Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film (Estradiolo Emiidrato + Drospirenone): sicurezza e modo d’azione
Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film (Estradiolo Emiidrato + Drospirenone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in postmenopausa, qualora sia trascorso oltre 1 anno dalla menopausa.
Prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
(Vedere anche paragrafo 4.4).
L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata.
Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: associazioni fisse estro-progestiniche; codice ATC G03FA17. Estradiolo
Angeliq contiene il 17ß-estradiolo sintetico, che è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Esso compensa la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.
Drospirenone
Il drospirenone è un progestinico sintetico.
Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, gli estrogeni da soli incrementano il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio. L’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio di iperplasia endometriale estrogeno-indotta nelle donne non isterectomizzate.
Il drospirenone esplica un’attività antagonista nei confronti dell’aldosterone. Quindi è possibile osservare un aumento dell’escrezione di sodio e acqua e una diminuzione dell’escrezione di potassio. Studi condotti su animali, il drospirenone non ha mostrato alcuna attività estrogenica, glucocorticoide o antiglucocorticoide.
Informazioni sugli studi clinici
Attenuazione della sintomatologia da deficit di estrogeni e profili di sanguinamento.
L’attenuazione della sintomatologia menopausale è stata ottenuta durante le prime settimane di trattamento.
Nel 73% delle donne è stata osservata amenorrea fra il 10° e il 12° mese di trattamento.
Nel 59% delle donne sono comparse emorragie da rottura e/o piccole perdite intramestruali (spotting) durante i primi tre mesi di trattamento, mentre nel 27% delle donne queste sono comparse fra il 10° e il 12° mese di trattamento.
Prevenzione dell’osteoporosi
Il deficit di estrogeni della menopausa è associato ad un aumento del turnover osseo e alla perdita di massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace finché dura il trattamento. Dopo la sospensione della TOS la perdita di massa ossea ha un andamento simile a quello delle pazienti non trattate.
I risultati dello studio WHI e di meta-analisi di studi clinici mostrano che l’uso di TOS, da sola o in associazione con un progestinico, prescritta a pazienti prevalentemente sane, riduce il rischio di fratture dell’anca, delle vertebre e di altre fratture osteoporotiche. La TOS può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, ma le prove a favore di questa ipotesi sono limitate.
Dopo 2 anni di trattamento con Angeliq, l’incremento della densità minerale ossea dell’anca (BMD) è stato del 3,96±3,15% (media±SD) nelle pazienti osteopeniche e del 2,78±1,89% (media±SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne che hanno mantenuto o migliorato la densità minerale ossea (BMD) nella zona dell’anca durante il trattamento è stata del 94,4% nelle pazienti osteopeniche e del 96,4% nelle pazienti non osteopeniche.
Angeliq si è inoltre rivelato efficace sulla BMD della colonna lombare. L’incremento dopo 2 anni era del 5,61±3,34% (media±SD) nelle pazienti osteopeniche e del 4,92±3,02% (media±SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne osteopeniche che hanno mantenuto o migliorato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 100%, contro il 96,4% nelle donne non osteopeniche.
Attività antimineralcorticoide
Il drospirenone ha proprietà antagoniste dell’aldosterone che possono risultare in una diminuzione della pressione sanguigna nelle donne ipertese. In uno studio in doppio cieco controllato verso placebo, nelle donne ipertese in post-menopausa trattate con Angeliq (n=123) per 8 settimane si è osservata una diminuzione significativa dei valori della pressione sistolico/diastolica (misurazione “in office” verso basale -12/-9 mmHg, corretto per l’effetto placebo -3/-4 mmHg; misurazione ambulatoriale nelle 24 ore verso basale -5/-3 mmHg, corretto per l’effetto placebo -3/-2 mmHg).
Angeliq non deve essere usato per trattare l’ipertensione. Le donne con ipertensione devono essere trattate in accordo alle linee guida sull’ipertensione.
Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film
Drospirenone
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene assorbito rapidamente e completamente. Con una singola somministrazione, livelli sierici di picco pari a circa 21,9 ng/ml vengono raggiunti circa 1 ora dopo l’assunzione. In seguito a somministrazione ripetuta, dopo circa 10 giorni si raggiunge una concentrazione massima allo stato stazionario pari a 35,9 ng/ml. La biodisponibilità assoluta è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea assunzione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale, i livelli sierici di drospirenone diminuiscono in due fasi caratterizzate da un’emivita terminale media di circa 35-39 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Soltanto il 3- 5% della concentrazione sierica totale del farmaco è presente sotto forma di steroide libero. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è pari a 3,7-4,2 l/kg.
Biotrasformazione
Eliminazione
La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,2-1,5 ml/min/kg, con una variabilità interindividuale di circa il 25%. Il drospirenone viene eliminato solo in tracce nella forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con le urine con un rapporto di escrezione di circa 1,2-1,4. L’emivita di eliminazione dei metaboliti con le urine e con le feci è di circa 40 ore.
Condizioni allo stato stazionario e linearità
Dopo somministrazione orale giornaliera di Angeliq, le concentrazioni di drospirenone raggiungono lo stato stazionario (steady-state) in circa 10 giorni. I livelli sierici di drospirenone hanno mostrato un accumulo di un fattore di circa 2-3 in conseguenza del rapporto fra l’emivita terminale e l’intervallo tra le somministrazioni. Allo stato stazionario , i livelli medi di drospirenone nel siero fluttuano tra 14 e 36 ng/ml dopo la somministrazione di Angeliq. La farmacocinetica del drospirenone è proporzionale alla dose in un intervallo di dosi compreso fra 1 e 4 mg.
Estradiolo
Assorbimento
Dopo somministrazione orale l’estradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Durante l’assorbimento ed il primo passaggio attraverso il fegato, l’estradiolo viene in gran parte metabolizzato, cosicché la biodisponibilità assoluta dell’estrogeno dopo somministrazione orale si riduce a circa il 5% della dose. Concentrazioni massime pari a circa 22 pg/ml sono state raggiunte 6-8 ore dopo una singola somministrazione orale di Angeliq. L’assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità dell’estradiolo rispetto a quanto osservato per l’assunzione del medicinale a stomaco vuoto.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale di Angeliq si osserva solo una graduale variazione dei livelli sierici dell’estradiolo durante un intervallo di somministrazione di 24 ore. A causa dell’ampio pool di glucuronidi e di solfati dell’estrogeno in circolo da una parte e del ricircolo enteroepatico dall’altra, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito che dipende da tutti questi processi ed è compreso in un intervallo di 13-20 ore dopo somministrazione orale.
L’estradiolo si lega in maniera aspecifica all’albumina sierica e in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Soltanto una aliquota pari circa all’1-2% dell’estradiolo circolante è presente sotto forma di steroide libero, il 40-45% è legato alla SHBG. Il volume apparente di distribuzione dell’estradiolo dopo una singola somministrazione endovenosa è di circa 1 l/kg.
Biotrasformazione
L’estradiolo viene metabolizzato rapidamente e, oltre all’estrone ed all’estrone solfato, si formano numerosi altri metaboliti e composti coniugati. L’estrone e l’estriolo sono noti quali metaboliti farmacologicamente attivi dell’estradiolo; solo l’estrone si trova nel plasma in concentrazioni rilevanti. L’estrone raggiunge livelli sierici circa 6 volte superiori a quelli dell’estradiolo. I livelli sierici dei composti coniugati dell’estrone sono circa 26 volte superiori alle corrispondenti concentrazioni di estrone libero.
Eliminazione
La clearance metabolica è risultata essere di circa 30 ml/min/kg. I metaboliti dell’estradiolo vengono eliminati attraverso le urine e la bile con un’emivita di circa 1 giorno.
Condizioni allo stato stazionario e linearità
Dopo somministrazione orale giornaliera di Angeliq, le concentrazioni di estradiolo raggiungono lo stato stazionario dopo circa cinque giorni. I livelli sierici dell’estradiolo aumentano di circa 2 volte. L’estradiolo somministrato per via orale induce la formazione di SHBG. Questo ne influenza la distribuzione relativamente alle proteine sieriche, provocando un aumento della frazione legata alla SHBG ed una diminuzione della frazione legata all’albumina e di quella non legata, evidenziando quindi una farmacocinetica non lineare dell’estradiolo dopo somministrazione orale di Angeliq. Con un intervallo di somministrazione di 24 ore, i livelli sierici medi dell’estradiolo allo stato stazionario (steady-state) fluttuano nell’intervallo di 20-43 pg/ml dopo somministrazione di Angeliq. La farmacocinetica dell’estradiolo è proporzionale alla dose, a dosi di 1 e 2 mg.
Categorie particolari di pazienti
Compromissione della funzione epatica
La farmacocinetica di una singola dose orale di 3 mg di drospirenone (DRSP) in associazione con 1 mg di estradiolo (E2) è stata valutata in 10 donne con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh B) e in 10 donne sane appaiate per età, peso e abitudine al fumo. Il profilo medio della concentrazione sierica di DRSP in funzione del tempo è risultato paragonabile nei due gruppi di donne durante le fasi di
assorbimento/distribuzione con valori simili di Cmax e tmax, suggerendo che la velocità di assorbimento non è influenzata dalla compromissione della funzionalità epatica. L’emivita terminale media era di circa 1,8 volte maggiore e, nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica, è stata osservata una diminuzione del 50% circa nella clearance orale apparente (CL/f), rispetto a quelle con funzione epatica normale.
Compromissione della funzione renale
Gli effetti dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica del DRSP (3 mg al giorno per 14 giorni) sono stati studiati in donne con funzionalità renale normale e con compromissione della funzionalità renale lieve e moderata. Allo stato stazionario durante il trattamento con DRSP, i livelli sierici di DRSP nel gruppo con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono risultati paragonabili a quelli del gruppo con funzionalità renale normale (CLcr, >80 ml/min). I livelli sierici di DRSP erano mediamente del 37% superiori nel gruppo con compromissione della funzione renale moderata (clearance della creatinina CLcr, 30-50 ml/min), in confronto a quelli del gruppo con funzione renale normale. L’analisi della regressione lineare dei valori dell’AUC (0-24 ore) del DRSP in relazione alla clearance della creatinina ha rivelato un incremento del 3,5% con una riduzione di 10 ml/min della clearance della creatinina. Non si ritiene che questo leggero aumento sia di rilevanza clinica.
Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Gli studi con estradiolo e drospirenone condotti nell’animale hanno evidenziato gli effetti estrogenici e progestinici attesi. Non ci sono dati preclinici di rilievo per il prescrittore oltre a quelli già inclusi in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film
Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film: interazioni
Nota: le informazioni riguardanti l’uso di medicinali concomitanti devono essere consultatate per identificare delle potenziali interazioni.
Effetti di altri medicinali su Angeliq
Sostanze che aumentano la clearance degli ormoni sessuali (efficacia ridotta per induzione enzimatica):
Dal punto di vista clinico, l’aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può provocare una diminuzione del loro effetto e cambiamenti del profilo di sanguinamento uterino.
L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia l’induzione enzimatica può durare per circa 4 settimane.
Sostanze con effetti variabili sulla clearance degli ormoni sessuali
Quando co-somministrati con gli ormoni sessuali, molte combinazioni di inibitori delle proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, incluse combinazioni con gli inibitori HCV possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.
Perciò, devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione dei medicinali per HIV/HCV assunti in concomitanza per identificare potenziali interazioni e qualsiasi possibile raccomandazione correlata.
Sostanze che diminuiscono la clearance degli ormoni sessuali (inibitori enzimatici)
Effetti di Angeliq su altri medicinali
É improbabile che l’uso concomitante di Angeliq con i FANS o con gli ACE-inibitori/antagonisti del recettore dell’angiotensina II aumenti il potassio sierico. Tuttavia, l’uso concomitante di questi tre tipi di farmaci insieme può causare un modesto aumento del potassio sierico, più pronunciato nelle donne diabetiche.
Nelle donne ipertese che assumono Angeliq e farmaci antiipertensivi si può verificare un’ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).
Altre forme di interazione
Esami di laboratorio
L’uso di steroidi sessuali può influenzare alcuni valori di laboratorio, inclusi i parametri biochimici relativi alla funzione epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (trasportatrici), come la globulina che lega i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. I cambiamenti rimangono generalmente nei normali intervalli di laboratorio. Il drospirenone causa un aumento nell’attività della renina plasmatica e dell’aldosterone plasmatico indotto dalla sua moderata attività antimineralcorticoide.
Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Angeliq 1 mg/2 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Angeliq non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco