Azzalure (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A): sicurezza e modo d’azione
Azzalure (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Azzalure è indicato per il miglioramento temporaneo dell’aspetto di:
rughe d’espressione glabellari (rughe verticali tra le sopracciglia) osservabili al massimo corrugamento della fronte e/o
rughe cantali laterali (zampe di gallina) osservabili al massimo sorriso
di grado da moderato a severo, in soggetti adulti d’età inferiore a 65 anni, quando la severità di tali rughe ha un importante impatto psicologico per il paziente.
Azzalure: come funziona?
Ma come funziona Azzalure? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Azzalure
Categoria farmacoterapeutica: Altri miorilassanti ad azione periferica Codice ATC: M03AX01
L’effetto farmacodinamico principale della tossina botulinica di Clostridium botulinum tipo A è dovuto ad una denervazione chimica del muscolo trattato che determina una quantificabile diminuzione del potenziale d’azione muscolare, causando una riduzione localizzata o una paralisi dell’attività muscolare.
La tossina botulinica di tipo A è un rilassante muscolare che indebolisce temporaneamente l’attività dei muscoli. Dopo l’iniezione, la tossina botulinica di tipo A agisce bloccando il trasporto del neurotrasmettitore acetilcolina attraverso la giunzione neuromuscolare, situata tra l’estremità del nervo e la fibra muscolare. La modalità di azione della tossina botulinica di tipo A prevede quattro fasi principali, ognuna delle quali deve funzionare correttamente affinché l’attività si verifichi. L’azione della tossina causa il blocco della contrazione muscolare dei muscoli bersaglio. L’effetto dura per periodi prolungati fino a quando la giunzione neuromuscolare recupera la sua funzionalità e l’attività muscolare viene ripristinata.
Dati clinici
Nel corso dello sviluppo clinico di Azzalure, hanno partecipato ai diversi studi clinici più di 4500 pazienti e approssimativamente 3800 pazienti sono stati esposti all’uso di Azzalure.
Rughe glabellari
Negli studi clinici, 2032 pazienti con rughe glabellari di grado moderato-severo sono stati trattati con il dosaggio raccomandato di 50 Unità Speywood. Di questi, 305 sono stati trattati con 50U durante due studi registrativi in doppio-cieco e controllati verso placebo di fase III e 1200 sono stati trattati con 50U in uno studio a lungo termine di fase III, in aperto e con somministrazioni ripetute. I rimanenti pazienti sono stati trattati in studi di supporto e con somministrazione di dosaggi diversi.
Il tempo mediano per la comparsa della risposta è stato di 2-3 giorni dopo il trattamento, con un effetto massimo osservato al trentesimo giorno. In entrambi gli studi registrativi controllati verso placebo, di fase III, le iniezioni di Azzalure hanno ridotto in misura significativa la severità delle rughe glabellari per un periodo fino a 4 mesi. In uno dei due studi, l’effetto rimaneva ancora significativo dopo 5 mesi.
Trenta giorni dopo l’iniezione del prodotto, la valutazione degli sperimentatori ha mostrato che il 90% (273/305) dei pazienti aveva risposto al trattamento (non presentava rughe glabellari, o ne presentava di grado lieve alla massima contrazione dei muscoli frontali), rispetto al 3% (4/153) dei pazienti trattati con placebo. Cinque mesi dopo l’iniezione, il 17% (32/190) dei pazienti trattati con Azzalure erano ancora responder al trattamento rispetto all’1% (1/92) dei pazienti trattati con placebo nello studio in oggetto. La valutazione degli stessi pazienti, alla massima contrazione della fronte dopo trenta giorni ha dato un indice di risposta pari all’82% (251/305) per quelli trattati con Azzalure e del 6% (9/153) per quelli trattati con placebo. La percentuale dei pazienti che ha riportato un miglioramento di due punti a giudizio dello sperimentatore, alla massima contrazione della fronte, nello studio registrativo di Fase III che includeva tale valutazione, era pari al 77% (79/103).
Un sottogruppo di 177 pazienti prima del trattamento presentava a riposo rughe glabellari di grado moderato o severo. Una valutazione di questi soggetti da parte degli sperimentatori, trenta giorni dopo il trattamento, ha dimostrato che il 71% (125/177) dei pazienti trattati con Azzalure era considerato responder, contro il 10% (8/78) dei pazienti trattati con placebo.
Lo studio a lungo termine, in aperto e con somministrazioni ripetute ha dimostrato che il tempo mediano di 3 giorni per la comparsa della risposta è stato mantenuto per tutti i cicli terapeutici. Il tasso di risposta alla massima contrazione della fronte, determinato dallo sperimentatore al giorno 30, è stato mantenuto nei cicli successivi (compreso nell’intervallo tra 80% e 91% nel corso dei 5 cicli). Il tasso di risposta osservato a riposo per i cicli di somministrazioni ripetute era compatibile con quanto osservato negli studi dopo somministrazione di una dose singola, con una percentuale dal 56% al 74% di pazienti trattati con Azzalure valutati responder a giudizio dello sperimentatore trenta giorni dopo il trattamento.
Rughe cantali laterali
Negli studi clinici, 308 pazienti con rughe cantali laterali da moderate a gravi osservabili al massimo sorriso, sono stati trattati con la dose raccomandata di 30 unità Speywood per lato in studi in doppio cieco. Di questi, 252 sono stati trattati in uno studio di fase III in doppio cieco controllato con placebo e 56 pazienti sono stati trattati in uno studio di fase II in doppio cieco di determinazione della dose.
Nello studio di fase III, le iniezioni di Azzalure hanno ridotto significativamente la severità delle rughe cantali laterali rispetto al placebo (p?0.001) a 4, 8 e 12 settimane (valutata al massimo sorriso dagli sperimentatori). La valutazione della soddisfazione dei soggetti per l’aspetto delle rughe cantali laterali, ha evidenziato una differenza statisticamente significativa tra Azzalure e placebo (p?0.010) a favore di Azzalure a 4, 8 12 e 16 settimane.
L’endpoint primario di efficacia era a 4 settimane dopo l’iniezione: la valutazione degli sperimentatori ha mostrato che il 47,2% (119/252) dei pazienti aveva risposto al trattamento (nessuna o lievi rughe cantali laterali al massimo sorriso), rispetto al 7,2% (6 /83) dei pazienti trattati con placebo.
In un’analisi post-hoc, allo stesso punto temporale, 4 settimane dopo l’iniezione, il 75% (189/252) dei pazienti trattati con Azzalure ha avuto almeno 1 grado di miglioramento al massimo sorriso, contro solo il 19% (16/83) di soggetti trattati con placebo.
Un totale di 315 soggetti è entrato nella fase di estensione in aperto dello studio di fase III in cui potevano essere trattati in concomitanza per le rughe cantali laterali e le rughe glabellari.
I pazienti trattati con Azzalure nelle fasi in doppio cieco e in aperto dello studio di fase III hanno ricevuto una mediana di 3 trattamenti per le rughe cantali laterali. L’intervallo mediano tra le iniezioni per le rughe cantali laterali, che è stato in gran parte determinato dal disegno
del protocollo, variava da 85 a 108 giorni. I risultati hanno mostrato che l’efficacia è mantenuta con trattamenti ripetuti nel periodo di un anno.
I livelli di soddisfazione del paziente alle settimane 4, 16 e 52 mostrano dopo il primo trattamento con Azzalure che 165/252 soggetti (65,5%) erano o molto soddisfatti o soddisfatti per l’aspetto delle rughe cantali laterali (LCL).
Alla settimana 16, 4 settimane dopo un secondo trattamento con Azzalure per quei pazienti randomizzati al gruppo Azzalure nella parte A o, dopo il primo trattamento per quelli randomizzati al gruppo placebo, la proporzione di quelli che erano molto soddisfatti o soddisfatti era di 233/262 (89,0%). Alla settimana 52 quando i soggetti avevano potuto ricevere fino a cinque cicli di trattamento con Azzalure con l’ultima somministrazione alla settimana 48, la proporzione di soggetti molto soddisfatti o soddisfatti era 255/288 (84,7%).
Nessun paziente è risultato positivo per la presenza di anticorpi neutralizzanti la tossina dopo aver ricevuto trattamenti ripetuti con Azzalure per oltre un anno.
Azzalure: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Azzalure, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Azzalure
Non è prevedibile che, dopo iniezione intramuscolare nel dosaggio raccomandato, Azzalure sia presente nel sangue periferico in quantità dosabile. Pertanto, non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con Azzalure.
Azzalure: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Azzalure agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Azzalure è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Azzalure: dati sulla sicurezza
In studi sulla funzione riproduttiva effettuati nel ratto e nel coniglio, è stata osservata una severa tossicità materna associata a perdite dell’impianto dopo somministrazione di dosaggi elevati. Con dosi pari a 60 – 100 volte la dose raccomandata per l’uso umano (50U) somministrate a conigli e ratti rispettivamente non è stata osservata alcuna tossicità per l’embrione o per il feto. Non è stato osservato alcun effetto teratogeno in queste specie. Nei ratti, la fertilità è risultata diminuita sia nei maschi che nelle femmine per un minore tasso di accoppiamento conseguente alla paralisi muscolare dopo la somministrazione di dosi elevate.
In uno studio di tossicità cronica effettuato nel ratto, non è emersa alcuna indicazione di tossicità sistemica con dosi pari a 75 volte la dose raccomandata per l’uso umano (50U) ripartite in parti uguali tra i due muscoli glutei.
Studi di tossicità acuta, tossicità cronica e tollerabilità locale nel sito di somministrazione non hanno evidenziato alcun effetto avverso insolito né a livello locale né a livello sistemico dopo somministrazione di dosi clinicamente rilevanti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Azzalure: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Azzalure
Azzalure: interazioni
Il trattamento concomitante con Azzalure ed aminoglicosidi o altri farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es. gli agenti curaro-simili) deve essere effettuato con cautela, poiché l’effetto della tossina botulinica tipo A ne può risultare potenziato.
Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono state segnalate altre interazioni di rilevanza clinica.
Azzalure: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Azzalure: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Azzalure ha un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Esiste la possibilità di debolezza muscolare localizzata o di disturbi della vista associati all’uso di questo medicinale, che possono pregiudicare temporaneamente la capacità di guidare o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco