoria per il mantenimento dell’emostasi durante l’intervento. La dose mediana per iniezione per il mantenimento dell’emostasi durante l’intervento è stata pari a 94,7 UI/kg (intervallo: 49-152 UI/kg). La dose totale il giorno dell’intervento era compresa tra 49 e 341 UI/kg e la dose totale nel periodo perioperatorio di
14 giorni era compresa tra 60 e 1.947 UI/kg.
La risposta emostatica è stata giudicata eccellente o buona nel 100% degli interventi di chirurgia maggiore. Popolazione pediatrica
Nello studio II è stato arruolato un totale di 30 pazienti pediatrici di sesso maschile precedentemente trattati, affetti da emofilia B severa (attività endogena di FIX ?2%). I pazienti avevano meno di 12 anni d’età (15 avevano meno di 6 anni e 15 avevano un’età compresa tra 6 e <12 anni). Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento con ALPROLIX e sono stati seguiti per un massimo di 52 settimane.
Tutti e 30 i pazienti sono stati trattati con ALPROLIX con un regime di profilassi a una dose iniziale di 50- 60 UI/kg ogni 7 giorni, con aggiustamenti della dose fino a un massimo di 100 UI/kg e intervallo di dosaggio da un minimo di una volta alla settimana a un massimo di due volte alla settimana. Dei
30 pazienti che hanno completato lo studio II, 27 sono stati arruolati nello studio III (studio di estensione). Il tempo mediano di permanenza negli studi II+III è stato pari a 2,88 anni e il numero mediano di giorni di esposizione è stato pari a 166.
Nello studio IV sono stati arruolati 33 pazienti pediatrici precedentemente non trattati affetti da emofilia B severa (attività endogena di FIX ?2%). L’età mediana all’arruolamento era 0,6 anni (intervallo da 0,08 a
2 anni); il 78,8% dei soggetti aveva meno di 1 anno. Il numero mediano complessivo di settimane di
trattamento con ALPROLIX è stato 83,01 (intervallo da 6,7 a 226,7 settimane) e il numero mediano complessivo di giorni di esposizione è stato pari a 76 giorni (intervallo da 1 a 137 giorni).
Profilassi con regime personalizzato:
Nello studio II, la dose settimanale mediana di ALPROLIX è stata di 59,40 UI/kg (intervallo interquartile 52,95-64,78 UI/kg) per i soggetti di età <6 anni e 57,78 UI/kg (intervallo interquartile 51,67-65,01 UI/kg) per i soggetti di età compresa tra 6 e <12 anni. L’intervallo di dosaggio complessivo mediano è stato pari a 6,99 giorni (intervallo interquartile 6,94-7,03), senza differenze in termini di intervallo di dosaggio mediano tra le coorti d’età. Ad eccezione di un paziente per il quale l’ultima dose prescritta è stata di
100 UI/kg ogni 5 giorni, negli altri 29 pazienti l’ultima dose prescritta ammontava a un massimo di
70 UI/kg ogni 7 giorni. Il 33% dei soggetti pediatrici non ha manifestato alcun episodio emorragico. Gli intervalli di dosaggio e il consumo del fattore sono rimasti simili nello studio III rispetto allo studio II.
I tassi annualizzati mediani di sanguinamenti nei soggetti di età <12 anni valutabili ai fini dell’efficacia erano di 1,97 (intervallo interquartile 0,00-3,13) nello studio II e sono rimasti simili durante lo studio III (studio di estensione).
Nei pazienti precedentemente non trattati (studio IV), la dose settimanale mediana di ALPROLIX è stata di 57,96 UI/kg (intervallo interquartile 52,45-65,06 UI/kg) e l’intervallo di dosaggio mediano è stato pari a
7 giorni (intervallo interquartile 6,95-7,12 giorni). Gli intervalli di dosaggio e il consumo del fattore sono rimasti simili nello studio IV rispetto agli studi II e III. Tra i pazienti precedentemente non trattati sottoposti a profilassi, 8 (28,6%) soggetti non hanno manifestato episodi emorragici. L’ABR mediano complessivo nei soggetti in regime di profilassi è stato 1,24 (intervallo interquartile 0,0-2,49).
Trattamento degli episodi emorragici:
dei 60 eventi emorragici osservati nello studio II, il 75% è stato controllato con un’unica iniezione e complessivamente il 91,7% degli episodi emorragici è stato controllato con due iniezioni o meno. La dose mediana per iniezione per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 63,51 UI/kg (intervallo interquartile 48,92-99,44). La dose mediana complessiva per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 68,22 UI/kg (intervallo interquartile 50,89-126,19).
Dei 58 eventi emorragici osservati in pazienti precedentemente non trattati sottoposti a profilassi nello studio IV, l’87,9% è stato controllato con un’unica iniezione e complessivamente il 96,6% degli episodi emorragici è stato controllato con due iniezioni o meno. La dose mediana per iniezione per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 71,92 UI/kg (intervallo interquartile 52,45-100,81 UI/kg). La dose mediana complessiva per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 78,74 UI/kg (intervallo interquartile 53,57-104,90 UI/kg).
Alprolix fiale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Alprolix fiale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Alprolix fiale
Tutti gli studi farmacocinetici con ALPROLIX sono stati condotti in pazienti con emofilia B severa precedentemente trattati. I dati presentati in questo paragrafo sono stati ottenuti mediante test di coagulazione “one-stage” con un reagente aPTT a base di silice calibrato con gli standard plasmatici di fattore IX.
Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in 22 soggetti (?19 anni) che ricevevano ALPROLIX (rFIXFc). Dopo un periodo di sospensione di almeno 120 ore (5 giorni), i soggetti hanno ricevuto una dose singola di 50 UI/kg di ALPROLIX. I campioni per gli studi di farmacocinetica sono stati prelevati prima della somministrazione della dose e, successivamente, in 11 determinati momenti, fino a 240 ore (10 giorni) dopo la somministrazione. I parametri farmacocinetici dell’analisi non compartimentale dopo una dose di 50 UI/kg di ALPROLIX sono riportati nella tabella 3.
Tabella 3: Parametri farmacocinetici di ALPROLIX (dose da 50 UI/kg)
| Parametri farmacocinetici1 | ALPROLIX (IC 95%) |
|---|---|
| N=22 | |
| Recupero incrementale (UI/dL per UI/kg) |
0,92 (0,77-1,10) |
| AUC/Dose (UI*h/dL per UI/kg) |
31,58 (28,46-35,05) |
| Cmax (UI/dL) |
46,10 (38,56-55,11) |
| CL (mL/h/kg) |
3,17 (2,85-3,51) |
| t½ (h) |
77,60 (70,05-85,95) |
| t½? (h)2 |
5,03 (3,20-7,89) |
| t½? (h)2 |
82,12 (71,39-94,46) |
| MRT (h) |
95,82 (88,44-106,21) |
| Vss (mL/kg) |
303,4 (275,1-334,6) |
| Tempo al 1% (giorni)2 |
11,22 (10,20-12,35) |
1 I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%)
2 Parametri farmacocinetici ottenuti dall’analisi compartimentale
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; Cmax= attività massima; AUC = area sotto la curva (area under the curve) riferita al tempo di attività del FIX; t½= emivita terminale; t½? = emivita di distribuzione; t½? = emivita di eliminazione; CL = clearance; Vss
= volume di distribuzione allo stato stazionario; MRT = tempo medio di permanenza (mean residence time).
L’emivita di eliminazione di ALPROLIX (82 ore) è influenzata dalla regione Fc e in modelli animali è stato dimostrato che ciò è mediato dalle vie di riciclo del recettore Fc neonatale.
È stato sviluppato un modello farmacocinetico di popolazione basato sui dati dell’attività del FIX di 161 soggetti di tutte le età (2-76 anni) con peso compreso tra 12,5 kg e 186,7 kg in tre studi clinici (12 soggetti di uno studio di fase 1/2a, 123 soggetti dello studio I e 26 soggetti dello studio II). La CL stimata di ALPROLIX in un adulto tipico di 70 kg è di 2,30 dL/h e il volume di distribuzione di
ALPROLIX allo stato stazionario è di 194,8 dL. La media osservata (DS) del profilo attività-tempo dopo una singola dose di ALPROLIX in pazienti con emofilia B severa è riportato di seguito (vedere tabella 4).
Tabella 4: Media (DS) dell’attività del FIX [UI/dL] osservata dopo una singola dose di ALPROLIX1 in
pazienti di età ?12 anni
| Dose (UI/kg) | 10 min | 1 h | 3 h | 6 h | 24 h | 48 h | 96 h | 144 h | 168 h | 192 h | 240 h | 288 h |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 50 |
52,9 (30,6) |
34,5 (7,3) |
28,7 (6,7) |
25,1 (5,1) |
15,1 (3,9) |
9,7 (3,0) |
5,0 (1,6) |
3,4 (1,1) |
3,2 (1,9) |
2,6 (1,0) |
2,1 (0,9) |
ND |
| 100 |
112 (24) |
ND |
77,1 (12,8) |
ND |
36,7 (8,0) |
21,8 (4,8) |
10,1 (2,6) |
ND |
4,81 (1,67) |
ND |
2,86 (0,98) |
2,30 (0,94) |
1 Vedere paragrafo 4.2; ND: non disponibile
Popolazione pediatrica
I parametri farmacocinetici di ALPROLIX sono stati determinati per gli adolescenti nello studio I (il prelievo dei campioni per gli studi di farmacocinetica è stato effettuato prima della somministrazione e le valutazioni sono state condotte a tempi diversi fino a 336 ore (14 giorni) post-dose) e per i bambini nello studio II (il prelievo dei campioni per gli studi di farmacocinetica è stato effettuato prima della somministrazione e le valutazioni sono state condotte in 7 tempi fino a 168 ore (7 giorni) post-dose). La tabella 5 riporta i parametri farmacocinetici calcolati a partire dai dati pediatrici di 35 soggetti di età inferiore ai 18 anni.
Tabella 5: Confronto dei parametri PK di ALPROLIX (rFIXFc) per fascia d’età
| Parametri PK1 | Studio II | Studio I | |
|---|---|---|---|
|
<6 anni (2, 4) |
Da 6 a <12 anni (6, 10) |
Da 12 a <18 anni (12, 17) |
|
| N = 11 | N = 13 | N = 11 | |
|
RI (UI/dL per UI/kg) |
0,5989 (0,5152; 0,6752) |
0,7170 (0,6115; 0,8407) |
0,8470 (0,6767; 1,0600) |
| AUC/Dose (UI*h/dL per UI/kg) |
22,71 (20,32; 25,38) |
28,53 (24,47; 33,27) |
29,50 (25,13; 34,63) |
| t½ (h) |
66,49 (55,86; 79,14) |
70,34 (60,95; 81,17) |
82,22 (72,30; 93,50) |
| MRT (h) |
83,65 (71,76; 97,51) |
82,46 (72,65; 93,60) |
93,46 (81,77; 106,81) |
| CL (mL/h/kg) |
4,365 (3,901; 4,885) |
3,505 (3,006; 4,087) |
3,390 (2,888; 3,979) |
| Vss (mL/kg) |
365,1 (316,2; 421,6) |
289,0 (236,7; 352,9) |
316,8 (267,4; 375,5) |
1 I parametri PK ottenuti nell’analisi non compartimentale sono presentati come media geometrica (IC 95%) Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; RI = recupero incrementale; AUC = area sotto la curva (area under the curve) riferita al tempo di attività del FIX; t½ = emivita terminale; MRT = tempo medio di permanenza (mean residence time); CL = clearance; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario
Alprolix fiale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Alprolix fiale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Alprolix fiale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Alprolix fiale: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base del test di trombogenicità nel coniglio (modello di stasi secondo Wessler) e di studi di tossicità a dosi ripetute (comprendenti la valutazione della tossicità locale, degli organi riproduttivi maschili e dei parametri elettrocardiografici) nel ratto e nella scimmia. Non sono stati condotti studi di genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione o dello sviluppo embriofetale. In uno studio di trasferimento placentare è stato evidenziato che, nel topo, ALPROLIX attraversa la placenta in piccola quantità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Alprolix fiale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Alprolix fiale
Alprolix fiale: interazioni
Non sono state segnalate interazioni di ALPROLIX con altri medicinali. Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Alprolix fiale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Alprolix fiale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
ALPROLIX non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco