Amidrox (Acido Pamidronico Sale Sodico): sicurezza e modo d’azione
Amidrox (Acido Pamidronico Sale Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento di affezioni associate ad aumento dell’attività osteoclastica:
– Ipercalcemia indotta da tumore
– Lesioni osteolitiche in pazienti con metastasi ossee associate a carcinoma della mammella
– Mieloma multiplo al III stadio
Amidrox: come funziona?
Ma come funziona Amidrox? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Amidrox
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossee, bifosfonati
ATC: M05 BA 03
Il disodio pamidronato, principio attivo di Amidrox 3 mg/ml, è un potente inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico. Esso si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro. L’inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico in vivo può essere almeno parzialmente dovuta al legame del medicinale con i minerali ossei.
Il pamidronato impedisce l’accesso dei precursori degli osteoclasti all’interno dell’osso e la conseguente trasformazione in osteoclasti assorbenti maturi. Tuttavia l’effetto anti-riassorbimento locale e diretto del bifosfonato legato all’osso sembra costituire il meccanismo d’azione predominante in vitro e in vivo.
Gli studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato inibisce l’osteolisi indotta da tumore se viene somministrato prima o al momento dell’inoculazione o del trapianto di cellule tumorali. I cambiamenti biochimici che riflettono l’effetto inibitorio del disodio pamidronato sull’ipercalcemia indotta da tumore sono caratterizzati da una diminuzione dei livelli sierici di calcio e fosfato e secondariamente da diminuzioni dell’escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina. Una dose di 90 mg porta a normocalcemia in più del 90% dei pazienti.
La normalizzazione dei livelli plasmatici di calcio può normalizzare anche il livello plasmatico dell’ormone paratiroideo in pazienti adeguatamente reidratati.
I livelli sierici della proteina correlata all’ormone paratiroideo (PTHrP) sono inversamente correlati con la risposta al pamidronato. Le specialità medicinali che inibiscono il riassorbimento tubulare di calcio o la secrezione di PTHrP possono essere d’aiuto nei pazienti che non rispondono al pamidronato.
L’ipercalcemia può portare ad una deplezione di volume del liquido extracellulare e ad una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG). Controllando l’ipercalcemia, il disodio pamidronato migliora la VFG ed abbassa gli elevati livelli di creatinina sierica nella maggior parte dei pazienti.
Se usato in aggiunta alla terapia antineoplastica sistemica, il pamidronato riduce le complicanze scheletriche di fratture non vertebrali, radioterapia/interventi chirurgici per complicanze ossee ed aumenta il tempo che trascorre fino al primo evento scheletrico.
Il pamidronato può ridurre inoltre il dolore osseo nel 50% circa delle donne con carcinoma della mammella in fase avanzata e metastasi ossee clinicamente evidenti. Nelle donne con scan osseo anormale, ma radiografie dirette normali il dolore deve costituire la guida primaria al trattamento.
È stato dimostrato che il pamidronato riduce il dolore, diminuisce il numero di fratture patologiche e la necessità di radioterapia, corregge l’ipercalcemia e migliora la qualità della vita dei pazienti con mieloma multiplo avanzato.
Una meta-analisi dei bifosfonati in più di 1100 pazienti con mieloma multiplo ha dimostrato che l’NNT (numero di pazienti da trattare) per impedire una frattura vertebrale era 10 e l’NNT per impedire che un paziente provasse dolore era 11, dove gli effetti migliori si osservavano con il pamidronato ed il clodronato.
Amidrox: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Amidrox, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Amidrox
Caratteristiche generali:
Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati, e non si osserva la totale eliminazione del pamidronato dall’organismo nel periodo di durata degli studi sperimentali. I tessuti calcificati sono pertanto considerati come sede di apparente eliminazione.
Assorbimento:
Il disodio pamidronato viene somministrato per infusione endovenosa. Per definizione, l’assorbimento è completo al termine dell’infusione.
Distribuzione:
Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato si alzano rapidamente dopo l’inizio di un’infusione e rapidamente calano quando l’infusione viene interrotta. L’emivita apparente di distribuzione nel plasma è di 0,8 ore circa. Le concentrazioni apparenti allo steady-state vengono pertanto raggiunte con infusioni della durata di più di 2-3 ore circa. Le concentrazioni plasmatiche di picco di pamidronato, pari a circa 10 nmol/ml, vengono raggiunte dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrati in 1 ora.
Una percentuale simile della dose (50% circa) viene trattenuta nell’organismo dopo la somministrazione di diverse dosi (30-90 mg) di disodio pamidronato indipendentemente dal tempo di infusione (4 o 24 ore). Pertanto l’accumulo di pamidronato nelle ossa non è limitato dalla capacità e dipende esclusivamente dalla dose cumulativa totale somministrata. La percentuale di pamidronato in circolo legato alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (meno del 50%) ed aumenta quando le concentrazioni di calcio sono patologicamente elevate.
Eliminazione:
Il pamidronato non sembra venire eliminato attraverso biotrasformazione. Dopo un’infusione endovenosa, circa il 20-55 % della dose viene recuperato nell’urina entro 72 ore come pamidronato immodificato. Nel periodo di durata degli studi sperimentali la restante frazione della dose viene trattenuta nell’organismo. Dall’eliminazione urinaria di pamidronato si possono osservare due fasi di decadimento con emivite apparenti di circa 1,6 e 27 ore. La clearance plasmatica totale e renale riferite erano di 88-254 ml/min e 38-60 ml/min, rispettivamente. La clearance plasmatica apparente è di circa 180 ml/min. La clearance renale apparente è di circa 54 ml/min, e la clearance renale tende ad essere in correlazione con la clearance della creatinina.
Caratteristiche dei pazienti:
La clearance epatica e quella metabolica del pamidronato sono insignificanti. Non si prevede pertanto che la compromissione della funzionalità epatica influenzi la farmacocinetica del disodio pamidronato, anche se non possono essere date raccomandazioni specifiche per questa popolazione di pazienti, dal momento che non esistono dati clinici disponibili relativi a pazienti con grave compromissione epatica. Amidrox 3 mg/ml mostra uno scarso potenziale per interazioni fra farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico (vedere precedente paragrafo 5.2).
Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti affetti da cancro non ha mostrato differenze nell’AUC plasmatica del pamidronato fra pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), l’AUC del pamidronato era circa 3 volte superiore a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 90 ml/min).
Amidrox: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Amidrox agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Amidrox è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Amidrox: dati sulla sicurezza
La tossicità del pamidronato è caratterizzata da effetti (citotossici) diretti su organi con un’abbondante irrorazione sanguigna, in particolare i reni in seguito a esposizione endovenosa. Il composto non è mutageno e non sembra avere potenziale carcinogenico.
Studi su ratti e conigli hanno dimostrato che il disodio pamidronato produce tossicità materna ed effetti embrio/fetali quando somministrato a dosi da 0.6 a 8.3 volte più alte rispetto a quelle raccomandate per l’uomo per una singola infusione endovenosa. Gli effetti includono parto protratto che porta a distocia e ossa lunghe accorciate nel feto. Studi su animali dimostrano che l’assorbimento dei bifosfonati è maggiore nelle ossa del feto rispetto che nelle ossa materne.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Amidrox: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Amidrox
Amidrox: interazioni
Il disodio pamidronato è stato somministrato contemporaneamente a farmaci antitumorali comunemente utilizzati senza significative interazioni.
Amidrox 3 mg/ml non si deve usare contemporaneamente ad altri bifosfonati (vedere anche paragrafo 4.4).
L’uso contemporaneo di altri bifosfonati, altri agenti anti-ipercalcemici e calcitonina può portare ad ipocalcemia con sintomi clinici associati (parestesia, tetania, ipotensione).
Nei pazienti con grave ipercalcemia, il disodio pamidronato è stato associato con successo sia alla calcitonina che alla mitramicina per accelerare e potenziare l’effetto ipocalcemico.
Si raccomanda di usare cautela quando si utilizza il disodio pamidronato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici.
Amidrox: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Amidrox: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il disodio pamidronato ha un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Si devono avvertire i pazienti che in casi rari si possono verificare sonnolenza e/o capogiro dopo un’infusione di disodio pamidronato: in tal caso essi non devono guidare veicoli, utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi né impegnarsi in altre attività che possono risultare pericolose a causa di una diminuzione dello stato di allerta.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco