Alunbrig (Agenti Antineoplastici, Inibitori Delle Protein-Chinasi): sicurezza e modo d’azione
Alunbrig (Agenti Antineoplastici, Inibitori Delle Protein-Chinasi) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Alunbrig è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase, ALK) in stadio avanzato, precedentemente non trattati con un inibitore di ALK.
Alunbrig è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK, in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.
Alunbrig: come funziona?
Ma come funziona Alunbrig? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Alunbrig
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE43
Meccanismo d’azione
Brigatinib è un inibitore della tirosin-chinasi che ha come bersaglio l’ALK, l’oncogene c-ros 1 (ROS1) e il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R). Negli studi in vitro e in vivo, Brigatinib ha inibito l’autofosforilazione di ALK e la fosforilazione mediata da ALK della proteina di segnalazione a valle STAT3.
Brigatinib ha inibito la proliferazione in vitro delle linee cellulari che esprimono le proteine di fusione EML4-ALK e NPM-ALK e ha dimostrato inibizione dose-dipendente della crescita degli xenotrapianti di NSCLC positivi a EML4-ALK nel topo. Brigatinib ha inibito la sopravvivenza in vitro e in vivo delle cellule che esprimono forme mutanti di EML4-ALK associate alla resistenza agli inibitori di ALK, incluse G1202R e L1196M.
Elettrofisiologia cardiaca
Nello studio 101, è stato rilevato un potenziale prolungamento dell’intervallo QT in 123 pazienti con patologie maligne in stadio avanzato in seguito all’assunzione di dosaggi di brigatinib da 30 mg a 240 mg una volta al giorno. La variazione media massima del QTcF (intervallo QT corretto con metodo Fridericia) è risultata inferiore a 10 millisecondi rispetto al valore basale. Un’analisi esposizione-QT non ha evidenziato un prolungamento dell’intervallo QTc dipendente dalla concentrazione.
Efficacia e sicurezza clinica
ALTA 1L
La sicurezza e l’efficacia di Alunbrig sono state valutate in uno studio randomizzato (1:1), in aperto, multicentrico (ALTA 1L) su 275 pazienti adulti affetti da NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato non precedentemente sottoposti a una terapia mirata ad ALK. I criteri di eleggibilità hanno permesso
l’arruolamento di pazienti con documentato riarrangiamento di ALK basato su un test standard of care locale e stato di performance ECOG di 0-2. Ai pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico era consentito di essere stati sottoposti fino a 1 precedente regime di chemioterapia . Erano eleggibili i pazienti neurologicamente stabili con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate o non trattate, comprese le metastasi leptomeningee. Sono stati esclusi i pazienti con precedenti di malattia interstiziale polmonare, pneumopatia da farmaci o pneumopatia da radiazioni.
I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 per ricevere Alunbrig 180 mg una volta al giorno con pretrattamento di 7 giorni a 90 mg una volta al giorno (N = 137) o crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno (N = 138). La randomizzazione è stata stratificata per metastasi cerebrali (presenti, assenti) e per uso precedente di chemioterapia per malattia localmenta avanzata o metastatica (sì, no).
L’outcome principale era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1) valutato da un Comitato di Revisione Indipendente in Cieco (BIRC). Gli outcome aggiuntivi valutati dal BIRC includevano tasso confermato di risposta obiettiva (ORR), durata della risposta (DOR), tempo alla risposta, tasso di controllo della malattia (DCR), ORR intracranica, PFS intracranica e DOR intracranica. Gli esiti valutati dallo sperimentatore includevano PFS e sopravvivenza globale.
I dati demografici al basale e le caratteristiche della malattia nello studio ALTA 1L erano: età mediana 59 anni (intervallo tra 27 e 89 anni; il 32% con 65 anni e oltre), 59% etnia caucasica e 39% etnia
asiatica, 55% donne, 39% PS ECOG 0 e 56% PS ECOG 1, 58% mai stati fumatori, 93% stadio IV, 96% istologia adenocarcinoma, 30% metastasi SNC al basale, 14% precedente radioterapia dell’encefalo e 27% precedente chemioterapia. Le sedi di metastasi extra-toraciche includevano l’encefalo (30% dei pazienti), le ossa (31% dei pazienti) e il fegato (20% dei pazienti). L’intensità di dose relativa mediana è stata del 97% per Alunbrig e del 99% per crizotinib.
All’analisi primaria eseguita a una durata mediana di follow-up di 11 mesi nel braccio Alunbrig, lo studio ALTA 1L ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutata dal BIRC. L’analisi di efficacia specificata dal protocollo eseguita a una durata mediana di follow-up di 24,9 mesi nel braccio Alunbrig ha rappresentato la base per i risultati di questo studio (Tabella 4 e Figura 1).
Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio ALTA IL (popolazione ITT)
| Parametri di efficacia | Alunbrig N = 137 | Crizotinib N = 138 |
|---|---|---|
| Durata mediana del follow-up (mesi) |
24,9 (intervallo: 0-34,1) |
15,2 (intervallo: 0,1-36) |
| Parametri di efficacia primari | ||
| PFS (BIRC) | ||
| Numero di pazienti con eventi, n (%) | 63 (46%) | 87 (63%) |
| Malattia progressiva, n (%) | 56 (40,9%)a | 82 (59,4%)b |
| Decesso, n (%) | 7 (5,1%) | 5 (3,6%) |
| Mediana (in mesi) (IC al 95%) | 24 (18,5, NS) | 11 (9,2, 12,9) |
| Hazard ratio (IC al 95%) | 0,49 (0,35, 0,68) | |
| p-value log-rankc | < 0,0001 | |
| Parametri di efficacia secondari | ||
| Tasso confermato di risposta obiettiva (BIRC) | ||
|
Responder, n (%) (IC al 95%) |
101 (73,7%) (65,5, 80,9) |
85 (61,6%) (52,9, 69,7) |
| p-valuec,d | 0,0342 | |
| Risposta completa, % | 14,6% | 8,7% |
| Risposta parziale, % | 59,1% | 52,9% |
| Durata della risposta confermata (BIRC) | ||
| Mediana (mesi) (IC al 95%) | NS (19,4, NS) | 13,8 (9,3, 20,8) |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di eventi, n (%) | 33 (24,1) | 37 (26,8) |
| Mediana (in mesi) (IC al 95%) | NS (NS, NS) | NS (NS, NS) |
| Hazard ratio (IC al 95%) | 0,92 (0,57, 1,47) | |
| p-value log-rankd | 0,7710 | |
BIRC = Comitato di Revisione Indipendente in Cieco; NS = Non Stimabile; IC = Intervallo di Confidenza
aInclude 2 pazienti con radioterapia palliativa dell’encefalo
bInclude 8 pazienti con radioterapia palliativa dell’encefalo
cStratificato in base alla presenza di metastasi iCNS al basale e chemioterapia precedente per malattia localmente avanzata o metastatica per test log-rank e test di Cochran Mantel-Haenszel, rispettivamente
dDa un test di Cochran Mantel-Haenszel
Figura 1: Grafico Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione valutata dal BIRC nello studio ALTA 1L
La valutazione del BIRC dell’efficacia intracranica secondo i criteri RECIST v1.1 in pazienti con qualsiasi metastasi cerebrale e nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili (? 10 mm di diametro più lungo) al basale è riepilogata nella Tabella 5.
Tabella 5: Efficacia intracranica valutata dal BIRC nei pazienti nello studio ALTA 1L
| Parametri di efficacia | Pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale | |
|---|---|---|
| Alunbrig N = 18 | Crizotinib N = 23 | |
| Tasso confermato di risposta obiettiva intracranica | ||
|
Responder, n (%) (IC al 95%) |
14 (77,8%) (52,4, 93,6) |
6 (26,1%) (10,2, 48,4) |
| p-valuea,b | 0,0014 | |
| Risposta completa, % | 27,8% | 0 |
| Risposta parziale, % | 50% | 26,1% |
| Durata della risposta intracranica confermatac | ||
| Mediana (mesi) (IC al 95%) | NS (5,7, NS) | 9,2 (3,9, 9,2) |
| Pazienti con metastasi cerebrali qualsiasi al basale | ||
|
Alunbrig N = 47 |
Crizotinib N = 49 |
|
| Tasso confermato di risposta obiettiva intracranica | ||
| Responder, n (%) (IC al 95%) |
31 (66%) (50,7, 79,1) |
8 (16,3%) (7,32, 29,7) |
| p-valuea,b | < 0,0001 | |
| Risposta completa (%) | 44,7% | 4,1% |
| Risposta parziale (%) | 21,3% | 12,2% |
| Durata della risposta intracranica confermatac | ||
| Mediana (mesi) (IC al 95%) | 24 (16,9, NS) | 9,2 (3,9, NS) |
| PFS intracranicad | ||
| Numero di pazienti con eventi, n (%) | 21 (44,7%) | 32 (65,3%) |
| Malattia progressiva, n (%) | 21 (44,7%)e | 29 (59,2%)f |
| Decesso, n (%) | 0 | 3 (6,1%) |
| Mediana (in mesi) (IC al 95%) | 24 (13, NS) | 5,6 (3,7, 7,5) |
| Hazard ratio (IC al 95%) | 0,31 (0,17, 0,56) | |
| p-value log-rank | < 0,0001 | |
IC = Intervallo di Confidenza; NS = Non Stimabile
aStratificato in base alla presenza di chemioterapia precedente per malattia localmente avanzata o metastatica per test log-rank e test di Cochran Mantel-Haenszel, rispettivamente
bDa un test di Cochran Mantel-Haenszel
cMisurato dalla data della prima risposta intracranica confermata fino alla data della progressione della malattia intracranica (nuove lesioni intracraniche, crescita del diametro della lesione intracranica bersaglio ? 20% da nadir o progressione inequivocabile di lesioni intracraniche non bersaglio) o decesso o censorizzazione
dMisurata dalla data di randomizzazione fino alla data di progressione della malattia intracranica (nuove lesioni intracraniche, crescita del diametro della lesione intracranica bersaglio ? 20% da nadir o progressione inequivocabile di lesioni intracraniche non bersaglio) o decesso o censorizzazione.
eInclude 1 paziente con radioterapia palliativa dell’encefalo
fInclude 2 pazienti con radioterapia palliativa dell’encefalo
ALTA
La sicurezza e l’efficacia di Alunbrig sono state valutate in uno studio randomizzato (1:1), in aperto, multicentrico (ALTA) su 222 pazienti adulti affetti da NSCLC positivo per ALK localmente avanzato o metastatico andati in progressione con crizotinib. I criteri di eleggibilità hanno permesso l’arruolamento di pazienti con documentato riarrangiamento di ALK basato su un test validato, stato di performance ECOG di 0-2 e precedente chemioterapia. Inoltre, sono stati inclusi i pazienti con metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC) purché fossero neurologicamente stabili e non richiedessero un aumento della dose di corticosteroidi. I pazienti con precedenti di malattia interstiziale polmonare o pneumopatia da medicinali sono stati esclusi.
I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 nell’assunzione di Alunbrig 90 mg una volta al giorno (regime di 90 mg, N = 112) oppure 180 mg una volta al giorno con pretrattamento di 7 giorni a
90 mg una volta al giorno (regime di 180 mg, N = 110). La durata mediana del follow-up è stata di 22,9 mesi. La randomizzazione è stata stratificata per metastasi cerebrali (presenti, assenti) e per risposta migliore alla precedente terapia con crizotinib (risposta completa o parziale, qualsiasi altra risposta/non nota).
L’outcome principale era il tasso confermato di risposta obiettiva (ORR) secondo Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1) valutato dallo sperimentatore. Gli outcome aggiuntivi includevano l’ORR confermato valutato da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC), il tempo alla risposta, la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza globale, l’ORR intracranica e la DOR intracranica valutati da un IRC.
I dati demografici al basale e le caratteristiche delle malattie nello studio ALTA erano: età mediana 54 anni (intervallo tra 18 e 82 anni; il 23% con 65 anni e oltre), 67% etnia caucasica e 31% etnia
asiatica, 57% donne, 36% PS ECOG 0, 57% PS ECOG 1, 7% PS ECOG 2, 60% mai stati fumatori,
35% ex-fumatori, 5% fumatori, 98% stadio IV, 97% adenocarcinoma, 74% precedente chemioterapia. Le sedi più comuni di metastasi extra-toracica includevano l’encefalo (69%, dei quali il 62% aveva ricevuto precedente radioterapia cerebrale), le ossa (39%) e il fegato (26%).
I risultati di efficacia delle analisi dello studio ALTA sono riassunti nella Tabella 6 e la curva di Kaplan-Meier (KM) per la PFS valutata dallo sperimentatore è mostrata nella Figura 2.
Tabella 6: Risultati di efficacia nello studio ALTA (popolazione ITT)
| Parametro di efficacia | Valutazione dello sperimentatore | Valutazione dell’IRC | ||
|---|---|---|---|---|
|
regime 90 mg* N = 112 |
regime 180 mg† N = 110 |
regime 90 mg* N = 112 |
regime 180 mg† N = 110 |
|
| Tasso di risposta obiettiva | ||||
| (%) | 46% | 56% | 51% | 56% |
| IC‡ | (35, 57) | (45, 67) | (41, 61) | (47, 66) |
| Tempo alla risposta | ||||
| Mediana (mesi) | 1,8 | 1,9 | 1,8 | 1,9 |
| Durata della risposta | ||||
| Mediana (mesi) | 12,0 | 13,8 | 16,4 | 15,7 |
| IC 95% | (9,2, 17,7) | (10,2, 19,3) | (7,4, 24,9) | (12,8, 21,8) |
| Sopravvivenza libera da progressione della malattia | ||||
| Mediana (mesi) | 9,2 | 15,6 | 9,2 | 16,7 |
| IC 95% | (7,4, 11,1) | (11,1, 21) | (7,4, 12,8) | (11,6, 21,4) |
| Sopravvivenza globale | ||||
| Mediana (mesi) | 29,5 | 34,1 | NA | NA |
| IC 95% | (18,2, NS) | (27,7, NS) | NA | NA |
|
Probabilità di sopravvivenza a
12 mesi (%) |
70,3% | 80,1% | NA | NA |
IC = Intervallo di Confidenza; NS = Non Stimabile; NA = Non Applicabile
*regime di 90 mg una volta al giorno
†regime di 180 mg una volta al giorno con pretrattamento di 7 giorni a 90 mg una volta al giorno
‡L’intervallo di confidenza per l’ORR valutato dallo sperimentatore è del 97,5%, mentre per l’ORR valutato dall’IRC è del 95%
Figura 2: Sopravvivenza libera da progressione sistemica della malattia valutata dallo sperimentatore: popolazione ITT per braccio di trattamento (ALTA)
Abbreviazioni: ITT = Intent-to-treat
Nota: La sopravvivenza libera da progressione è stata definita come il tempo dall’inizio del trattamento fino alla data di prima evidenza di progressione della malattia o fino al decesso, a seconda di quale si verifica prima.
*regime di 90 mg una volta al giorno
†regime di 180 mg una volta al giorno con pretrattamento di 7 giorni a 90 mg una volta al giorno
Le valutazioni dell’IRC sull’ORR intracranica e sulla durata della risposta intracranica nei pazienti dello studio ALTA con metastasi cerebrali misurabili (diametro più lungo ? 10 mm) al basale sono riassunte nella Tabella 7
Tabella 7: Efficacia intracranica nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale nello studio ALTA
| Parametro di efficacia valutato dall’IRC |
Pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale Regime di 90 mg* Regime di 180 mg† |
|
|---|---|---|
| (N = 26) | (N = 18) | |
| Tasso di risposta obiettiva intracranica | ||
| (%) | 50% | 67% |
| IC 95% | (30, 70) | (41, 87) |
| Tasso di controllo della malattia intracranica | ||
| (%) | 85% | 83% |
| IC 95% | (65, 96) | (59, 96) |
| Durata della risposta intracranica‡ | ||
| Mediana (mesi) | 9,4 | 16,6 |
| IC 95% | (3,7, 24,9) | (3,7, NS) |
IC% = Intervallo di Confidenza; NS = Non Stimabile
*regime di 90 mg una volta al giorno
†regime di 180 mg una volta al giorno con pretrattamento di 7 giorni a 90 mg una volta al giorno
‡Gli eventi includono progressione della malattia intracranica (nuove lesioni, crescita ? 20% dal nadir del diametro delle lesioni intracraniche target oppure progressione inequivocabile delle lesioni intracraniche non-target) o il decesso.
Nei pazienti con qualsiasi metastasi cerebrale al basale, il tasso di controllo della malattia intracranica è risultato del 77,8% (IC 95% 67,2-86,3) nel braccio a 90 mg (N = 81) e dell’85,1% (IC 95% 75-92,3) nel braccio a 180 mg (N = 74).
Studio 101
In un altro studio di dose-finding, 25 pazienti con NSCLC positivo per ALK che erano andati in progressione con crizotinib sono stati trattati con Alunbrig seguendo il regime di 180 mg una volta al giorno con pretrattamento di 7 giorni a 90 mg una volta al giorno. Di questi, 19 pazienti hanno mostrato una risposta obiettiva confermata valutata dallo sperimentatore (il 76%; IC 95%: 55, 91) e la durata mediana della risposta stimata con metodo KM nei 19 responsivi è stata di 26,1 mesi
(IC 95%: 7,9, 26,1). La PFS mediana stimata con metodo KM è stata di 16,3 mesi (IC 95%: 9,2, NS) e la probabilità di sopravvivenza globale a 12 mesi è stata dell’84,0% (IC 95%: 62,8, 93,7).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Alunbrig in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione di carcinoma polmonare (carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Alunbrig: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Alunbrig, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Alunbrig
Assorbimento
Nello studio 101, in seguito alla somministrazione di una singola dose orale di brigatinib (30-240 mg) nei pazienti, il tempo mediano per la concentrazione massima (Tmax) è risultato di 1-4 ore dalla dose. Dopo una singola dose e allo steady state, l’esposizione sistemica è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dose di 60-240 mg una volta al giorno. È stato riscontrato un modesto accumulo con dosaggi ripetuti (media geometrica del rapporto di accumulo: da 1,9 a 2,4). La Cmax media geometrica allo steady statedi brigatinib alle dosi di 90 mg e 180 mg una volta al giorno è risultata rispettivamente di 552 e 1.452 ng/mL, mentre l’AUC0-? corrispondente è risultata rispettivamente di 8.165 e
20.276 h?ng/mL. Brigatinib è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e BCRP.
In soggetti sani, un pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax di brigatinib rispetto al digiuno notturno del 13%, senza effetto sull’AUC. Brigatinib può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Brigatinib è risultato moderatamente legato (91%) alle proteine plasmatiche umane e il legame non è risultato dipendente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione sangue-plasma è di 0,69. In pazienti trattati con brigatinib 180 mg una volta al giorno, la media geometrica del volume apparente di distribuzione (Vz/F) di brigatinib allo steady state è risultata di 307 L, indice di una distribuzione moderata nei tessuti.
Biotrasformazione
Eliminazione
Nei pazienti trattati con brigatinib 180 mg una volta al giorno, la media geometrica della clearance orale apparente (CL/F) di brigatinib allo steady state è risultata di 8,9 L/h, mentre l’emivita plasmatica di eliminazione mediana è risultata di 24 ore.
La via di escrezione primaria di brigatinib sono le feci. In sei soggetti sani di sesso maschile ai quali è stata somministrata una singola dose orale di 180 mg di [14C]brigatinib, il 65% della dose somministrata è stato recuperato nelle feci, mentre il 25% della dose somministrata è stato recuperato nell’urina. Brigatinib inalterato rappresentava rispettivamente il 41% e l’86% della radioattività totale nelle feci e nell’urina, mentre il resto era costituito da metaboliti.
Popolazioni specifiche
Compromissione epatica
La farmacocinetica di brigatinib è stata caratterizzata in soggetti sani con funzione epatica normale
(N = 9) e pazienti con compromissione epatica lieve (classe di Child-Pugh A, N = 6), moderata (classe di Child-Pugh B, N = 6) o severa (classe di Child-Pugh C, N = 6). La farmacocinetica di brigatinib è risultata simile tra i soggetti sani con funzione epatica normale e i pazienti con compromissione epatica lieve (classe di Child-Pugh A) o moderata (classe di Child-Pugh B). L’AUC0-INF libera è risultata più elevata del 37% nei pazienti con compromissione epatica severa (classe di Child-Pugh C) rispetto ai soggetti sani con funzione epatica normale (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La farmacocinetica di brigatinib è simile nei pazienti con funzione renale normale e nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (eGFR ? 30 mL/min), in base ai risultati delle analisi di farmacocinetica di popolazione. In uno studio di farmacocinetica, l’AUC0-INF libera è risultata più elevata del 94% nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min, N = 6) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR ? 90 mL/min, N = 8) (vedere paragrafo 4.2).
Etnia e genere
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato un impatto di etnia e sesso sulla farmacocinetica di brigatinib.
Età, peso corporeo e concentrazioni di albumina
Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che il peso corporeo, l’età e la concentrazione di albumina non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di brigatinib.
Alunbrig: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Alunbrig agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Alunbrig è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Alunbrig: dati sulla sicurezza
Gli studi di
safety pharmacology
con brigatinib hanno identificato possibili effetti polmonari (frequenza respiratoria alterata; a 1-2 volte la Cmax umana), effetti cardiovascolari (frequenza cardiaca e pressione sanguigna alterate; a 0,5 volte la Cmax umana) ed effetti renali (funzione renale ridotta; a
1-2,5 volte la Cmax umana), ma non hanno indicato un potenziale prolungamento dell’intervallo QT o potenziali effetti neuro-funzionali.
Le reazioni avverse riscontrate negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinici di possibile rilevanza per l’uso clinico sono risultate su: sistema gastrointestinale, midollo osseo, occhi, testicoli, fegato, reni, ossa e cuore. Tali effetti sono risultati generalmente reversibili durante il periodo di recupero senza dosaggio, con l’eccezione degli effetti a carico di occhi e testicoli per mancanza di recupero.
In studi sulla tossicità con dosi ripetute, sono stati notati cambiamenti polmonari (macrofagi alveolari schiumosi) nelle scimmie a un’AUC ? 0,2 volte quella umana; tuttavia, tali cambiamenti sono risultati minimi e simili a quelli segnalati come precedenti riscontri in scimmie naïve e non ci sono state evidenze cliniche di distress respiratorio nelle suddette scimmie.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con brigatinib.
Brigatinib non è risultato mutagenico in vitro nei test di reversione batterica (Ames) o nei test di aberrazioni cromosomiche su cellule di mammifero, ma sono stati osservati lievi aumenti nel numero di micronuclei in un test dei micronuclei su midollo osseo di ratto. Il meccanismo dell’induzione del micronucleo è risultato essere una segregazione cromosomica anormale (aneugenicità) e non un effetto clastogenico sui cromosomi. L’effetto è stato osservato a circa cinque volte l’esposizione umana al dosaggio di 180 mg una volta al giorno.
Brigatinib può compromettere la fertilità maschile. È stata riscontrata tossicità testicolare negli studi su animali con dosi ripetute. Nei ratti, le osservazioni includevano diminuzione del peso dei testicoli, delle vescicole seminali e della ghiandola prostatica, e degenerazione dei tubuli testicolari; tali riscontri non sono risultati reversibili durante il periodo di recupero. Nelle scimmie, le osservazioni includevano diminuzione delle dimensioni dei testicoli ed evidenze microscopiche di ipospermatogenesi; tali effetti sono risultati reversibili durante il periodo di recupero. In generale, questi effetti sugli organi riproduttivi maschili nei ratti e nelle scimmie si sono verificati ad esposizioni
? 0,2 volte rispetto all’AUC osservata nei pazienti con dosaggio di 180 mg una volta al giorno. Non sono stati osservati apparenti effetti avversi sugli organi riproduttivi femminili negli studi di tossicologia generale su ratti e scimmie.
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale che ha previsto la somministrazione a ratti in gravidanza di dosi giornaliere di brigatinib durante l’organogenesi, sono state osservate anomalie scheletriche correlate alla dose, a dosaggi bassi fino a circa 0,7 volte l’esposizione umana in base all’AUC al dosaggio di 180 mg una volta al giorno. Le osservazioni includevano morte embrionale, ridotta crescita fetale e variazioni scheletriche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Alunbrig: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Alunbrig
Alunbrig: interazioni
Fertilità
Le donne potenzialmente fertili devono essere avvisate di utilizzare una terapia contraccettiva non-ormonale efficace durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Gli uomini con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Alunbrig (vedere paragrafo 4.6).
Lattosio
Alunbrig contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di brigatinib
Studi
in vitro
L’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di brigatinib (vedere paragrafo 4.2).
Studi
in vitro
Inibitori della P-gp e della BCRP
In vitro, brigatinib è risultato essere un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP). Poiché brigatinib presenta alta solubilità e alta permeabilità, l’inibizione della P-gp e della BCRP non dovrebbe comportare una variazione clinicamente significativa dell’esposizione sistemica a brigatinib. Non sono richiesti aggiustamenti della dose durante la somministrazione combinata di Alunbrig con inibitori della P-gp e della BCRP.
Agenti che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di brigatinib
Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da brigatinib
Substrati dei sistemi di trasporto
La somministrazione combinata di brigatinib con substrati della P-gp (ad es. digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina), della BCRP (ad es. metotressato, rosuvastatina, sulfasalazina), del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1) e della proteina di estrusione multifarmaco e di
tossine 1 (MATE1) e 2K (MATE2K) potrebbe aumentare le loro concentrazioni plasmatiche. Controllare strettamente i pazienti quando si co-somministra Alunbrig con substrati di questi trasportatori con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina, dabigatran, metotressato).
Alunbrig: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Alunbrig: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Alunbrig altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, è necessaria cautela durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari poiché potrebbero manifestarsi disturbi visivi, capogiri o stanchezza durante il trattamento con Alunbrig.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco