Bridion 100 mg/ml (Sugammadex): sicurezza e modo d’azione
Bridion 100 mg/ml (Sugammadex) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Antagonismo del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio negli adulti.
Per la popolazione pediatrica: sugammadex è raccomandato solo per l’antagonismo di routine del blocco indotto da rocuronio in bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 17 anni.
Bridion 100 mg/ml: come funziona?
Ma come funziona Bridion 100 mg/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Bridion 100 mg/ml
Categoria farmacoterapeutica: tutti gli altri prodotti terapeutici, antidoti, codice ATC: V03AB35 Meccanismo d’azione:
Sugammadex, una ciclodestrina gamma-modificata, è un agente legante in modo selettivo i
miorilassanti. Genera un complesso con gli agenti di blocco neuromuscolare rocuronio o vecuronio nel plasma e riduce di conseguenza la quantità di agente di blocco neuromuscolare in grado di legarsi ai recettori nicotinici presenti sulla giunzione neuromuscolare. Ciò determina un antagonismo del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio.
Effetti farmacodinamici:
Sugammadex è stato somministrato nell’intervallo di dose di 0,5-16 mg/kg di peso corporeo nell’ambito di studi dose-risposta sul blocco indotto da rocuronio (0,6 – 0,9 – 1,0 e 1,2 mg/kg di peso corporeo di bromuro di rocuronio con e senza dosi di mantenimento) e sul blocco indotto da vecuronio (0,1 mg/kg di peso corporeo di bromuro di vecuronio con o senza dosi di mantenimento) in diversi momenti del blocco e in blocchi di diverse intensità. In questi studi è emersa una chiara relazione
dose-risposta.
Efficacia e sicurezza cliniche:
Sugammadex può essere somministrato in diversi momenti dopo la somministrazione di bromuro di rocuronio o vecuronio:
Antagonismo di routine – blocco neuromuscolare profondo:
In uno studio pivotal, i pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a ricevere rocuronio o vecuronio. Dopo l’ultima dose di rocuronio o vecuronio, a una PTC di 1-2, sono stati somministrati 4 mg/kg di peso corporeo di sugammadex o 70 mcg/kg di peso corporeo di neostigmina in ordine casuale. Il tempo dall’inizio della somministrazione di sugammadex o neostigmina al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 è stato il seguente:
Tempo (minuti) tra la somministrazione di sugammadex o neostigmina in corso di blocco neuromuscolare profondo (PTC: 1-2) indotto da rocuronio o vecuronio e il ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1
| Agente di blocco neuromuscolare | Regime di trattamento | |
|---|---|---|
|
Sugammadex (4 mg/kg di peso corporeo) |
Neostigmina (70 mcg/kg di peso corporeo) |
|
| Rocuronio | ||
| N | 37 | 37 |
| Mediana (minuti) | 2,7 | 49,0 |
| Range | 1,2-16,1 | 13,3-145,7 |
| Vecuronio | ||
| N | 47 | 36 |
| Mediana (minuti) | 3,3 | 49,9 |
| Range | 1,4-68,4 | 46,0-312,7 |
Antagonismo di routine- blocco neuromuscolare moderato:
In un altro studio pivotal, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere rocuronio o vecuronio. Dopo l’ultima dose di rocuronio o vecuronio, alla ricomparsa di T2, sono stati somministrati in ordine casuale 2,0 mg/kg di peso corporeo di sugammadex o 50 mcg/kg di peso corporeo di neostigmina. Il tempo dall’inizio della somministrazione di sugammadex o neostigmina al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 è stato il seguente:
Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex o neostigmina alla ricomparsa di T2 dopo somministrazione di rocuronio o vecuronio fino al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1
| Agente di blocco neuromuscolare | Regime di trattamento | |
|---|---|---|
|
Sugammadex (2 mg/kg di peso corporeo) |
Neostigmina (50 mcg/kg di peso corporeo) |
|
| Rocuronio | ||
| N | 48 | 48 |
| Mediana (minuti) | 1,4 | 17,6 |
| Range | 0,9-5,4 | 3,7-106,9 |
| Vecuronio | ||
| N | 48 | 45 |
| Mediana (minuti) | 2,1 | 18,9 |
| Range | 1,2-64,2 | 2,9-76,2 |
L’antagonismo con sugammadex del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio è stata confrontata con l’antagonismo con neostigmina del blocco neuromuscolare indotto da cis-atracurio. Alla ricomparsa di T2 è stata somministrata una dose di sugammadex da 2 mg/kg di peso corporeo o una dose di neostigmina da 50 mcg/kg di peso corporeo. L’antagonismo con sugammadex del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio è stata più rapida rispetto all’antagonismo con neostigmina del blocco neuromuscolare indotto dal cis-atracurio:
Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex o neostigmina alla ricomparsa di T2 in seguito alla somministrazione di rocuronio o cis-atracurio fino al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1.
| Agente di blocco neuromuscolare | Regime di trattamento | |
|---|---|---|
|
Rocuronio e sugammadex (2 mg/kg di peso corporeo) |
Cisatracuro e neostigmina (50 mcg/kg di peso corporeo) |
|
| N | 34 | 39 |
| Mediana (minuti) | 1,9 | 7,2 |
| Range | 0,7-6,4 | 4,2-28,2 |
Antagonismo immediato:
Il tempo di recupero dal blocco neuromuscolare indotto da succinilcolina (1 mg/kg di peso corporeo) è stato confrontato con il tempo di recupero indotto da sugammadex dal blocco neuromuscolare indotto da rocuronio (1,2 mg/kg di peso corporeo).
Tempo (minuti) dalla somministrazione di rocuronio e sugammadex o succinilcolina fino al ripristino del 10% di T1
| Agente di blocco neuromuscolare | Regime di trattamento | |
|---|---|---|
|
Rocuronio e sugammadex (16 mg/kg di peso corporeo) |
Succinilcolina (1 mg/kg di peso corporeo) |
|
| N | 55 | 55 |
| Mediana (minuti) | 4,2 | 7,1 |
| Range | 3,5-7,7 | 3,7-10,5 |
In un’analisi di dati aggregati sono emersi i seguenti tempi di recupero associati alla somministrazione di 16 mg/kg di peso corporeo di sugammadex dopo 1,2 mg/kg di peso corporeo di bromuro di rocuronio:
Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex 3 minuti dopo il rocuronio al ripristino di un valore del rapporto T4/T1 pari a 0,9 – 0,8 o 0,7.
| T4/T1 a 0,9 | T4/T1 a 0,8 | T4/T1 a 0,7 | |
|---|---|---|---|
| N | 65 | 65 | 65 |
| Mediana (minuti) | 1,5 | 1,3 | 1,1 |
| Range | 0,5-14,3 | 0,5-6,2 | 0,5-3,3 |
Danno renale:
Due studi clinici in aperto hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza di sugammadex in pazienti chirurgici con e senza grave danno renale. In uno studio, sugammadex è stato somministrato dopo il blocco indotto da rocuronio a 1-2 PTC (4 mg/Kg; N=68); nell’altro studio, sugammadex è stato somministrato alla ricomparsa di T2 (2 mg/kg; N=30). Il recupero dal blocco è stato modestamente più lungo per i pazienti con grave danno renale rispetto ai pazienti senza danno renale. In questi studi, nessun blocco neuromuscolare residuo o ricomparsa del blocco neuromuscolare è stato riportato per i pazienti con grave danno renale.
Bridion 100 mg/ml: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Bridion 100 mg/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Bridion 100 mg/ml
I parametri farmacocinetici del sugammadex sono stati calcolati dalla somma totale delle concentrazioni di sugammadex legato e non legato sotto forma di complesso. Si assume che parametri farmacocinetici quali la clearance ed il volume di distribuzione siano gli stessi per il sugammadex legato e non legato sotto forma di complesso, in pazienti anestetizzati.
Distribuzione:
Il volume osservato allo stato stazionario della distribuzione di sugammadex è di circa 11-14 litri in pazienti adulti con funzione renale normale (basato su analisi farmacocinetica convenzionale, non- compartimentale). Come dimostrato in vitro utilizzando plasma umano maschile e sangue intero, né sugammadex né il complesso sugammadex-rocuronio si legano alle proteine plasmatiche o agli eritrociti. Sugammadex presenta una cinetica lineare nell’intervallo di dose 1-16 mg/kg di peso corporeo, se somministrato in bolo endovenoso.
Metabolismo:
Negli studi preclinici e clinici non sono stati rilevati metaboliti del sugammadex e l’unica via di eliminazione del prodotto inalterato osservata è stata quella renale.
Eliminazione:
In pazienti adulti anestetizzati con funzionalità renale normale, l’emivita di eliminazione (t1/2) di sugammadex è di circa 2 ore e la clearance plasmatica stimata è di circa 88 mL/min. Uno studio sull’equilibrio di massa ha dimostrato che più del 90% della dose è escreto nell’arco di 24 ore. Il 96% della dose è risultato escreto nelle urine, e il 95% di tale frazione era rappresentato da sugammadex in forma inalterata. L’escrezione mediante le feci o l’aria espirata è risultata inferiore allo 0,02% della dose. La somministrazione di sugammadex a volontari sani ha determinato una maggiore eliminazione renale del rocuronio legato.
Popolazioni speciali:
Danno renale ed età:
In uno studio di farmacocinetica che confrontava pazienti con grave danno renale con pazienti con funzionalità renale normale, i livelli di sugammadex nel plasma erano simili durante la prima ora successiva alla somministrazione della dose e successivamente i livelli diminuivano più velocemente nel gruppo di controllo. In pazienti con grave danno renale l’esposizione totale al sugammadex era prolungata con conseguenti livelli di esposizione 17 volte più alti. Basse concentrazioni di sugammadex sono rilevabili per almeno 48 ore dopo la somministrazione della dose in pazienti con insufficienza renale grave.
In un secondo studio di confronto tra soggetti con danno renale moderato o grave e soggetti con funzionalità renale normale, la clearance di sugammadex è diminuita progressivamente e il t1/2 si è
prolungato progressivamente con la riduzione della funzionalità renale. L’esposizione è stata rispettivamente 2 volte e 5 volte più alta nei soggetti con danno renale moderato e grave. Nei soggetti con insufficienza renale grave le concentrazioni di sugammadex non erano più rilevabili oltre i
7 giorni successivi alla somministrazione della dose.
| Caratteristiche dei pazienti selezionate | Parametri medi di PK previsti (CV%) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Caratteristiche demografiche | Funzionalità renale clearance della creatinina (mL/min) | Clearance (mL/min) |
Volume di distribuzione allo stato stazionario (L) |
Emivita di eliminazione (ore) | ||
| Adulto | Normale | 100 | 88 (22) | 12 | 2 (21) | |
| 40 anni | Compromessa | Lieve | 50 | 51 (22) | 13 | 4 (22) |
| 75 kg | Moderata | 30 | 31 (23) | 14 | 6 (23) | |
| Grave | 10 | 9 (22) | 14 | 19 (24) | ||
| Anziano | Normale | 80 | 75 (23) | 12 | 2 (21) | |
| 75 anni | Compromessa | Lieve | 50 | 51 (24) | 13 | 3 (22) |
| 75 kg | Moderata | 30 | 31 (23) | 14 | 6 (23) | |
| Grave | 10 | 9 (22) | 14 | 19 (23) | ||
| Adolescente | Normale | 95 | 77 (23) | 9 | 2 (22) | |
| 15 anni | Compromessa | Lieve | 48 | 44 (23) | 10 | 3 (22) |
| 56 kg | Moderata | 29 | 27 (22) | 10 | 5 (23) | |
| Grave | 10 | 8 (21) | 11 | 17 (23) | ||
| Bambino | Normale | 51 | 37 (22) | 4 | 2 (20) | |
| 7 anni | Compromessa | Lieve | 26 | 19 (22) | 4 | 3 (22) |
| 23 kg | Moderata | 15 | 11 (22) | 4 | 5 (22) | |
| Grave | 5 | 3 (22) | 5 | 20 (25) | ||
Di seguito è riportato un riassunto dei parametri farmacocinetici di sugammadex stratificati per età e funzionalità renale:
CV=coefficiente di variazione Sesso:
Non sono state osservate differenze nei due sessi.
In uno studio condotto su soggetti giapponesi e caucasici sani non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici. I limitati dati a disposizione non indicano differenze nei parametri farmacocinetici dei soggetti di pelle nera o degli afroamericani.
Peso corporeo:
L’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti adulti e anziani non ha messo in evidenza alcuna relazione clinicamente rilevante di clearance e volume di distribuzione con il peso corporeo.
Bridion 100 mg/ml: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Bridion 100 mg/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Bridion 100 mg/ml è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Bridion 100 mg/ml: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, potenziale genotossico e tossicità riproduttiva, tollerabilità locale o compatibilità con il sangue.
Nelle specie precliniche sugammadex viene eliminato rapidamente, sebbene siano stati osservati residui di sugammadex nel tessuto osseo e nei denti di ratti giovani. Gli studi preclinici condotti in ratti adulti giovani e maturi dimostrano che sugammadex non influenza negativamente il colore dei denti o
la qualità, la struttura o il metabolismo osseo. Sugammadex non ha effetti sulla riparazione della frattura e sul rimodellamento dell’osso.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Bridion 100 mg/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Bridion 100 mg/ml
Bridion 100 mg/ml: interazioni
Le informazioni riportate in questo paragrafo si basano sull’affinità di legame tra sugammadex e altri medicinali, su studi non clinici, studi clinici e su simulazioni effettuate utilizzando un modello che ha preso in considerazione l’effetto farmacodinamico degli agenti di blocco neuromuscolare e l’interazione farmacocinetica tra agenti di blocco neuromuscolare e sugammadex. Sulla base di questi dati, non sono attese interazioni farmacodinamiche clinicamente significative con altri medicinali, ad eccezione delle seguenti:
Per il toremifene e l’acido fusidico non è stato possibile escludere interazioni di spiazzamento (non sono attese interazioni da sequestro di rilievo clinico).
Per i contraccettivi ormonali non è stato possibile escludere un’interazione da sequestro di rilievo clinico (non sono attese interazioni da spiazzamento).
Interazioni che potrebbero compromettere l’efficacia di sugammadex (interazioni da spiazzamento): La somministrazione di alcuni medicinali dopo sugammadex potrebbe, in linea teorica, spiazzare il rocuronio o il vecuronio dal sugammadex. Ciò potrebbe determinare una ricomparsa del blocco neuromuscolare. In questa evenienza il paziente deve essere ventilato. In caso di infusione la somministrazione del medicinale che ha provocato lo spiazzamento deve essere interrotta. In condizioni in cui possono prevedersi potenziali interazioni da spiazzamento, se si somministra per via parenterale un altro medicinale nelle 7,5 ore successive alla somministrazione di sugammadex, i pazienti devono essere monitorati attentamente per escludere segni di ricomparsa del blocco neuromuscolare (per un periodo massimo di 15 minuti circa).
Per quanto concerne il toremifene, che ha un’affinità di legame per il sugammadex relativamente alta e per il quale potrebbero essere presenti concentrazioni plasmatiche relativamente alte, può verificarsi un qualche spiazzamento di vecuronio o rocuronio dal sugammadex. I medici devono essere consapevoli che il ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 potrebbe pertanto risultare ritardato nei pazienti che hanno ricevuto toremifene lo stesso giorno dell’intervento.
Somministrazione per via endovenosa di acido fusidico:
L’impiego di acido fusidico nella fase pre-operatoria può determinare un qualche ritardo nel ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1. Nella fase post-operatoria non è attesa la ricomparsa di blocco neuromuscolare, poiché la velocità di infusione di acido fusidico ha una durata di tempo di parecchie ore e i livelli nel sangue sono cumulativi oltre i 2-3 giorni. Per la risomministrazione di sugammadex vedere il paragrafo 4.2.
Interazioni che potrebbero compromettere l’efficacia di altri medicinali (interazioni da sequestro): La somministrazione di sugammadex può causare una riduzione dell’efficacia di alcuni medicinali dovuta alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche (libere). Se si osserva tale circostanza, il medico deve prendere in considerazione l’opportunità di somministrare nuovamente il medicinale, di somministrare un medicinale equivalente dal punto di vista terapeutico (preferibilmente di una classe chimica diversa) e/o di intervenire in modo non farmacologico, a seconda di cosa sia più opportuno.
Contraccettivi ormonali:
È stato stimato che l’interazione tra 4 mg/kg di sugammadex e un progestinico determina una riduzione dell’esposizione al progestinico (34% dell’AUC) analoga alla riduzione che si osserva assumendo la dose giornaliera di un contraccettivo orale con un ritardo di 12 ore, un’evenienza che può determinare una riduzione dell’efficacia. Per quanto riguarda gli estrogeni, si presume che l’effetto sia meno marcato. Pertanto la somministrazione di una dose in bolo di sugammadex è ritenuta equivalente a una dose giornaliera non assunta di contraccettivi orali steroidei (combinati o a base di solo progestinico). Se sugammadex viene somministrato nello stesso giorno in cui viene assunto un contraccettivo orale, si deve fare riferimento alle indicazioni riportate nel foglio illustrativo del contraccettivo orale in merito alle dosi non assunte. Nel caso di contraccettivi ormonali non orali, la paziente deve utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo per i 7 giorni successivi e fare riferimento alle indicazioni riportate nel foglio illustrativo del medicinale.
Interazioni dovute all’effetto protratto di rocuronio o vecuronio:
Quando si utilizzano, nel periodo post-operatorio, medicinali che potenziano il blocco neuromuscolare si deve prestare particolare attenzione alla possibile ricomparsa del blocco neuromuscolare. Consultare il foglio illustrativo di rocuronio o vecuronio per conoscere l’elenco dei medicinali specifici che potenziano il blocco neuromuscolare. Qualora si osservasse una ricomparsa del blocco neuromuscolare, il paziente potrebbe richiedere una ventilazione meccanica e la risomministrazione di sugammadex (vedere paragrafo 4.2).
Interferenze con le analisi di laboratorio:
In generale sugammadex non interferisce con i risultati delle analisi di laboratorio; possibili eccezioni sono rappresentate dalla dose del progesterone nel siero. Interferenza con questo test è stata osservata a concentrazioni plasmatiche di sugammadex di 100 microgrammi/mL (picco plasmatico a seguito di 8 mg/kg in bolo).
In uno studio in volontari dosi di 4 mg/kg e 16 mg/kg di sugammadex hanno dato luogo a prolungamenti della media massima di aPTT rispettivamente del 17 e 22% e di PT (INR) rispettivamente dell’11 e del 22%. Questi limitati prolungamenti medi di aPTT e PT (INR) sono stati di breve durata (? 30 minuti).
In studi in vitro è stata notata un’interazione farmacodinamica (prolungamento di aPTT e PT) con gli antagonisti della vitamina K, eparina non frazionata, eparinoidi a basso peso molecolare, rivaroxaban e dabigatran (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi formali di interazione. Per la popolazione pediatrica si devono tenere in considerazione le interazioni sopra menzionate per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4.
Bridion 100 mg/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Bridion 100 mg/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Bridion non ha alcuna influenza nota sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco