Buccolam soluzione per mucosa orale (Midazolam Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Buccolam soluzione per mucosa orale (Midazolam Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento di crisi convulsive acute prolungate, in bambini e adolescenti (da 3 mesi a < 18 anni).
BUCCOLAM deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza in pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia.
Per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi il trattamento deve essere eseguito in contesto ospedaliero, in cui sia possibile il monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione. Vedere paragrafo 4.2.
Buccolam soluzione per mucosa orale: come funziona?
Ma come funziona Buccolam soluzione per mucosa orale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Buccolam soluzione per mucosa orale
Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05CD08.
Meccanismo d’azione
Il midazolam è un derivato del gruppo delle imidazo-benzodiazepine. La base libera è una sostanza lipofila, con bassa solubilità in acqua. L’azoto basico in posizione 2 dell’anello imidazo- benzodiazepinico consente al midazolam di formare con gli acidi il sale cloridrato. Questi producono una soluzione stabile, adatta alla somministrazione per mucosa orale.
Effetti farmacodinamici
L’azione farmacologica di midazolam è caratterizzata da una breve durata, a causa della rapida trasformazione metabolica. Il midazolam ha un effetto anticonvulsivante. Esercita inoltre un effetto sedativo e ipnoinducente di intensità pronunciata, e un effetto ansiolitico e miorilassante.
Efficacia e sicurezza clinica
In 4 studi controllati su diazepam per via rettale e in uno studio rispetto a diazepam per via endovenosa, su un totale di 688 bambini, è stata osservata la cessazione dei segni visibili delle crisi entro 10 minuti nel 65%-78% dei bambini trattati con midazolam per mucosa orale. Inoltre, in 2 degli studi, è stata osservata la cessazione dei segni visibili delle crisi entro 10 minuti, senza ricomparsa entro 1 ora dalla somministrazione, nel 56%-70% dei bambini. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse al farmaco riferite per midazolam per mucosa orale, durante gli studi clinici pubblicati, sono risultate simili alle reazioni avverse al farmaco riferite nel gruppo di confronto, che utilizzava diazepam per via rettale.
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con BUCCOLAM nel sottogruppo della popolazione pediatrica di età < 3 mesi, con la motivazione che il medicinale specifico non rappresenta un beneficio terapeutico significativo rispetto ai trattamenti esistenti per questi pazienti pediatrici.
Buccolam soluzione per mucosa orale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Buccolam soluzione per mucosa orale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Buccolam soluzione per mucosa orale
I parametri di farmacocinetica simulati per la posologia raccomandata nei bambini di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni, sulla base di uno studio di farmacocinetica di popolazione, sono riportati nella tabella seguente:
| Dose | Età | Parametro | Media | DS |
|---|---|---|---|---|
| 2,5 mg | 3 mesi < 1 anno | AUC0-inf (ng.h/ml) | 168 | 98 |
| Cmax (ng/ml) | 104 | 46 | ||
| 5 mg | 1 anno < 5 anni | AUC0-inf (ng.h/ml) | 242 | 116 |
| Cmax (ng/ml) | 148 | 62 | ||
| 7,5 mg | 5 anni < 10 anni | AUC0-inf (ng.h/ml) | 254 | 136 |
| Cmax (ng/ml) | 140 | 60 | ||
| 10 mg | 10 anni < 18 anni | AUC0-inf (ng.h/ml) | 189 | 96 |
| Cmax (ng/ml) | 87 | 44 |
Assorbimento
Dopo somministrazione per mucosa orale midazolam viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro 30 minuti nei bambini. La biodisponibilità assoluta di midazolam per mucosa orale è di circa il 75% negli adulti. La biodisponibilità di midazolam per mucosa orale è stata stimata all ’87% nei bambini con malaria di grado severo e convulsioni.
Distribuzione
Midazolam è altamente lipofilo ed è ampiamente distribuito. Si stima che il volume di distribuzione allo steady-state, dopo somministrazione per mucosa orale, sia di 5,3 l/kg.
Circa il 96-98% di midazolam si lega alle proteine plasmatiche. La frazione principale di legame alle proteine plasmatiche è dovuta all’albumina. Vi è un lento e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, è stato dimostrato che midazolam attraversa lentamente la placenta ed entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam si rinvengono nel latte umano.
Biotrasformazione
alfa-idrossi-midazolam rispetto a midazolam è 0,46.
In uno studio di farmacocinetica di popolazione, i livelli dei metaboliti risultano più elevati nei pazienti pediatrici più giovani rispetto a quelli più vecchi e sono quindi verosimilmente di maggiore importanza nei bambini che negli adulti.
Eliminazione
Nei bambini, la clearance plasmatica di midazolam dopo somministrazione per mucosa orale è
30 ml/kg/min. L’emivita di eliminazione iniziale e terminale è rispettivamente di 27 e 204 minuti. Il midazolam viene escreto principalmente per via renale (60-80% della dose iniettata) e recuperato come alfa-idrossi-midazolam glucuroconiugato. Meno dell’1% della dose si recupera nelle urine sotto forma di medicinale immodificato.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
L’emivita media è maggiore nei pazienti obesi che nei pazienti non obesi (5,9 vs. 2,3 ore). Ciò è dovuto a un aumento di circa il 50% del volume di distribuzione, corretto per il peso corporeo totale. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non obesi.
Insufficienza epatica
L’emivita di eliminazione in pazienti cirrotici può essere prolungata e la clearance inferiore, rispetto ai volontari sani (vedere paragrafo 4.4).
L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontari sani.
L’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a sei volte nei pazienti critici.
L’emivita di eliminazione è prolungata nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).
Esposizione dopo una seconda dose nello stesso episodio epilettico
I dati di esposizione simulata mostrano che l’AUC complessiva è quasi raddoppiata quando si somministra una seconda dose a 10, 30 e 60 minuti dopo la prima dose. Una seconda dose a 10 minuti produce un aumento significativo della Cmax media compreso tra 1,7 e 1,9 volte. A 30 e 60 minuti, si è
già verificata una significativa eliminazione di midazolam, pertanto l’aumento della Cmax media è meno pronunciato: rispettivamente 1,3-1,6 e 1,2-1,5 volte (vedere paragrafo 4.2).
Buccolam soluzione per mucosa orale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Buccolam soluzione per mucosa orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Buccolam soluzione per mucosa orale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Buccolam soluzione per mucosa orale: dati sulla sicurezza
In uno studio di fertilità sul ratto, con animali trattati con una dose fino a dieci volte la dose clinica, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.
Non ci sono altri dati preclinici di rilievo per il medico prescrittore, oltre a quelli già inclusi in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Buccolam soluzione per mucosa orale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Buccolam soluzione per mucosa orale
Buccolam soluzione per mucosa orale: interazioni
Insufficienza respiratoria
In pazienti con insufficienza respiratoria cronica, il midazolam deve essere utilizzato con cautela, perché può deprimere ulteriormente la respirazione.
Pazienti pediatrici da 3 a 6 mesi di età
Dato il più elevato rapporto metabolita/farmaco progenitore nei bambini più piccoli, non è possibile escludere una depressione respiratoria ritardata, in conseguenza delle alte concentrazioni di metaboliti attivi, nella fascia di età da 3 a 6 mesi. Pertanto, nella fascia di età da 3 a 6 mesi, l’uso di BUCCOLAM deve avvenire sotto la supervisione di un operatore sanitario, in un contesto in cui siano disponibili presidi per la rianimazione, la funzione respiratoria possa essere monitorata e siano disponibili apparecchiature per la respirazione assistita, se necessario.
Alterata eliminazione di midazolam
Il midazolam deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale cronica e alterazione della funzione epatica o cardiaca. È possibile un accumulo di midazolam nei pazienti con insufficienza renale cronica o alterazione della funzione epatica, mentre nei pazienti con alterazione della funzione cardiaca può verificarsi una ridotta clearance di midazolam.
Uso concomitante con altre benzodiazepine
I pazienti debilitati sono più soggetti agli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) delle benzodiazepine e, pertanto, possono essere richieste dosi inferiori.
Anamnesi positiva per abuso di alcol o di stupefacenti
L’uso di midazolam deve essere evitato in pazienti con anamnesi positiva per abuso di alcol o di stupefacenti.
Amnesia
Il midazolam può causare amnesia anterograda.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Anestetici e analgesici narcotici
Il fentanil può ridurre la clearance di midazolam. Antiepilettici
La somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria o cardiovascolare. Il midazolam può interagire con altri medicinali metabolizzati per via epatica, ad es. fenitoina, causando un potenziamento.
Calcio-antagonisti
È stato dimostrato che diltiazem e verapamil riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione.
Medicinali antiulcera
È stato dimostrato che cimetidina, ranitidina e omeprazolo riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione.
Xantine
Il metabolismo di midazolam e di altre benzodiazepine è accelerato dalle xantine. Medicinali dopaminergici
Il midazolam può causare inibizione della levodopa. Miorilassanti
Ad es. baclofene. Il midazolam può causare un potenziamento dei miorilassanti, con un aumento degli effetti depressivi sul SNC.
Nabilone
La somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria e cardiovascolare.
È probabile che le interazioni farmacologiche in seguito alla somministrazione per mucosa orale di midazolam siano simili a quelle osservate dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa, piuttosto che per via orale.
Cibo
Il succo di pompelmo riduce la clearance di midazolam e ne potenzia l’azione.
Antifungini azolici
Il ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 5 volte, mentre l’emivita terminale è aumentata di circa 3 volte.
Il voriconazolo ha aumentato l’esposizione di midazolam per via endovenosa di 3 volte, mentre la sua emivita di eliminazione è aumentata di circa 3 volte.
Sia fluconazolo che itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo.
Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte.
Antibiotici macrolidi
L’eritromicina ha prodotto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di midazolam di 1,5-1,8 volte.
La claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa fino a 2,5 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 1,5-2 volte.
Inibitori delle proteasi dell’HIV
La co-somministrazione con inibitori delle proteasi (ad es. saquinavir e altri inibitori delle proteasi dell’HIV) può causare un grande aumento della concentrazione di midazolam. Con la somministrazione concomitante di lopinavir potenziato con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, in associazione a un aumento simile dell’emivita terminale.
Calcio-antagonisti
Una dose singola di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 25%, mentre l’emivita terminale è stata prolungata del 43%.
Vari medicinali
L’atorvastatina ha evidenziato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, rispetto al gruppo di controllo.
La somministrazione di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 60%. L’emivita terminale è diminuita di circa il 50-60%.
Fitoterapici
Interazioni farmacodinamiche farmaco-farmaco
È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri medicinali sedativi/ipnotici e depressori del SNC, incluso l’alcol, produca un aumento della sedazione e della depressione respiratoria.
Alcuni esempi sono derivati oppiacei (usati come analgesici, sedativi della tosse o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine impiegate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidate, antidepressivi sedativi, antistaminici-H1 non recenti e medicinali antipertensivi ad azione centrale.
L’alcol (inclusi medicinali contenenti alcol) può potenziare notevolmente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcol dovrebbe essere fortemente evitata in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4).
Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare (MAC) degli anestetici per inalazione.
Buccolam soluzione per mucosa orale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Buccolam soluzione per mucosa orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Midazolam compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Sedazione, amnesia, compromissione dell’attenzione e della funzione muscolare possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli, di andare in bicicletta o di usare macchinari. Dopo il trattamento con midazolam, il paziente deve essere avvertito di non guidare veicoli né usare macchinari fino al completo recupero.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco