Axelta 25 mg compresse rivestite (Exemestane): sicurezza e modo d’azione
Axelta 25 mg compresse rivestite (Exemestane) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
GN2-EXE-2010 è indicato nel trattamento adiuvante delle donne in post-menopausa con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni.
GN2-EXE-2010 è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia è progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica.
L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.
Axelta 25 mg compresse rivestite: come funziona?
Ma come funziona Axelta 25 mg compresse rivestite? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Axelta 25 mg compresse rivestite
Gruppo farmacoterapeutico: antagonisti di ormone e agenti connessi, inibitori di enzimi. ATC: L02BG06
Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’ inibizione dell’aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa, Exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose di 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg.
Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l’attività aromatasica corporea è ridotta del 98%.
Exemestane non possiede alcuna proprietà progestinica o estrogenica. È stata osservata una leggera attività androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, Exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’ aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando così la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi.
Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto è atteso vista la classe farmacologica d’appartenenza ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.
Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale
Nel corso di un studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, le pazienti libere dalla malattia a seguito di una terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate in un successivo trattamento di 3-2 anni con Exemestane (25 mg/die) o tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni.
Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con Exemestane dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio Exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0.76; p=0.00015). L’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) è risultato evidente a prescindere dal coinvolgimento linfonodale o da una precedente chemioterapia.
Inoltre, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio 0.57, p=0.04158).
Nella popolazione totale dello studio, è stata osservata una tendenza a migliorare la sopravvivenzaglobale con exemestane (222 decessi) rispetto al tamoxifene (262 decessi), con un hazard ratio 0.85 (log-rank test: p = 0.07362), rappresentando una riduzione del 15% di rischio di decesso a favore di exemestane. Una riduzione del 23% di rischio di decesso statisticamente significativa (hazard ratio per la sopravivvenza globale 0.77; Wald test del chi quadro: p = 0.0069) è stata osservata con exemestane rispetto al tamoxifene con correzione per fattori prognostici predeterminati (cioè stato ER, stado nodale, ulteriore chemioterapia, uso di HRT e di bifosfonati).
I risultati principali di efficacia in tutte le pazienti (popolazione âE.£intention to treatâE.?) e nelle pazienti con recettori positivi sono riassunti nella tabella sottostante:
| Endpoint – Popolazione | Exemestane – Eventi/N (%) | Tamoxifene – Eventi/N (%) | Hazard Ratio (95% CI) | Valore di p2 |
| Sopravvivenza libera da malattiaa | ||||
| Tutte le pazienti | 354/2352 (15.1%) | 453/2372 (19.1%) | 0.76 (0.67-0.88) | 0.00015 |
| Pazienti ER+ | 289/2023 (14.3%) | 370/2021 (18.3%) | 0.75 (0.65-0.88) | 0.00030 |
| Carcinoma mammario controlaterale | ||||
| Tutte le pazienti | 20/2352 (0.9%) | 35/2372 (1.5%) | 0.57 (0.33-0.99) | 0.04158 |
| Pazienti ER+ | 18/2023 (0.9%) | 33/2021 (1.6%) | 0.54 (0.30-0.95) | 0.03048 |
| Sopravvivenza libera da carcinoma mammariob | ||||
| Tutte le pazienti | 289/2352 (12.3%) | 373/2372 (15.7%) | 0.76 (0.65-0.89) | 0.00041 |
| Pazienti ER+ | 232/2023 (11.5%) | 305/2021 (15.1%) | 0.73 (0.62-0.87) | 0.00038 |
| Sopravvivenza libera da metastasi a distanzac | ||||
| Tutte le pazienti | 248/2352 (10.5%) | 297/2372 (12.5%) | 0.83 (0.70-0.98) | 0.02621 |
| Pazienti ER+ | 194/2023 (9.6%) | 242/2021 (12.0%) | 0.78 (0.65-0.95) | 0.01123 |
| Sopravvivenza globaled | ||||
| Tutte le pazienti | 222/2352 (9.4%) | 262/2372 (11.0%) | 0.85 (0.71-1.02) | 0.07362 |
| Pazienti ER+ | 178/2023 (8.8%) | 211/2021 (10.4%) | 0.84 (0.68-1.02) | 0.07569 |
2 Test log-rank; Pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positivi;
a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa;
b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario;
c La sopravvivenza libera da metastasi a distanza è definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario;
d La sopravvivenza globale è definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa.
Nell’analisi supplementare di un sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, il hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale è stato 0.83 (log-rank test: p=0.04250), rappresentando una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 17% di rischio di decesso.
I risultati di un sottostudio sull’osso hanno dimostrato che nelle donne trattate con Exemestane dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene si osserva un moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo, a 30 mesi di trattamento, l’incidenza di fratture è stata maggiore nelle pazienti trattate con Exemestane rispetto al tamoxifene (4.5% e 3.3%, rispettivamente, p=0.038).
I risultati di un sottostudio sull’ endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione mediana dello spessore dell’endometrio del 33% nelle pazienti trattate con Exemestane e alcuna alterazione significativa nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ispessimento endometriale, rilevato all’inizio del trattamento, si è normalizzato (< 5 mm) nel 54% delle pazienti trattate con Exemestane.
Trattamento di carcinoma mammario in fase avanzata
In uno studio controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si è dimostrato come Exemestane somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa, la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.
Axelta 25 mg compresse rivestite: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Axelta 25 mg compresse rivestite, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Axelta 25 mg compresse rivestite
Assorbimento:
A seguito della somministrazione orale di GN2-EXE-2010 compresse, l’exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, è elevata. La biodisponibilità assoluta nell’uomo è sconosciuta, nonostante venga limitata da un ampio effetto di primo passaggio epatico. Un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione dell’exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20000 l. La cinetica è lineare e l’emivita terminale di eliminazione è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. L’exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti.
Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalità inattese.
Metabolismo ed escrezione:
I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell’inibire l’aromatasi.
La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l’1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane C14-marcato venivano eliminati entro una settimana.
Particolari popolazioni di pazienti
Età:
Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di GN2-EXE-2010 e l’età dei soggetti.
In pazienti con grave compromissione renale (CLcr < 30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane è stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.
In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.
Insufficienza epatica:
In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l’esposizione dell’exemestane è 2-3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani.
In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.
Axelta 25 mg compresse rivestite: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Axelta 25 mg compresse rivestite agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Axelta 25 mg compresse rivestite è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Axelta 25 mg compresse rivestite: dati sulla sicurezza
Studi tossicologici: I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all’attività farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico.
Mutagenicità: L’exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro l’exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non è stato clastogenico in due studi in vivo.
Tossicologia sulla riproduzione: Exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dose di 25 mg/die. Non c’è stata evidenza di teratogenicità.
Carcinogenicità:
In uno studio di carcinogenicità a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si è concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, è stato osservato un aumento dell’incidenza di neoplasmi epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato è considerato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. È stato inoltre notato un aumento dell’incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento è considerato specie- e sesso-specifico e si è presentato a una dose che rappresenta una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell’uomo. Nessuno degli effetti osservati è considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Axelta 25 mg compresse rivestite: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Axelta 25 mg compresse rivestite
Axelta 25 mg compresse rivestite: interazioni
GN2-EXE-2010 non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poichè questi annullerebbero la sua azione farmacologica.
Axelta 25 mg compresse rivestite: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Axelta 25 mg compresse rivestite: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
A seguito dell’uso del farmaco, sono stati riportati casi di sonnolenza, torpore, astenia e vertigini. I pazienti devono essere informati che se insorgono tali effetti, le loro capacità fisiche e/o mentali necessarie per la guida di autoveicoli o l’impiego di macchinari possono essere alterate.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco