Ambisome 50 mg (Amfotericina B): sicurezza e modo d’azione
Ambisome 50 mg (Amfotericina B) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
AmBisome è indicato:
nel trattamento empirico di presunte infezioni fungine in pazienti con neutropenia febbrile.
nel trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde.
Le infezioni fungine trattate con successo con AmBisome comprendono: candidiasi disseminate, aspergillosi, mucormicosi, micetoma cronico e meningite criptococcica. AmBisome può anche essere efficace nelle seguenti infezioni fungine: blastomicosi del Nord America, coccidiomicosi, istoplasmosi, mucormicosi causata da specie dei generi Mucor, Rhizopus, Absidia, Eptomophtora e Basidiobolus e sporotricosi causata da Sporothrix schenckii.
Questo farmaco non dovrebbe essere impiegato nel trattamento di comuni forme subcliniche di affezioni fungine che mostrano solo positività ai test cutanei o sierologici.
Ambisome 50 mg: come funziona?
Ma come funziona Ambisome 50 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ambisome 50 mg
Categoria farmaco terapeutica: Antimicotici per uso sistemico, antibiotici. Codice ATC: J02AA01
L’amfotericina B è un antibiotico, antimicotico, polienico prodotto dallo Streptomyces Nodosus, che ha mostrato in vitro un’alta attività contro molte specie di funghi
I liposomi sono vescicole sferiche formate da varie sostanze simili ai fosfolipidi. I fosfolipidi, in soluzione acquosa, si dispongono in modo tale da costituire una membrana a doppio strato.
La frazione lipofila dell’amfotericina consente al farmaco di essere incorporato nella membrana a doppio strato di liposomi.
L’amfotericina B è un medicinale antimicotico con proprietà fungistatica o fungicida a seconda della concentrazione raggiunta nei fluidi corporei e della sensibilità dell’organismo.
Il farmaco agisce legandosi agli steroli della membrana cellulare fungina provocando una variazione nella permeabilità della membrana, che permette la fuoriuscita di una varietà di piccole molecole.
L’introduzione nell’organismo di amfotericina B veicolata da liposomi permette di ottenere, rispetto alle altre formulazioni di amfotericina B, una diversa biodistribuzione e quindi biodisponibilità.
Microbiologia
L’amfotericina B, componente antimicotica di AmBisome ha mostrato in vitro un’alta attività contro molte specie di funghi, ma effetti minimi o nulli su batteri e virus.
La suscettibilità per le specie selezionate può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Le informazioni presentate in tabella 1 e 2 offrono solo una guida circa le probabilità che i microrganismi siano o meno sensibili ad AmBisome.
Sono state eseguite prove di sensibilità su lieviti e muffe secondo i metodi dell’Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee dell’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41). Vedere Tabella 1 e 2 per i dati di sensibilità in vitro (valori MHK/MIC 90).
Tabella 1: Sensibilità in vitro dei lieviti verso AmBisome
| Specie |
No. di isolati |
Intervallo [µg/ml] |
|---|---|---|
| Specie Candida | ||
| Candida albicans | 59 | 0,015-0,12 |
| Candida glabrata | 18 | 0,5-1 |
| Candida parapsilosis | 18 | 0,5-1 |
| Candida krusei | 19 | 0,5-2 |
| Candida lusitaniae | 9 | 0,06-0,125 |
| Candida tropicalis | 10 | 0,25-1 |
| Candida guilliermondii | 4 | 0,06-0,12 |
| Altri | ||
| Saccharomyces cerevisiae | 3 | 0,03-0,06 |
| Cryptococcus neoformans | ||
|
var. neoformans |
10 | 0,06-0,12 |
| Cryptococcus neoformans | ||
|
var. gattii |
3 | 0,03-0,06 |
| Trichosporon inkin | 3 | 0,03-0,06 |
| Trichosporon asahii | 4 | 0,01-0,03 |
| Geotrichum candidum | 4 | 0,06-0,25 |
Tabella 2: Sensibilità in vitro delle muffe verso AmBisome
| Specie |
No. di isolati |
Intervallo [µg/ml] |
|---|---|---|
|
Specie Aspergillus Aspergillus fumigatus Aspergillus terreus Aspergillus flavus Aspergillus niger |
29 | 0,5-2 |
| 34 | 2-4 | |
| 21 | 1-4 | |
| 13 | 1-2 | |
| Zigomiceti | ||
| Specie Rhizomucor | 17 | 0,3-0,125 |
| Absidia corymbifera | 4 | 0,125-1 |
| Specie Absidia | 17 | 0,5-2 |
| Rhizopus microsporus var. | 0,03-0,25 | |
| oligosporus | 3 | |
| Rhizopus oryzae | 6 | 1-4 |
| Specie Rhizopus | 12 | 1-4 |
| Mucor hiemalis | 3 | 0,03-0,5 |
| Specie Mucor | 11 | 0,03-0,5 |
| Specie Cunninghamella | 4 | 0,5-4 |
| Altri | ||
| Scedosporium prolificans | 2 | >8 |
| Scedosporium apiospermum | 3 | 1-2 |
| Penicillium marneffei | 2 | 0,03-0,25 |
| Specie Penicillium | 2 | 0,5-1 |
| Fusarium solani | 2 | 4-8 |
| Fusarium oxysporum | 2 | 0,03-0,5 |
| Sporothrix schenckii | 2 | 1-2 |
| Curvularia lunata | 2 | 0,125-0,5 |
| Bipolaris australiensis | 2 | 0,01-0,06 |
| Rhinocladiella aquaspersa | 2 | 0,5-1 |
Esperienza clinica
L’efficacia di AmBisome è stata stabilita in studi clinici per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche, come terapia empirica della febbre di origini non note in pazienti neutropenici. Questi studi includono studi comparativi randomizzati con AmBisome verso amfotericina B convenzionale in infezioni confermate da Aspergillus e Candida ove l’efficacia delle due terapie è risultata essere equivalente. In pazienti sia adulti che pediatrici con neutropenia febbrile e presunta infezione fungina i risultati di uno studio clinico randomizzato, in doppio-cieco, hanno dimostrato che AmBisome somministrato alla dose di 3 mg/kg/giorno è efficace come l’amfotericina B convenzionale.
Infezioni Invasive Fungine Filamentose (IFFI) incluso Aspergillus spp.: l’efficacia di AmBisome è stata dimostrata in uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato nel trattamento di prima linea in pazienti immunocompromessi, principalmente neutropenici, adulti e bambini (con più di 30 giorni) con IFFI provata o probabile (Studio AmBiLoad). I pazienti sono stati monitorati per 12 settimane. Un regime a dose standard di 3 mg/kg/die (N=107) è stato confrontato con un regime di 10 mg/kg/die (N=94) per i primi 14 giorni di trattamento. L’analisi intention-to-treat modificata ha mostrato una percentuale di risposta favorevole del 50% nei soggetti del gruppo trattato alla dose standard e del 46% dei soggetti nel gruppo trattato con la dose più alta. Le differenze non sono state statisticamente significative. Il tempo medio di risoluzione della febbre è risultato simile nei due gruppi di trattamento (6 e 5 giorni, rispettivamente). Dodici settimane dopo la prima somministrazione di AmBisome, la sopravvivenza è stata del 72% nel gruppo a dose-standard e del 59% nel gruppo a dose più alta; differenza statisticamente non significativa.
Candidosi invasive: in uno studio multinazionale randomizzato, in doppio-cieco, di non inferiorità in adulti e bambini, AmBisome (3 mg/kg/die) è risultato essere efficace come Micafungin (100 mg/die [peso corporeo > 40 kg] o 2 mg/kg/die [peso corporeo ? 40 kg]) nel trattamento di prima linea della candidemia e della candidosi invasiva. AmBisome e Micafungin sono stati somministrati per un periodo medio di 15 giorni. La risposta favorevole è stata di 89,5% (170/190) nel gruppo AmBisome
e 89,6% (181/202) nel gruppo Micafungin (Kuse et al., Lancet 2007;369:1519-27). Il sottostudio pediatrico con arruolamento di pazienti alla nascita, inclusi neonati prematuri, ha mostrato una risposta numericamente più alta nei pazienti di ogni età trattati con AmBisome eccetto i nati prematuri. Le percentuali di risposta favorevole sono state: 88,1% (37/42) per AmBisome e 85,4% (35/41) Micafungin (Queiroz-Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1- 7).
Mucormicosi invasive: non ci sono studi clinici randomizzati su larga scala sulla mucormicosi. Uno studio pilota su 20 pazienti ha confrontato AmBisome da solo con AmBisome più deferasirox. Il successo globale (in vita, clinicamente stabile, radiograficamente migliorato) a 30 giorni e 90 giorni era 6/9 (67%) e 5/9 (56%) nel gruppo trattato con AmBisome da solo (dose media 8 mg/kg/die) in confronto ad AmBisome più deferasirox (2/11 (18%) ai giorni 30 e 90). Uno studio retrospettivo della durata di oltre 15 anni ha incluso 59 pazienti ematologici con mucormicosi (zigomicosi) provata o probabile. La terapia ha avuto successo in 18 pazienti (37%): 9 di 39 pazienti che hanno ricevuto amfotericina B convenzionale (23%) e 7 di 12 pazienti trattati con AmBisome (58%) hanno risposto alla terapia (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14).
Ambisome 50 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ambisome 50 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ambisome 50 mg
Il profilo farmacocinetico di AmBisome, sulla base delle concentrazioni plasmatiche totali di amfotericina B, è stato determinato in pazienti affetti da cancro con neutropenia febbrile e pazienti sottoposti a trapianto di midollo che avevano ricevuto da 1,0 a 7,5 mg/kg/die di AmBisome con una infusione della durata di 1 ora da 3 a 20 giorni. AmBisome ha un profilo di farmacocinetica significativamente differente da quello riportato in letteratura per le presentazioni convenzionali di amfotericina B, con più alte concentrazioni plasmatiche di amfotericina B (Cmax) e una aumentata esposizione (AUC0-24) rispetto all’amfotericina B convenzionale. Dopo la prima e l’ultima dose i parametri farmacocinetici di AmBisome (media ? deviazione standard) variavano tra:
Cmax: 7,3 ?g/ml (?3,8) a 83,7 ?g/ml (?43,0)
T 1/2: 6,3 hr (?2,0) a 10,7 hr (?6,4)
AUC 0-24 : 27 ?g.hr/ml (?14) a 555 ?g.hr/ml (?311)
Clearance(Cl): 11 ml/hr/kg (?6) a 51 ml/hr/kg (?44) Volume di distribuzione (Vss): 0,10 l/kg (?0,07) a 0,44 l/kg (?0,27)
I valori farmacocinetici minimo e massimo non necessariamente derivano dalla dose più bassa e più alta rispettivamente. In seguito alla somministrazione di AmBisome lo steady state è stato raggiunto velocemente (generalmente entro 4 giorni dalla somministrazione). La farmacocinetica in seguito alla prima dose appare non lineare tale che le concentrazioni sieriche sono più alte che proporzionali all’aumento di dose. Questo responso non proporzionale alla dose si ritiene sia dovuto alla saturazione della clearance reticoloendoteliale di AmBisome. Non ci sono significativi accumuli di farmaco nel plasma in seguito alla somministrazione ripetuta da 1 a 7,5 mg/kg/die. Il volume di distribuzione al giorno 1 e allo steady state suggerisce un’ampia distribuzione tissutale di AmBisome. Dopo somministrazioni ripetute di AmBisome il tempo di semivita di eliminazione finale (t1/2?) è di circa 7 ore. A causa della dimensione dei liposomi non c’è filtrazione glomerulare ed eliminazione renale di AmBisome, perciò si evita l’interazione dell’amfotericina B con le cellule dei tubuli distali e si riduce la potenziale nefrotossicità vista con le presentazioni di amfotericina convenzionale.
L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica di AmBisome non è stato studiato formalmente. I dati suggeriscono che non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti che sono sottoposti a emodialisi o procedure di filtrazione; tuttavia, la somministrazione di AmBisome dovrebbe essere evitata durante queste procedure.
Ambisome 50 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ambisome 50 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ambisome 50 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ambisome 50 mg: dati sulla sicurezza
La tossicità acuta a seguito di somministrazione e.v. di una singola dose di amfotericina B, si riduce di 20 volte se la stessa dose viene somministrata sotto forma di AmBisome.
Nel topo C57BL/6 la DL50 di AmBisome dopo singola somministrazione e.v. è superiore ai 40 mg/kg, mentre quella dell’amfotericina B è di circa 2 mg/kg.
Negli studi di tossicità subacuta nel cane (1 mese), nel coniglio (1 mese) e nel ratto (3 mesi) a dosi uguali o, inferiori alle dosi terapeutiche di 1 o 3 mg/kg/die, gli organi bersaglio della tossicità sono stati il fegato e i reni, entrambi conosciuti come organi bersaglio dell’amfotericina B.
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con AmBisome.
Nessun effetto tossico è stato osservato sulle capacità riproduttive nei ratti.
Studi di teratogenesi in ratti e conigli hanno determinato che AmBisome non ha un potenziale teratogenico in queste specie.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ambisome 50 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ambisome 50 mg
Ambisome 50 mg: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione. Comunque è noto che i seguenti farmaci interagiscono con l’amfotericina B:
Terapie nefrotossiche: la somministrazione contemporanea di amfotericina B con altri agenti nefrotossici (per esempio ciclosporine, aminoglicosidi e pentamidina) in alcuni pazienti può aumentare il rischio di tossicità renale indotta da farmaco. Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto in contemporanea ciclosporine e/o aminoglicosidi, AmBisome è stato associato ad una nefrotossicità significativamente inferiore rispetto all’amfotericina B.
Nei pazienti che assumono AmBisome con qualsiasi altro medicinale nefrotossico è raccomandato il controllo regolare della funzionalità renale.
Corticosteroidi, corticotropina (ACTH) e diuretici: l’uso contemporaneo di corticosteroidi, ACTH e diuretici (diuretici ad azione maggiore e tiazidi) può peggiorare l’ipokaliemia.
Glucosidi digitalici: l’ipokaliemia indotta da AmBisome può potenziare la tossicità dei digitalici. Rilassanti muscolo-scheletrici: l’ipokaliemia indotta da AmBisome può accentuare l’effetto curaromimetico dei rilassanti muscolo scheletrici (es. tubocurarina).
Antifungini: l’uso concomitante di flucitosina può incrementare la sua tossicità, probabilmente aumentandone la captazione cellulare o compromettendone l’escrezione renale.
Agenti antineoplastici: l’uso concomitante di agenti antineoplastici può accentuare la tossicità renale, broncospasmo e ipotensione. Gli agenti antineoplastici devono essere con cautela somministrati in concomitanza.
Trasfusioni di leucociti: sono stati riferiti casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o a breve dopo le trasfusioni di leucociti. Si raccomanda di effettuare queste infusioni separatamente, il più possibile distanziate nel tempo, e di monitorare la funzionalità polmonare.
Ambisome 50 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ambisome 50 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Alcuni degli effetti indesiderati di AmBisome presentati di seguito possono influenzare l’abilità di guidare ed usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco